Article de recherche

Analyse de randomisation mendélienne des traits inflammatoires associés aux NET et du diabète de type 2 et de ses complications

DOI :

10.3791/71230

⸱

21 août 2026

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

Dans cet article

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Cette étude MR à deux échantillons a identifié des associations potentielles entre des caractères inflammatoires liés aux NETs prédits génétiquement et les complications du DT2. L'IL-6 prédite génétiquement était inversement associée à la coronaropathie diabétique, tandis que les NETs étaient associés aux complications rénales et circulatoires périphériques dans le DT2. Les analyses de sensibilité ont généralement soutenu la stabilité de ces associations significatives.

Résumé

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les caractéristiques inflammatoires associées aux pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) jouent un rôle important dans le diabète de type 2 (T2DM) et ses complications. Notamment, l'IL-6, une cytokine inflammatoire clé, est étroitement liée à la formation des NETs et à la pathogenèse du T2DM ainsi qu'à ses complications. Cette étude visait à explorer l'association causale entre les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs et le T2DM, ainsi que ses complications, en utilisant une approche de randomisation mendélienne (MR). L'étude a utilisé un plan MR à deux échantillons basé sur des données d'études d'association pangénomique (GWAS), comprenant une vaste méta-analyse fondée sur une population européenne pour le T2DM et ses complications. La méthode principale d'analyse était l'approche pondérée par l'inverse de la variance (IVW), complétée par les régressions MR-Egger, la médiane pondérée et les méthodes de mode pondéré. Les analyses de sensibilité incluaient les méthodes MR-Egger, MR-PRESSO, le test Q de Cochran et l'analyse en laissant un effet de côté (leave-one-out) afin d'évaluer la robustesse des résultats. L'étude a montré que les niveaux d'interleukine-6 (IL-6) prédits génétiquement étaient inversement associés à la maladie coronarienne diabétique (CAD) (OR = 0,8997, IC 95 % : 0,8257–0,9803, P = 0,0158). De plus, les NETs présentaient des associations significatives avec le T2DM accompagné de complications rénales (OR = 0,97, IC 95 % : 0,9428–0,998, P = 0,0358) et le T2DM avec complications circulatoires périphériques (OR = 1,0342, IC 95 % : 1,002–1,0673, P = 0,037). Les associations significatives obtenues par la méthode IVW ne présentaient aucune preuve d'hétérogénéité ou de pléiotropie horizontale. Cette étude suggère que les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs prédites génétiquement sont liées à certaines complications spécifiques du T2DM. L'IL-6 prédite génétiquement était inversement associée à la CAD diabétique, tandis que les NETs étaient associés aux complications rénales et circulatoires périphériques dans le T2DM.

Introduction

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Le diabète sucré de type 2 (T2D), caractérisé par une résistance à l'insuline et souvent accompagné d'une dysfonction progressive des cellules bêta, a atteint des proportions épidémiques dans le monde entier1,2. Parmi les complications du T2D figurent les maladies cardiovasculaires, l'insuffisance rénale, la neuropathie et la rétinopathie, qui pèsent lourdement non seulement sur la santé et la qualité de vie des individus, mais aussi sur les systèmes de santé mondiaux, en surchargeant les ressources, en augmentant les coûts et en affectant les économies3,4. Compte tenu de la nature plurielle du T2D, une exploration nuancée de ses facteurs étiologiques s'impose. Des preuves croissantes incriminent les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) dans la physiopathologie de divers troubles métaboliques, en particulier associés au T2D.

Les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) sont des réseaux extracellulaires d'ADN décondensé et de protéines granulaires possédant de fortes propriétés microbicides5,6. Des marqueurs tels que l'ADN libre circulant et l'histone H3 citrullinée servent d'indicateurs clés de la NETose, reflétant l'activité inflammatoire dans diverses maladies7,8. Des données croissantes suggèrent que le diabète favorise la formation des NETs, propageant ainsi l'inflammation et les lésions tissulaires9,10. Cliniquement, des taux élevés de marqueurs de NETs sont corrélés à l'hyperglycémie et à des résultats défavorables dans plusieurs complications diabétiques. Par exemple, des concentrations accrues d'ADN bicaténaire sont associées à un déséquilibre glycémique chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI)11, tandis que les composants des NETs sont liés à la progression de la rétinopathie diabétique12 et prédisent le risque d'amputation dans les ulcères du pied diabétique13. Malgré ces associations, la relation causale précise entre les NETs et le développement du DT2 ainsi que ses complications reste encore à élucider complètement. Des données croissantes mettent en évidence une interaction bidirectionnelle entre l'IL-6 et les NETs dans l'inflammation métabolique. L'hyperglycémie prépare les neutrophiles à la NETose, l'IL-6 agissant comme un puissant inducteur de ce processus dépendant de l'énergie14. Cliniquement, l'IL-6 prédit indépendamment des taux élevés de marqueurs de NETs (par exemple, H3Cit et ADN libre circulant) chez les patients atteints de diabète de type 2, corrélés fortement à des états prothrombotiques et à des complications microvasculaires telles que la rétinopathie diabétique15,16. En outre, la NETose induite par une infection peut amplifier la trans-signalisation de l'IL-6, établissant ainsi une boucle régulatoire réciproque17. Dans leur ensemble, ces résultats soulignent la physiopathologie étroitement liée de l'IL-6 et des NETs, particulièrement dans le contexte diabétique.

La randomisation mendélienne (MR) est une méthode statistique puissante qui exploite des variants génétiques naturellement présents comme variables instrumentales afin d'estimer les effets causaux d'expositions modifiables sur des résultats sanitaires, offrant ainsi des aperçus sur les voies complexes des maladies18. Cette approche, fondée sur les lois de l'hérédité de Mendel, permet aux chercheurs d'inférer des relations de causalité dans les études observationnelles en tirant parti de la distribution aléatoire des allèles durant la méiose, contournant ainsi certaines limites des méthodes épidémiologiques traditionnelles pour établir des liens de cause à effet19.

À ce jour, les rapports concernant des études de randomisation mendélienne (MR) examinant la relation causale entre les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs prédites génétiquement et le diabète de type 2 (T2DM) ainsi que ses complications ont été limités. Par conséquent, la présente étude vise à explorer les associations causales potentielles entre les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs et le T2DM, ainsi que ses complications, en utilisant une méthode d'analyse de MR à deux échantillons.

Protocole

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Conception de l'étude

Cette recherche a utilisé une approche de MR à deux échantillons afin d'explorer la relation causale entre les traits inflammatoires associés aux NETs et le DT2 ainsi que ses complications. Le cadre de la MR repose sur trois hypothèses fondamentales20 : 1) la variante génétique doit être fortement associée à l'exposition, 2) la variante génétique ne doit influencer le résultat qu'à travers l'exposition (exclusion de la pléiotropie), et 3) la variante génétique ne doit pas être associée à des facteurs de confusion. Pour un aperçu détaillé du processus de cette étude, veuillez vous référer à la Figure 1. Le manuscrit suit les recommandations MR-STROBE pour la présentation des études de MR, garantissant ainsi des normes rigoureuses de transparence et de reproductibilité21.

Sources de données

Les données d’études d’association génome entier (GWAS) utilisées dans cette analyse MR provenaient de bases de données publiques GWAS. En ce qui concerne les GWAS au niveau résumé portant sur le diabète de type 2 (T2DM), elles comprenaient la plus vaste méta-analyse réalisée sur une population européenne, incluant 74 124 cas et 824 006 témoins, ainsi qu’une étude prospective en cas-cohorte imbriquée menée en Europe, comportant 9 978 cas et 12 348 témoins22. Pour les complications diabétiques, notamment le T2DM avec complications rénales et le T2DM avec complications circulatoires périphériques, cette étude a extrait les statistiques sommaires GWAS d’études dans lesquelles les cas étaient des patients atteints de T2DM présentant une complication spécifique, tandis que les témoins étaient des individus sans T2DM. Des informations détaillées sur les sources de données sont disponibles dans le Tableau supplémentaire 1.

Les données GWAS relatives aux caractères inflammatoires associés aux NET ont été obtenues à partir du catalogue GWAS (voir Tableau supplémentaire 2). Afin de tenir compte de l'hétérogénéité en termes de spécificité biologique, cette étude a classé les expositions incluses en deux groupes distincts selon leurs rôles fonctionnels en biologie des neutrophiles : (1) Facteurs liés à la NETose principaux : cette catégorie regroupe les marqueurs directement impliqués dans la formation structurale des NET ou dans le processus enzymatique de décondensation de la chromatine. Plus précisément, cette étude a inclus les NET elles-mêmes, la myéloperoxydase (MPO), l'élastase des neutrophiles (NE) et le complexe MPO-ADN. La MPO et la NE sont des enzymes essentielles à la dégradation des histones et à la décondensation de la chromatine, tandis que le complexe MPO-ADN constitue un marqueur spécifique substitut des NET23. (2) Médiateurs inflammatoires associés aux NET : cette catégorie comprend des cytokines et des médiateurs agissant comme régulateurs en amont ou effecteurs en aval étroitement liés à la NETose, mais également impliqués dans des voies inflammatoires plus larges. Ce groupe inclut l'interleukine-6 (IL-6)24, le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α)25, les taux de lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL)26 et le facteur 1 du réseau de communication cellulaire (CCN1)27.

Les données utilisées dans cette étude provenaient de bases de données en libre accès ou d'études GWAS publiées dans des travaux antérieurs ; par conséquent, une approbation éthique n'était pas requise pour cette recherche.

Sélection d'instruments génétiques liés aux NET

Étant donné que la formation des NETs représente un processus biologique dynamique qui n'est pas directement mesuré dans les études d'association génomique classiques (GWAS), cette étude a utilisé une approche génique afin d'identifier des instruments génétiques pour les traits inflammatoires associés aux NETs. Un ensemble complet de 257 gènes, connus pour être impliqués de façon critique dans la formation et la régulation des NETs, tels que MPO, ainsi que des gènes codant pour des histones et des protéines des granules des neutrophiles, a été recensé à partir d'études mécanistiques établies et de la littérature publiée.28.

Sélection de la variable instrumentale

Pour identifier des instruments génétiques robustes associés aux caractères inflammatoires liés aux NET, cette étude a mis en œuvre un flux de travail de filtrage séquentiel utilisant des statistiques sommaires d'études d'association pangénomique (GWAS). Les étapes opérationnelles spécifiques étaient les suivantes :

Dépistage initial : les variants génétiques significativement associés aux caractères d'exposition ont été extraits29 selon un seuil de significativité de P < 5 × 10⁻6.

Filtrage par fréquence de l'allèle mineur (MAF) : afin d'assurer une puissance statistique suffisante, les polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) ayant une MAF ≤ 0,01 ont été exclus30.

Élagage par déséquilibre de liaison (LD) : afin de réduire les biais dus au déséquilibre de liaison (LD), des SNP indépendants ont été sélectionnés à l’aide de la fonction d’élagage, avec des paramètres fixés à r2 < 0,001 dans une fenêtre de 10 000 kb31.

Évaluation de la force de l'instrument : La force de chaque IV restant a été quantifiée à l'aide de la statistique F, calculée selon la formule F = R2 × (N-2) / (1-R2). Seuls les SNP présentant une statistique F > 10 ont été conservés afin de minimiser le biais dû à un instrument faible32.

Identification des SNP proxy et harmonisation des données

Afin de remédier aux SNP manquants dans l'ensemble de données de l'issue, cette étude a effectué une recherche de substituts et un processus d'harmonisation des données :

Substitution par proxy : Lorsqu'un SNP cible de l'étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) d'exposition n'était pas disponible dans la GWAS de l'issue, cette étude a utilisé la fonction LDproxy() basée sur le panel de référence européen du projet 1 000 génomes. Un SNP proxy candidat était sélectionné uniquement s'il présentait une forte liaison d'association avec le SNP d'origine (r2> 0,8). En l'absence de proxy qualifié, le SNP était exclu.

Harmonisation : les jeux de données relatifs à l'exposition et au résultat ont été alignés à l'aide de la fonction harmonise_data() du package TwoSampleMR (R version 4.0.5). Cette étude a défini le paramètre action = 2 afin d'aligner automatiquement tous les SNP sur le brin direct et de supprimer les SNP palindromiques ayant une orientation de brin ambiguë.

Vérification : après harmonisation, cette étude a examiné manuellement le jeu de données harmonisé afin de confirmer que les fréquences de l'allèle d'effet étaient cohérentes entre les données d'exposition et celles de l'issue.

Analyse MR et tests de sensibilité

L'inférence causale a été réalisée à l'aide du package TwoSampleMR (R version 4.0.5).

Analyses primaires et secondaires : Cette étude a appliqué la méthode pondérée par la variance inverse (IVW) comme approche principale33. Des analyses complémentaires ont été réalisées à l’aide des méthodes MR-Egger34, médiane pondérée et mode pondéré afin d’assurer la robustesse des résultats35.

Évaluations de la sensibilité : l'hétérogénéité entre les IV a été évaluée à l'aide du test Q de Cochran36 via la fonction mr_heterogeneity(). La pléiotropie horizontale a été évaluée à l'aide du test d'interception MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Détection des valeurs aberrantes : cette étude a utilisé le package MR-PRESSO pour détecter d'éventuelles valeurs aberrantes37. La fonction mr_presso() a été exécutée avec 1 000 simulations. Les SNP aberrants identifiés (P < 0,05) ont été supprimés, et les estimations causales ont été recalculées afin de vérifier la stabilité des résultats. De plus, une analyse de type « laisser-un-de-hors » (leave-one-out) a été réalisée pour s'assurer que l'association causale n'était pas due à un seul SNP38.

Correction statistique

Afin de tenir compte des tests multiples, les valeurs P obtenues à partir des analyses de RM ont été corrigées à l'aide de la méthode du taux de découverte de faux positifs (FDR). Cette correction a été mise en œuvre à l'aide de la fonction P.adjust() dans R, avec le paramètre method = "fdr". Les associations présentant une valeur P corrigée (PFDR) < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

Résultats

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Variables instrumentales sélectionnées

Cette étude a réalisé une analyse MR en utilisant des caractères inflammatoires associés aux NETs comme exposition. Un total de 106 IV ont été identifiés à cet effet, dont les détails sont fournis dans le Tableau supplémentaire 3. Les statistiques F de ces IV présentaient une valeur moyenne de 26,46, allant d'un minimum de 20,6 à un maximum de 250,4.

Lorsqu'on adopte le DT2 et ses diverses complications (acidocétose diabétique, complications rénales, complications ophtalmiques, complications neurologiques et complications circulatoires périphériques) comme critères de jugement, les informations relatives à trois SNP n'ont pas pu être appariées dans les données résumées. Des SNP proxy ont été utilisés dans cette étude (Tableau supplémentaire 4).

Association causale des caractéristiques inflammatoires liées aux NETs dans le diabète de type 2 et ses complications

Les résultats principaux de la méthode IVW sont présentés dans Tableau 1, alors que Tableau supplémentaire 5 détaille les estimations complémentaires de MR obtenues par les approches MR-Egger, médiane pondérée et mode pondéré. Notamment, les résultats IVW ont révélé des associations statistiquement significatives entre les niveaux d'interleukine-6 (IL-6) et la coronaropathie diabétique (OR = 0,8997, IC 95 % 0,8257–0,9803, P = 0,0158), en accord avec le résultat obtenu par la méthode de la médiane pondérée. Ces résultats suggèrent que l'IL-6 est génétiquement associée aux complications cardiovasculaires du diabète. De plus, les résultats de l'analyse IVW indiquent que les NETs sont significativement associés au DT2 avec complications rénales (OR = 0,97, IC 95 % 0,9428–0,998, P=0.0358) et DT2 avec complications circulatoires périphériques (OR = 1,0342 ; IC 95 % 1,002–1,0673, P = 0,037). Les graphiques de dispersion et en forêt pour les résultats positifs mentionnés ci-dessus sont présentés dans Figure 2.

Les résultats de la régression MR Egger n'ont indiqué aucune preuve de pléiotropie horizontale dans l'analyse, comme indiqué dans Tableau 2. D'après les résultats d'hétérogénéité présentés dans le test Q de Cochran (Tableau 2) et les graphiques en entonnoir (Figure 3A–C), on observe que aucune des valeurs P pour la statistique Q n'est inférieure au seuil conventionnel de 0,05, ce qui indique une absence d'hétérogénéité significative entre les IV pour les principaux résultats d'intérêt dans cette étude.

En outre, l'analyse MR-PRESSO (Tableau 3) a identifié une valeur aberrante (rs139237904) lorsque CCN1 était considéré comme exposition et le DT2 comme résultat ; les résultats sont restés non significatifs après son exclusion. De même, lorsque MPO était l'exposition et le DT2 le résultat, deux valeurs aberrantes (rs10916508 et rs6544660) ont été détectées, et les résultats non significatifs ont persisté après leur suppression. Pour NGAL comme exposition et le DT2 comme résultat, une valeur aberrante (rs10497219) a été trouvée, et les résultats négatifs ont été confirmés après son exclusion. Dans le cas de TNF-α comme exposition et du DT2 avec cétocidose comme résultat, une seule valeur aberrante (rs10103048) était présente, et l'exclusion n'a pas modifié l'issue non significative. Cependant, lorsque NGAL était associé au DT2 avec complications neurologiques, deux valeurs aberrantes (rs10497219 et rs1287048) ont été identifiées, et après leur suppression, les résultats sont devenus positifs, indiquant une association significative. L'analyse « laisser-un-de-hors » (Figure 3D–F) fournit des preuves supplémentaires de la robustesse des résultats. En résumé, cette analyse MR suggère un rôle potentiel de l'IL-6 et des NETs dans l'étiologie des complications diabétiques, justifiant des investigations supplémentaires.

DISPONIBILITÉ DES DONNÉES :

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article ainsi que dans le Tableau supplémentaire 1, le Tableau supplémentaire 2, le Tableau supplémentaire 3, le Tableau supplémentaire 4 et le Tableau supplémentaire 5.

figure-results-1
Figure 1 : Conception de l'étude dans cette étude de randomisation mendélienne. (A) Les analyses de randomisation mendélienne reposent sur trois hypothèses fondamentales. (B) Schéma de la conception de l'étude. NETs : pièges extracellulaires des neutrophiles ; T2DM : diabète de type 2 ; SNP : polymorphisme nucléotidique unique ; MR : randomisation mendélienne ; IVW : pondération par la variance inverse ; MR-PRESSO : somme résiduelle et détection des valeurs aberrantes pour la pléiotropie en randomisation mendélienne Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

figure-results-2
Figure 2 : Association causale entre les caractères inflammatoires liés aux NETs et le DT2 ainsi que ses complications. (A) Nuage de points montrant l'association entre les taux d'IL-6 et la coronaropathie diabétique. (B) Nuage de points montrant l'association entre les NETs et le DT2 avec complications rénales. (C) Nuage de points montrant l'association entre les NETs et le DT2 avec complications circulatoires périphériques. (D) Diagramme en forêt des taux d'IL-6 dans la coronaropathie diabétique. (E) Diagramme en forêt des NETs dans le DT2 avec complications rénales. F : Diagramme en forêt des NETs dans le DT2 avec complications circulatoires périphériques. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

figure-results-3
Figure 3 : Résultats de l'analyse de sensibilité. (A) Graphique en entonnoir des taux de l'IL-6 dans la MASC diabétique. (B) Graphique en entonnoir des NETs dans le DT2 avec complications rénales. (C) Graphique en entonnoir des NETs dans le DT2 avec complications circulatoires périphériques. (D) Analyse de sensibilité en excluant une étude à la fois des taux d'IL-6 sur la MASC diabétique. (E) Analyse de sensibilité en excluant une étude à la fois des NETs sur le DT2 avec complications rénales. (F) Analyse de sensibilité en excluant une étude à la fois des NETs sur le DT2 avec complications circulatoires périphériques. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Tableau 1 : Association causale principale entre les traits inflammatoires liés aux NETs et le DT2 ainsi que ses complications Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Tableau 2 : Résultats de l'hétérogénéité et de la pléiotropie des variables instrumentales Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Tableau 3 : Résultats de l'analyse MR-PRESSO Veuillez cliquer ici pour télécharger ce tableau.

Tableau supplémentaire 1 : Source des données sur le DT2 et ses complications Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire 2 : Source des données des traits inflammatoires associés aux NET Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire 3 : Sélection des variables instrumentales (VI) Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire 4 : Liste des SNP proxy utilisés dans l'analyse MR Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire 5 : Estimations MR complémentaires pour les associations causales entre les traits inflammatoires associés aux NETs et les complications du DT2 Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La présente étude utilise une approche de MR à deux échantillons afin d'explorer les associations entre les traits inflammatoires liés aux NETs et le DT2, ainsi que ses complications. Les principaux résultats indiquent une association inverse statistiquement significative entre les taux d'IL-6 prédits génétiquement et la coronaropathie diabétique. Cette observation pourrait refléter la complexité de l'architecture génétique des voies de signalisation de l'IL-6, plutôt qu'un effet protecteur direct de l'IL-6 circulante sur les complications cardiovasculaires du diabète. De plus, cette étude met en évidence des associations entre les NETs et diverses complications diabétiques, notamment les complications rénales et circulatoires périphériques chez les patients atteints de DT2. Ces associations soulignent l'importance des NETs dans la pathogenèse des complications liées au diabète et pourraient guider les futures stratégies thérapeutiques ciblant ces voies inflammatoires.

L'association entre l'IL-6 et la MCG diabétique a fait l'objet de débats importants, les études présentant des points de vue variés sur le rôle de l'IL-6. Cette étude suggère que l'IL-6 pourrait avoir une association complexe et négative avec les complications cardiovasculaires liées au diabète. Cupido et al.39 corroborent ces résultats, reliant la perturbation de la signalisation de l'IL-6 à une réduction du risque de maladies cardiométaboliques. En revanche, Indumathi et al.40 ont observé une hypométhylation et une surexpression de l'IL-6 chez des sujets diabétiques, suggérant un rôle pathogène dans la MCG. Cela concorde avec Shrivastav et al.41 et Chittaragi et al.42, qui ont identifié des taux élevés d'IL-6 comme des facteurs pro-inflammatoires et des marqueurs pronostiques dans la MCG diabétique. Toutefois, Liu et al.43 soulignent la nature double des adipokines telles que l'IL-6 dans l'athérosclérose ; cette dualité dépendante du contexte expliquerait probablement les preuves contradictoires entre les études. La divergence des résultats pourrait être attribuée à plusieurs facteurs. Premièrement, l'hétérogénéité des protocoles d'étude, des populations de patients et des méthodes utilisées pour mesurer les taux d'IL-6 pourrait conduire à des conclusions différentes44. Deuxièmement, la relation temporelle entre l'IL-6 et le développement de la MCG est complexe et pourrait impliquer à la fois des composantes causales et réactives, qui ne seraient pas entièrement capturées dans des études transversales ou même certaines études longitudinales45.

Bien que la présente étude et plusieurs autres suggèrent une association significative entre l'IL-6 et la MRC diabétique, la nature exacte de cette relation reste complexe et pourrait être influencée par divers facteurs biologiques et méthodologiques. Il convient de noter que cette analyse MR indique une association négative statistiquement significative entre les taux d'IL-6 prédits génétiquement et la MRC liée au diabète (OR = 0,8997), ce qui contraste avec la vision classique selon laquelle l'IL-6 favorise la pathologie cardiovasculaire. Cette divergence pourrait être attribuée au rôle double et complexe de l'IL-6 dans l'inflammation et la réparation tissulaire46, ou à la possibilité que les instruments génétiques utilisés dans l'analyse MR reflètent une voie biologique spécifique de la signalisation de l'IL-6 différente de son effet systémique global. L'association négative observée dans cette étude ne doit pas être interprétée simplement comme indiquant que l'IL-6 exerce un effet cardioprotecteur ; elle reflète probablement les mécanismes génétiques complexes sous-jacents à la signalisation du récepteur de l'IL-6. Autrement, l'association négative observée pourrait être influencée par des mécanismes compensatoires ou des boucles de rétroaction négative au sein du réseau inflammatoire, qui ne sont pas entièrement prises en compte dans les études observationnelles classiques. De futures recherches devraient viser à élucider ces complexités grâce à des études longitudinales bien conçues et en tenant compte de la nature multifactorielle de la pathogenèse de la MRC.

Le rôle des NET dans les complications diabétiques, en particulier dans le contexte de la maladie rénale, est de plus en plus reconnu comme un médiateur important de l'inflammation et des lésions tissulaires. Magaña-Guerrero et al.12 associent les NET à l'hyperglycémie et à l'insuffisance rénale dans la rétinopathie diabétique, les positionnant comme des marqueurs de la progression de la maladie. Dans le cadre de la néphropathie diabétique (DKD), Liu et al.47 démontrent qu'une surexpression de la midkine favorise les lésions rénales en augmentant la formation de NET, tandis que Zheng et al.48 montrent que les NET induisent une dysfonction endothéliale glomérulaire et une pyroptose, des effets atténués par un traitement à la DNase I. Au-delà de ces résultats expérimentaux, des analyses récentes de MR et de transcriptomique ont identifié certains gènes liés aux NET (par exemple, CLIC3, GBP2) comme facteurs de risque causaux de la rétinopathie diabétique proliférative28. Curieusement, ces données génétiques contrastent fortement avec ces observations d'une association négative avec les complications rénales, soulignant les mécanismes spécifiques aux tissus des NET. Dans leur ensemble, l'étude complète ce paysage en démontrant une association causale significative entre les NET et les complications circulatoires périphériques dans le DT2. Des recherches supplémentaires sont essentielles pour élucider l'interaction complexe des facteurs pouvant influencer le rôle des NET dans la néphropathie diabétique.

Bien que cette étude ait identifié une association potentielle entre l'IL-6 et la MRC diabétique, ainsi qu'une corrélation significative entre les NETs et d'autres complications diabétiques, l'interaction entre ces deux médiateurs inflammatoires nécessite des investigations supplémentaires. Bien que cette étude n'ait pas réalisé d'analyse MR dédiée pour tester la voie causale de l'IL-6 vers les NETs, un ensemble substantiel de données expérimentales suggère que l'IL-6 pourrait agir comme un facteur moteur en amont des caractéristiques inflammatoires associées aux NETs.

Sur le plan biologique, l'IL-6 est une cytokine essentielle dans la réponse de phase aiguë49 et a été montrée capable de préparer les neutrophiles à former des NETs50. Des taux élevés d'IL-6, souvent observés dans le microenvironnement hyperglycémique du diabète51, peuvent activer la voie de signalisation JAK/STAT3 au sein des neutrophiles52. Cette activation constitue une étape critique dans la surexpression transcriptionnelle de la peptidylarginine déiminase 4 (PAD4)53, enzyme responsable de la citrullination des histones et de la décondensation de la chromatine54, caractéristiques marquantes de la NETose54. Il est donc biologiquement plausible d'émettre l'hypothèse d'un axe pathologique séquentiel : la surexpression systémique de l'IL-6 favorise une formation excessive de NETs, ce qui, en retour, aggrave les lésions endothéliales et la thrombose, conduisant à diverses complications diabétiques, notamment la coronaropathie diabétique (CAD) et les lésions rénales. Des études futures utilisant une régression multivariée (MR) ou une analyse de médiation seront nécessaires pour quantifier formellement dans quelle mesure les effets délétères de l'IL-6 sont médiés par les NETs.

Le cadre analytique présenté ici possède un potentiel important pour des applications futures. Sur le plan méthodologique, ce flux de travail peut être étendu à la MR multivariée (MVMR) afin de disséquer les effets causaux indépendants d'expositions corrélées, abordant ainsi de manière plus complète les voies biologiques complexes. En outre, l'intégration d'analyses de colocalisation dans des versions ultérieures permettrait de vérifier que l'exposition et le résultat partagent la même variante causale, réduisant ainsi davantage le risque de biais dû au déséquilibre de liaison. Sur le plan clinique, cette approche fournit un modèle solide pour la validation de cibles thérapeutiques. En filtrant systématiquement les effets pléiotropes horizontaux et en garantissant la validité des instruments, ce cadre permet de prioriser les cibles thérapeutiques ayant une probabilité plus élevée de succès clinique. En définitive, la traduction de ces découvertes génétiques en modèles de prédiction du risque pourrait faciliter des stratégies de médecine personnalisée, en identifiant des sous-groupes à haut risque qui bénéficieraient le plus d'une intervention précoce.

Cette étude utilise une approche de MR à deux échantillons, qui exploite des variants génétiques comme variables instrumentales (IV) afin d'établir une causalité, fournissant ainsi un cadre solide pour explorer la relation entre les traits inflammatoires associés aux NETs et le DT2 ainsi que ses complications. Cette approche améliore les études observationnelles en utilisant la MR pour atténuer les facteurs de confusion et la causalité inverse. Contrairement aux implémentations classiques de MR reposant uniquement sur les estimations IVW, cette étude intègre des analyses de sensibilité robustes (médiane pondérée, MR-Egger) et des vérifications de la pléiotropie. Ce cadre multi-méthodes garantit que les estimations causales ne sont pas biaisées par des instruments invalides, offrant une validité supérieure à celle des analyses mono-méthodes. En outre, la reproductibilité de cette approche est assurée par un protocole standardisé et transparent de harmonisation des données et de contrôle qualité, répondant ainsi à la « crise de la réplication » fréquemment observée dans les analyses génétiques complexes. En termes d'efficacité et d'applicabilité, ce pipeline optimisé réduit la charge computationnelle liée à la curation manuelle des données, permettant un criblage rapide de multiples phénotypes. Cette évolutivité rend le cadre largement applicable non seulement aux analyses classiques, mais aussi aux criblages d'association phénome-entier à haut débit, offrant un outil plus polyvalent pour explorer les réseaux biologiques complexes que les approches observationnelles rigides et mono-étapes.

Cependant, cette étude n’est pas exempte de limites. L’utilisation d’instruments génétiques repose sur l’hypothèse que les variants sélectionnés sont associés à l’exposition d’intérêt et au résultat par un seul et même chemin biologique, ce qui pourrait ne pas refléter entièrement la complexité des systèmes biologiques. Deuxièmement, comme cette étude s’appuie principalement sur des données provenant de populations européennes pour son analyse MR, la généralisabilité des résultats à d’autres populations ethniques ou géographiques pourrait être limitée. Troisièmement, bien que cette étude ait identifié des associations potentielles entre les traits inflammatoires associés aux NETs et le DT2 ainsi que ses complications, les réseaux régulateurs moléculaires spécifiques et les mécanismes biologiques sous-jacents nécessitent des clarifications supplémentaires grâce à des études expérimentales ultérieures. Il est important de noter que les associations causales significatives étaient limitées à certaines complications spécifiques, telles que la coronaropathie diabétique, les complications rénales et circulatoires périphériques, et n’ont pas été observées de manière uniforme pour tous les résultats diabétiques testés. En outre, bien que la MR permette de réduire les facteurs de confusion, elle ne peut pas tenir compte de toutes les sources potentielles de biais, telles que les facteurs environnementaux non mesurés ou la stratification de population.

En outre, la généralisabilité des résultats pourrait être limitée par les populations spécifiques à partir desquelles les données génétiques sont obtenues, et une réplication dans des populations diverses est nécessaire pour confirmer ces résultats. Bien que cette étude s'appuie sur des statistiques sommaires de GWAS à grande échelle, l'absence de données complémentaires de séquençage multi-omiques provenant de cohortes cliniques ou de modèles expérimentaux limite la capacité à valider les mécanismes moléculaires et les modifications transcriptionnelles sous-jacentes aux associations causales observées. Ce protocole de MR a nécessité des ajustements spécifiques pour relever les défis analytiques, notamment en ce qui concerne l'harmonisation des allèles et la pléiotropie. Afin d'atténuer l'ambiguïté de brin liée aux SNP palindromiques, cette étude a modifié le pipeline pour exclure strictement les variants présentant des fréquences alléliques intermédiaires (>0,42). De plus, afin de détecter d'éventuelles pléiotropies horizontales, cette étude a intégré le test de détection des valeurs aberrantes MR-PRESSO dans ce protocole. Cela a permis la suppression itérative des variables instrumentales invalides, garantissant ainsi que les estimations causales finales étaient robustes et non influencées par des valeurs aberrantes pléiotropes.

La validité des résultats d'IRM repose fortement sur plusieurs étapes analytiques critiques. Premièrement, la sélection rigoureuse des IV est primordiale. En respectant des seuils de signification stricts à l'échelle du génome (P<5×10-6) et en appliquant un regroupement pour le déséquilibre de liaison (r2<0.001), cette étude a minimisé le risque de biais d'instrument faible, garantissant ainsi que les SNP sélectionnés sont fortement associés à l'exposition. Deuxièmement, la robustesse des estimations causales dépend de la prise en compte de la pléiotropie horizontale. Cette étude s'est appuyée sur plusieurs méthodes complémentaires, notamment MR-Egger, la médiane pondérée et MR-PRESSO, qui ont fourni une garantie nécessaire ; la cohérence entre ces méthodes, conjuguée à des intercepts MR-Egger non significatifs, appuie l'hypothèse selon laquelle les IV influencent le résultat uniquement par l'intermédiaire de l'exposition. Bien que les variations génétiques puissent servir de substituts aux caractéristiques inflammatoires associées aux NET, elles ne reflètent peut-être pas pleinement les fluctuations dynamiques et en temps réel de la NETose in vivo, car les voies régulatrices allant du génotype germinatif à l'activation transcriptionnelle et à la libération de protéines impliquent des processus biologiques complexes qui ne sont pas strictement linéaires. En ce qui concerne la reproductibilité, l'utilisation de statistiques sommaires de GWAS à grande échelle et librement accessibles garantit que cette analyse peut être vérifiée indépendamment. La transparence du processus analytique, y compris les paramètres spécifiques pour l'harmonisation et l'élimination des valeurs aberrantes, permet une réplication exacte de ces résultats. Ces étapes renforcent collectivement la validité interne de cette étude et offrent un cadre reproductible pour les recherches futures.

En conclusion, cette étude utilise une approche de randomisation mendélienne à deux échantillons afin d'explorer l'association entre les caractéristiques inflammatoires liées aux NET et le diabète de type 2 (T2DM) ainsi que ses complications. Les résultats indiquent une association significative entre les niveaux d'IL-6 et la coronaropathie diabétique, mettant en évidence un rôle potentiel de l'IL-6 dans les complications cardiovasculaires du diabète. De plus, cette étude révèle des associations entre les NET et diverses complications diabétiques, notamment les atteintes rénales et circulatoires périphériques, soulignant l'importance des caractéristiques inflammatoires associées aux NET dans la pathogenèse des affections liées au diabète. Ces découvertes contribuent à la compréhension des interactions complexes entre l'inflammation, le métabolisme du glucose et la santé vasculaire dans le T2DM. Bien que l'étude fournisse des preuves précieuses sur le rôle des NET dans les complications diabétiques, elle reconnaît également la complexité des mécanismes biologiques impliqués et la nécessité de recherches supplémentaires afin de préciser les voies spécifiques et les cibles thérapeutiques potentielles.

Déclarations de divulgation

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt concurrent.

Remerciements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L'étude a été soutenue par le projet de recherche majeur en sciences sociales et technologiques de Zhongshan (numéro de subvention : 2021B3013) et par le projet de recherche en sciences sociales et technologiques de Zhongshan (numéro de subvention : 2022B1080). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la rédaction du manuscrit.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
CCN1Catalogue GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
CAD diabétiqueCatalogue GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6Catalogue GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOCatalogue GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-ADNCatalogue GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Package MR-PRESSOGitHub (rondolab)Version 1.0Package R utilisé pour détecter les effets de pléiotropie et obtenir des estimations causales corrigées.
NECatalogue GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsCatalogue GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALCatalogue GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Logiciel RFondation R pour l'informatique statistiqueVersion 4.0.5Environnement principal de calcul statistique utilisé pour toutes les analyses.
DT2FINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
DT2 avec cétocidoseFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
DT2 avec complications neurologiquesFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
DT2 avec complication ophtalmiqueFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
DT2 avec troubles circulatoires périphériquesFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
DT2 avec complications rénalesFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-αCatalogue GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Package TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Version 0.6.22Package R utilisé pour effectuer l'analyse de randomisation mendélienne.

Références

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Tanase DM, et al. The intricate relationship between type 2 diabetes mellitus (T2DM), insulin resistance (IR), and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Diabetes Res. 2020;2020:3920196.
  2. Yan Y, et al. Prevalence, awareness and control of type 2 diabetes mellitus and risk factors in Chinese elderly population. BMC Public Health. 2022;22(1):1382.
  3. Dugani SB, Mielke MM, Vella A. Burden and management of type 2 diabetes in rural United States. Diabetes Metab Res Rev. 2021;37(5):e3410.
  4. Rodriquez IM, O'Sullivan KL. Youth-onset type 2 diabetes: Burden of complications and socioeconomic cost. Curr Diab Rep. 2023;23(5):59-67.
  5. Zhang H, et al. Neutrophil, neutrophil extracellular traps and endothelial cell dysfunction in sepsis. Clin Transl Med. 2023;13(1):e1170.
  6. Hidalgo A, et al. Neutrophil extracellular traps: From physiology to pathology. Cardiovasc Res. 2022;118(13):2737-53.
  7. Goggs R, Jeffery U, Levine DN, Li RHL. Neutrophil-extracellular traps, cell-free DNA, and immunothrombosis in companion animals: A review. Vet Pathol. 2020;57(1):6-23.
  8. Tilley DO, et al. Histone H3 clipping is a novel signature of human neutrophil extracellular traps. Elife. 2022;11.
  9. Shafqat A, et al. Emerging role of neutrophil extracellular traps in the complications of diabetes mellitus. Front Med (Lausanne). 2022;9:995993.
  10. Njeim R, et al. NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications. J Mol Endocrinol. 2020;65(4):R65-76.
  11. Helseth R, et al. Glucose associated NETosis in patients with ST-elevation myocardial infarction: An observational study. BMC Cardiovasc Disord. 2019;19(1):221.
  12. Magana-Guerrero FS, et al. Spontaneous neutrophil extracellular traps release are inflammatory markers associated with hyperglycemia and renal failure on diabetic retinopathy. Biomedicines. 2023;11(7).
  13. Ibrahim I, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) are associated with type 2 diabetes and diabetic foot ulcer related amputation: A prospective cohort study. Diabetes Ther. 2024;15(6):1333-48.
  14. Joshi MB, et al. High glucose modulates IL-6 mediated immune homeostasis through impeding neutrophil extracellular trap formation. FEBS Lett. 2013;587(14):2241-6.
  15. Bryk AH, et al. Predictors of neutrophil extracellular traps markers in type 2 diabetes mellitus: Associations with a prothrombotic state and hypofibrinolysis. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):49.
  16. Park JH, et al. Evaluation of circulating markers of neutrophil extracellular trap (NET) formation as risk factors for diabetic retinopathy in a case-control association study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(9):557-61.
  17. Winslow S, et al. Multi-omics links IL-6 trans-signalling with neutrophil extracellular trap formation and Haemophilus infection in COPD. Eur Respir J. 2021;58(4).
  18. Bowden J, Holmes MV. Meta-analysis and Mendelian randomization: A review. Res Synth Methods. 2019;10(4):486-96.
  19. Birney E. Mendelian randomization. Cold Spring Harb Perspect Med. 2022;12(4).
  20. Sanderson E, et al. Mendelian randomization. Nat Rev Methods Primers. 2022;2.
  21. Skrivankova VW, et al. Strengthening the reporting of observational studies in epidemiology using Mendelian randomization: The STROBE-MR statement. JAMA. 2021;326(16):1614-21.
  22. Liang YC, et al. Association of circulating inflammatory proteins with type 2 diabetes mellitus and its complications: A bidirectional Mendelian randomization study. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1358311.
  23. Papayannopoulos V, Metzler KD, Hakkim A, Zychlinsky A. Neutrophil elastase and myeloperoxidase regulate the formation of neutrophil extracellular traps. J Cell Biol. 2010;191(3):677-91.
  24. Kindberg KM, et al. IL-6R signaling is associated with PAD4 and neutrophil extracellular trap formation in patients with STEMI. Int J Mol Sci. 2025;26(11).
  25. Mao CL, et al. Neutrophil extracellular traps in rheumatoid arthritis: Pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Front Immunol. 2025;16:1717671.
  26. Li H, et al. Hepatocytes and neutrophils cooperatively suppress bacterial infection by differentially regulating lipocalin-2 and neutrophil extracellular traps. Hepatology. 2018;68(4):1604-20.
  27. Li T, et al. Cellular communication network factor 1 promotes retinal leakage in diabetic retinopathy via inducing neutrophil stasis and neutrophil extracellular traps extrusion. Cell Commun Signal. 2024;22(1):275.
  28. Hao L, et al. Transcriptome sequencing and Mendelian randomization analysis identified biomarkers related to neutrophil extracellular traps in diabetic retinopathy. Front Immunol. 2024;15:1408974.
  29. Wang S, et al. Association between periodontitis and temporomandibular joint disorders. Arthritis Res Ther. 2023;25(1):143.
  30. Yin KJ, et al. No genetic causal association between periodontitis and arthritis: A bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis. Front Immunol. 2022;13:808832.
  31. Genomes Project C, et al. A map of human genome variation from population-scale sequencing. Nature. 2010;467(7319):1061-73.
  32. Burgess S, Thompson SG, Collaboration CCG. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755-64.
  33. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelian randomization analysis with multiple genetic variants using summarized data. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658-65.
  34. Burgess S, Thompson SG. Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. Eur J Epidemiol. 2017;32(5):377-89.
  35. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Consistent estimation in Mendelian randomization with some invalid instruments using a weighted median estimator. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304-14.
  36. Greco MF, Minelli C, Sheehan NA, Thompson JR. Detecting pleiotropy in Mendelian randomisation studies with summary data and a continuous outcome. Stat Med. 2015;34(21):2926-40.
  37. Verbanck M, Chen CY, Neale B, Do R. Publisher correction: Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases. Nat Genet. 2018;50(8):1196.
  38. Cheng H, Garrick DJ, Fernando RL. Efficient strategies for leave-one-out cross validation for genomic best linear unbiased prediction. J Anim Sci Biotechnol. 2017;8:38.
  39. Cupido AJ, et al. Dissecting the IL-6 pathway in cardiometabolic disease: A Mendelian randomization study on both IL6 and IL6R. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(6):2875-84.
  40. Indumathi B, Oruganti SS, Sreenu B, Kutala VK. Association of promoter methylation and expression of inflammatory genes IL-6 and TNF-alpha with the risk of coronary artery disease in diabetic and obese subjects among Asian Indians. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):29-39.
  41. Shrivastav D, et al. Comparative analysis of Nε-carboxymethyl-lysine and inflammatory markers in diabetic and non-diabetic coronary artery disease patients. World J Diabetes. 2023;14(12):1754-65.
  42. Chittaragi GH, Ambali AP, Honnutagi R, Ganesh V. Interleukin-6 and uric acid among type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Bioinformation. 2023;19(12):1134-8.
  43. Liu L, et al. Adipokines, adiposity, and atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):272.
  44. Hua MJ, Butera G, Akinyemi O, Porterfield D. Biases and limitations in observational studies of long COVID prevalence and risk factors: A rapid systematic umbrella review. PLoS One. 2024;19(5):e0302408.
  45. Savitz DA, Wellenius GA. Can cross-sectional studies contribute to causal inference? It depends. Am J Epidemiol. 2023;192(4):514-6.
  46. Hirano T. IL-6 in inflammation, autoimmunity and cancer. Int Immunol. 2021;33(3):127-48.
  47. Liu G, Ren X, Li Y, Li H. Midkine promotes kidney injury in diabetic kidney disease by increasing neutrophil extracellular traps formation. Ann Transl Med. 2022;10(12):693.
  48. Zheng F, et al. Neutrophil extracellular traps induce glomerular endothelial cell dysfunction and pyroptosis in diabetic kidney disease. Diabetes. 2022;71(12):2739-50.
  49. Schmidt-Arras D, Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From physiopathology to therapy. J Hepatol. 2016;64(6):1403-15.
  50. Xiao Y, et al. Cathepsin C promotes breast cancer lung metastasis by modulating neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation. Cancer Cell. 2021;39(3):423-37.e427.
  51. Sater MS, et al. Plasma IL-6, TREM1, uPAR, and IL6/IL8 biomarkers increment further witnessing the chronic inflammation in type 2 diabetes. Horm Mol Biol Clin Investig. 2023;44(3):259-69.
  52. Martino N, et al. Endothelial SOCS3 maintains homeostasis and promotes survival in endotoxemic mice. JCI Insight. 2021;6(14).
  53. Akboua H, Eghbalzadeh K, Keser U, Wahlers T, et al. Impaired non-canonical transforming growth factor-β signalling prevents profibrotic phenotypes in cultured peptidylarginine deiminase 4-deficient murine cardiac fibroblasts. J Cell Mol Med. 2021;25(20):9674-84.
  54. Thiam HR, et al. NETosis proceeds by cytoskeleton and endomembrane disassembly and PAD4-mediated chromatin decondensation and nuclear envelope rupture. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(13):7326-37.

Réimpressions et autorisations

Demander l’autorisation de réutiliser le texte ou les figures de cet article JoVE

Demander une autorisation

Mots-clés

Pi ges extracellulaires des neutrophilesInterleukine 6Complications diab tiquesCoronaropathieComplications r nalesComplications circulatoires p riph riquesAssociation pang nomique

Articles connexes