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Article de recherche

Analyse de randomisation mendélienne des traits inflammatoires associés aux NET et du diabète de type 2 et de ses complications

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DOI :

10.3791/71230

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21 août 2026

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1Department of Laboratory Medicine, Zhongshan People's Hospital, 2Department of Advanced Diagnostic and Clinical Medicine, Zhongshan People's Hospital

Dans cet article

Résumé

Cette étude MR à deux échantillons a identifié des associations potentielles entre des caractères inflammatoires liés aux NETs prédits génétiquement et les complications du DT2. L'IL-6 prédite génétiquement était inversement associée à la coronaropathie diabétique, tandis que les NETs étaient associés aux complications rénales et circulatoires périphériques dans le DT2. Les analyses de sensibilité ont généralement soutenu la stabilité de ces associations significatives.

Résumé

Les caractéristiques inflammatoires associées aux pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) jouent un rôle important dans le diabète de type 2 (T2DM) et ses complications. Notamment, l'IL-6, une cytokine inflammatoire clé, est étroitement liée à la formation des NETs et à la pathogenèse du T2DM ainsi qu'à ses complications. Cette étude visait à explorer l'association causale entre les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs et le T2DM, ainsi que ses complications, en utilisant une approche de randomisation mendélienne (MR). L'étude a utilisé un plan MR à deux échantillons basé sur des données d'études d'association pangénomique (GWAS), comprenant une vaste méta-analyse fondée sur une population européenne pour le T2DM et ses complications. La méthode principale d'analyse était l'approche pondérée par l'inverse de la variance (IVW), complétée par les régressions MR-Egger, la médiane pondérée et les méthodes de mode pondéré. Les analyses de sensibilité incluaient les méthodes MR-Egger, MR-PRESSO, le test Q de Cochran et l'analyse en laissant un effet de côté (leave-one-out) afin d'évaluer la robustesse des résultats. L'étude a montré que les niveaux d'interleukine-6 (IL-6) prédits génétiquement étaient inversement associés à la maladie coronarienne diabétique (CAD) (OR = 0,8997, IC 95 % : 0,8257–0,9803, P = 0,0158). De plus, les NETs présentaient des associations significatives avec le T2DM accompagné de complications rénales (OR = 0,97, IC 95 % : 0,9428–0,998, P = 0,0358) et le T2DM avec complications circulatoires périphériques (OR = 1,0342, IC 95 % : 1,002–1,0673, P = 0,037). Les associations significatives obtenues par la méthode IVW ne présentaient aucune preuve d'hétérogénéité ou de pléiotropie horizontale. Cette étude suggère que les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs prédites génétiquement sont liées à certaines complications spécifiques du T2DM. L'IL-6 prédite génétiquement était inversement associée à la CAD diabétique, tandis que les NETs étaient associés aux complications rénales et circulatoires périphériques dans le T2DM.

Introduction

Le diabète sucré de type 2 (T2D), caractérisé par une résistance à l'insuline et souvent accompagné d'une dysfonction progressive des cellules bêta, a atteint des proportions épidémiques dans le monde entier1,2. Parmi les complications du T2D figurent les maladies cardiovasculaires, l'insuffisance rénale, la neuropathie et la rétinopathie, qui pèsent lourdement non seulement sur la santé et la qualité de vie des individus, mais aussi sur les systèmes de santé mondiaux, en surchargeant les ressources, en augmentant les coûts et en affectant les économies3,4. Compte tenu de la nature plurielle du T2D, une exploration nuancée de ses facteurs étiologiques s'impose. Des preuves croissantes incriminent les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) dans la physiopathologie de divers troubles métaboliques, en particulier associés au T2D.

Les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs) sont des réseaux extracellulaires d'ADN décondensé et de protéines granulaires possédant de fortes propriétés microbicides5,6. Des marqueurs tels que l'ADN libre circulant et l'histone H3 citrullinée servent d'indicateurs clés de la NETose, reflétant l'activité inflammatoire dans diverses maladies7,8. Des données croissantes suggèrent que le diabète favorise la formation des NETs, propageant ainsi l'inflammation et les lésions tissulaires9,10. Cliniquement, des taux élevés de marqueurs de NETs sont corrélés à l'hyperglycémie et à des résultats défavorables dans plusieurs complications diabétiques. Par exemple, des concentrations accrues d'ADN bicaténaire sont associées à un déséquilibre glycémique chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI)11, tandis que les composants des NETs sont liés à la progression de la rétinopathie diabétique12 et prédisent le risque d'amputation dans les ulcères du pied diabétique13. Malgré ces associations, la relation causale précise entre les NETs et le développement du DT2 ainsi que ses complications reste encore à élucider complètement. Des données croissantes mettent en évidence une interaction bidirectionnelle entre l'IL-6 et les NETs dans l'inflammation métabolique. L'hyperglycémie prépare les neutrophiles à la NETose, l'IL-6 agissant comme un puissant inducteur de ce processus dépendant de l'énergie14. Cliniquement, l'IL-6 prédit indépendamment des taux élevés de marqueurs de NETs (par exemple, H3Cit et ADN libre circulant) chez les patients atteints de diabète de type 2, corrélés fortement à des états prothrombotiques et à des complications microvasculaires telles que la rétinopathie diabétique15,16. En outre, la NETose induite par une infection peut amplifier la trans-signalisation de l'IL-6, établissant ainsi une boucle régulatoire réciproque17. Dans leur ensemble, ces résultats soulignent la physiopathologie étroitement liée de l'IL-6 et des NETs, particulièrement dans le contexte diabétique.

La randomisation mendélienne (MR) est une méthode statistique puissante qui exploite des variants génétiques naturellement présents comme variables instrumentales afin d'estimer les effets causaux d'expositions modifiables sur des résultats sanitaires, offrant ainsi des aperçus sur les voies complexes des maladies18. Cette approche, fondée sur les lois de l'hérédité de Mendel, permet aux chercheurs d'inférer des relations de causalité dans les études observationnelles en tirant parti de la distribution aléatoire des allèles durant la méiose, contournant ainsi certaines limites des méthodes épidémiologiques traditionnelles pour établir des liens de cause à effet19.

À ce jour, les rapports concernant des études de randomisation mendélienne (MR) examinant la relation causale entre les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs prédites génétiquement et le diabète de type 2 (T2DM) ainsi que ses complications ont été limités. Par conséquent, la présente étude vise à explorer les associations causales potentielles entre les caractéristiques inflammatoires associées aux NETs et le T2DM, ainsi que ses complications, en utilisant une méthode d'analyse de MR à deux échantillons.

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Protocole

Conception de l'étude

Cette recherche a utilisé une approche de MR à deux échantillons afin d'explorer la relation causale entre les traits inflammatoires associés aux NETs et le DT2 ainsi que ses complications. Le cadre de la MR repose sur trois hypothèses fondamentales20 : 1) la variante génétique doit être fortement associée à l'exposition, 2) la variante génétique ne doit influencer le résultat qu'à travers l'exposition (exclusion de la pléiotropie), et 3) la variante génétique ne doit pas être associée à des facteurs de confusion. Pour un aperçu détaillé du processus de cette étude, veuillez vous référer à la Figure 1. Le manuscrit suit les recommandations MR-STROBE pour la présentation des études de MR, garantissant ainsi des normes rigoureuses de transparence et de reproductibilité21.

Sources de données

Les données d’études d’association génome entier (GWAS) utilisées dans cette analyse MR provenaient de bases de données publiques GWAS. En ce qui concerne les GWAS au niveau résumé portant sur le diabète de type 2 (T2DM), elles comprenaient la plus vaste méta-analyse réalisée sur une population européenne, incluant 74 124 cas et 824 006 témoins, ainsi qu’une étude prospective en cas-cohorte imbriquée menée en Europe, comportant 9 978 cas et 12 348 témoins22. Pour les complications diabétiques, notamment le T2DM avec complications rénales et le T2DM avec complications circulatoires périphériques, cette étude a extrait les statistiques sommaires GWAS d’études dans lesquelles les cas étaient des patients atteints de T2DM présentant une complication spécifique, tandis que les témoins étaient des individus sans T2DM. Des informations détaillées sur les sources de données sont disponibles dans le Tableau supplémentaire 1.

Les données GWAS relatives aux caractères inflammatoires associés aux NET ont été obtenues à partir du catalogue GWAS (voir Tableau supplémentaire 2). Afin de tenir compte de l'hétérogénéité en termes de spécificité biologique, cette étude a classé les expositions incluses en deux groupes distincts selon leurs rôles fonctionnels en biologie des neutrophiles : (1) Facteurs liés à la NETose principaux : cette catégorie regroupe les marqueurs directement impliqués dans la formation structurale des NET ou dans le processus enzymatique de décondensation de la chromatine. Plus précisément, cette étude a inclus les NET elles-mêmes, la myéloperoxydase (MPO), l'élastase des neutrophiles (NE) et le complexe MPO-ADN. La MPO et la NE sont des enzymes essentielles à la dégradation des histones et à la décondensation de la chromatine, tandis que le complexe MPO-ADN constitue un marqueur spécifique substitut des NET23. (2) Médiateurs inflammatoires associés aux NET : cette catégorie comprend des cytokines et des médiateurs agissant comme régulateurs en amont ou effecteurs en aval étroitement liés à la NETose, mais également impliqués dans des voies inflammatoires plus larges. Ce groupe inclut l'interleukine-6 (IL-6)24, le facteur de nécrose tumorale-alpha (TNF-α)25, les taux de lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL)26 et le facteur 1 du réseau de communication cellulaire (CCN1)27.

Les données utilisées dans cette étude provenaient de bases de données en libre accès ou d'études GWAS publiées dans des travaux antérieurs ; par conséquent, une approbation éthique n'était pas requise pour cette recherche.

Sélection d'instruments génétiques liés aux NET

Étant donné que la formation des NETs représente un processus biologique dynamique qui n'est pas directement mesuré dans les études d'association génomique classiques (GWAS), cette étude a utilisé une approche génique afin d'identifier des instruments génétiques pour les traits inflammatoires associés aux NETs. Un ensemble complet de 257 gènes, connus pour être impliqués de façon critique dans la formation et la régulation des NETs, tels que MPO, ainsi que des gènes codant pour des histones et des protéines des granules des neutrophiles, a été recensé à partir d'études mécanistiques établies et de la littérature publiée.28.

Sélection de la variable instrumentale

Pour identifier des instruments génétiques robustes associés aux caractères inflammatoires liés aux NET, cette étude a mis en œuvre un flux de travail de filtrage séquentiel utilisant des statistiques sommaires d'études d'association pangénomique (GWAS). Les étapes opérationnelles spécifiques étaient les suivantes :

Dépistage initial : les variants génétiques significativement associés aux caractères d'exposition ont été extraits29 selon un seuil de significativité de P < 5 × 10⁻6.

Filtrage par fréquence de l'allèle mineur (MAF) : afin d'assurer une puissance statistique suffisante, les polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) ayant une MAF ≤ 0,01 ont été exclus30.

Élagage par déséquilibre de liaison (LD) : afin de réduire les biais dus au déséquilibre de liaison (LD), des SNP indépendants ont été sélectionnés à l’aide de la fonction d’élagage, avec des paramètres fixés à r2 < 0,001 dans une fenêtre de 10 000 kb31.

Évaluation de la force de l'instrument : La force de chaque IV restant a été quantifiée à l'aide de la statistique F, calculée selon la formule F = R2 × (N-2) / (1-R2). Seuls les SNP présentant une statistique F > 10 ont été conservés afin de minimiser le biais dû à un instrument faible32.

Identification des SNP proxy et harmonisation des données

Afin de remédier aux SNP manquants dans l'ensemble de données de l'issue, cette étude a effectué une recherche de substituts et un processus d'harmonisation des données :

Substitution par proxy : Lorsqu'un SNP cible de l'étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) d'exposition n'était pas disponible dans la GWAS de l'issue, cette étude a utilisé la fonction LDproxy() basée sur le panel de référence européen du projet 1 000 génomes. Un SNP proxy candidat était sélectionné uniquement s'il présentait une forte liaison d'association avec le SNP d'origine (r2> 0,8). En l'absence de proxy qualifié, le SNP était exclu.

Harmonisation : les jeux de données relatifs à l'exposition et au résultat ont été alignés à l'aide de la fonction harmonise_data() du package TwoSampleMR (R version 4.0.5). Cette étude a défini le paramètre action = 2 afin d'aligner automatiquement tous les SNP sur le brin direct et de supprimer les SNP palindromiques ayant une orientation de brin ambiguë.

Vérification : après harmonisation, cette étude a examiné manuellement le jeu de données harmonisé afin de confirmer que les fréquences de l'allèle d'effet étaient cohérentes entre les données d'exposition et celles de l'issue.

Analyse MR et tests de sensibilité

L'inférence causale a été réalisée à l'aide du package TwoSampleMR (R version 4.0.5).

Analyses primaires et secondaires : Cette étude a appliqué la méthode pondérée par la variance inverse (IVW) comme approche principale33. Des analyses complémentaires ont été réalisées à l’aide des méthodes MR-Egger34, médiane pondérée et mode pondéré afin d’assurer la robustesse des résultats35.

Évaluations de la sensibilité : l'hétérogénéité entre les IV a été évaluée à l'aide du test Q de Cochran36 via la fonction mr_heterogeneity(). La pléiotropie horizontale a été évaluée à l'aide du test d'interception MR-Egger34 (mr_pleiotropy_test()).

Détection des valeurs aberrantes : cette étude a utilisé le package MR-PRESSO pour détecter d'éventuelles valeurs aberrantes37. La fonction mr_presso() a été exécutée avec 1 000 simulations. Les SNP aberrants identifiés (P < 0,05) ont été supprimés, et les estimations causales ont été recalculées afin de vérifier la stabilité des résultats. De plus, une analyse de type « laisser-un-de-hors » (leave-one-out) a été réalisée pour s'assurer que l'association causale n'était pas due à un seul SNP38.

Correction statistique

Afin de tenir compte des tests multiples, les valeurs P obtenues à partir des analyses de RM ont été corrigées à l'aide de la méthode du taux de découverte de faux positifs (FDR). Cette correction a été mise en œuvre à l'aide de la fonction P.adjust() dans R, avec le paramètre method = "fdr". Les associations présentant une valeur P corrigée (PFDR) < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

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Résultats

Variables instrumentales sélectionnées

Cette étude a réalisé une analyse MR en utilisant des caractères inflammatoires associés aux NET comme exposition. Un total de 106 IV ont été identifiés à cet effet, dont les détails sont fournis dans le Tableau supplémentaire 3. Les statistiques F de ces IV présentaient une valeur moyenne de 26,46, allant d'un minimum de 20,6 à un maximum de 250,4.

Lorsqu'on adopte le DT2 et ses diverses complications (cétose ...

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Discussion

La présente étude utilise une approche de MR à deux échantillons afin d'explorer les associations entre les traits inflammatoires liés aux NETs et le DT2, ainsi que ses complications. Les principaux résultats indiquent une association inverse statistiquement significative entre les taux d'IL-6 prédits génétiquement et la coronaropathie diabétique. Cette observation pourrait refléter la complexité de l'architecture génétique des voies de signalisation de l'IL-6, plutôt qu'un effet protecteur direct de l'IL-6 circulante su...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt concurrent.

Remerciements

L'étude a été soutenue par le projet de recherche majeur en sciences sociales et technologiques de Zhongshan (numéro de subvention : 2021B3013) et par le projet de recherche en sciences sociales et technologiques de Zhongshan (numéro de subvention : 2022B1080). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la rédaction du manuscrit.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
CCN1Catalogue GWASGCST90277805http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90277001-GCST90278000/GCST90277805/harmonised/GCST90277805.h.tsv.gz
CAD diabétiqueCatalogue GWASGCST006405http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST006001-GCST007000/GCST006405/Fall_gwas_results_any_chd_tab.txt.gz
IL-6Catalogue GWASGCST90010146http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90010001-GCST90011000/GCST90010146/harmonised/33303764-GCST90010146-EFO_0007937.h.tsv.gz
MPOCatalogue GWASGCST90087967http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90087001-GCST90088000/GCST90087967/harmonised/35078996-GCST90087967-EFO_0011039.h.tsv.gz
MPO-ADNCatalogue GWASGCST90013658http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90013001-GCST90014000/GCST90013658/harmonised/33717105-GCST90013658-EFO_0005243.h.tsv.gz
Package MR-PRESSOGitHub (rondolab)Version 1.0Package R utilisé pour détecter les effets de pléiotropie et obtenir des estimations causales corrigées.
NECatalogue GWASGCST90162366http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90162001-GCST90163000/GCST90162366/harmonised/GCST90162366.h.tsv.gz
NETsCatalogue GWASGCST90137414http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90137001-GCST90138000/GCST90137414/harmonised/GCST90137414.h.tsv.gz
NGALCatalogue GWASGCST90161504http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST90161001-GCST90162000/GCST90161504/harmonised/GCST90161504.h.tsv.gz
Logiciel RFondation R pour l'informatique statistiqueVersion 4.0.5Environnement principal de calcul statistique utilisé pour toutes les analyses.
DT2FINN R9T2Dhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_T2D.gz
DT2 avec cétocidoseFINN R9E4_DM2KETOhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2KETO.gz
DT2 avec complications neurologiquesFINN R9E4_DM2NEUhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2NEU.gz
DT2 avec complication ophtalmiqueFINN R9E4_DM2OPTHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2OPTH.gz
DT2 avec troubles circulatoires périphériquesFINN R9E4_DM2PERIPHhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2PERIPH.gz
DT2 avec complications rénalesFINN R9E4_DM2RENhttps://storage.googleapis.com/finngen-public-data-r9/summary_stats/finngen_R9_E4_DM2REN.gz
TNF-αCatalogue GWASGCST004426http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004426/harmonised/27989323-GCST004426-EFO_0004684.h.tsv.gz
Package TwoSampleMRGitHub (MRCIEU)Version 0.6.22Package R utilisé pour effectuer l'analyse de randomisation mendélienne.

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