Valeur prédictive de la protéine liant l'héparine pour le dysfonctionnement organique et la gravité de la maladie dans le sepsis pédiatrique : une étude rétrospective

Résumé

Cet article décrit un flux de travail d'analyse rétrospective de données cliniques permettant d'évaluer les mesures sérielles de la protéine liant l'héparine et leur association avec le dysfonctionnement organique, la gravité de la maladie et les résultats à court terme chez les enfants souffrant de sepsis admis en unité de soins intensifs pédiatriques.

Résumé

La stratification précoce du risque dans le sepsis pédiatrique reste difficile car les marqueurs inflammatoires conventionnels ne reflètent pas complètement les lésions endothéliales ou le dysfonctionnement microcirculatoire. Cette étude observationnelle rétrospective monocentrique a évalué si la protéine liant l'héparine fournit des informations pronostiques sur le dysfonctionnement organique et la gravité de la maladie chez les enfants atteints de sepsis admis en unité de soins intensifs pédiatriques. Un total de 150 enfants présentant un sepsis et admis à l'hôpital populaire de la région autonome zhuang de Guangxi, en Chine, ont été inclus. La protéine liant l'héparine et les marqueurs inflammatoires de routine ont été mesurés dans les 24 heures suivant l'admission, puis à nouveau environ 48 heures plus tard. Les variations absolues et relatives à court terme de la protéine liant l'héparine ont été calculées. Les critères d'évaluation comprenaient la progression précoce du dysfonctionnement organique définie par l'évaluation séquentielle du dysfonctionnement organique pédiatrique, une forte gravité de la maladie, les besoins en support organique et la mortalité toutes causes confondues à 28 jours. La performance pronostique a été évaluée à l'aide d'une analyse de la courbe ROC, d'une régression logistique multivariée, d'une régression de Cox, d'une évaluation de la calibration et de métriques de reclassement. Des concentrations plus élevées de protéine liant l'héparine au moment du début de l'étude et des trajectoires précoces défavorables étaient associées à un plus grand dysfonctionnement organique, à une gravité plus importante de la maladie et à une utilisation plus fréquente de ventilation mécanique, de traitement vasoactif et de thérapie de remplacement rénal. La protéine liant l'héparine a montré une performance discriminante supérieure par rapport aux biomarqueurs inflammatoires conventionnels et est restée indépendamment associée à des événements indésirables après ajustement sur les scores de dysfonctionnement organique et les indices de laboratoire de routine. L'ajout des paramètres relatifs à la protéine liant l'héparine aux modèles incluant les scores cliniques et les biomarqueurs standards a amélioré la discrimination et le reclassement du risque. Ces résultats suggèrent qu'une évaluation précoce et répétée de la protéine liant l'héparine pourrait fournir des informations pronostiques utiles et compléter les cadres d'évaluation du risque existants pour le sepsis pédiatrique en unité de soins intensifs pédiatriques.

Introduction

La septicémie est une réponse hôte dysrégulée déclenchée par une infection, entraînant une dysfonction organique menaçant le pronostic vital et restant une cause majeure de mortalité et d'incapacité en réanimation pédiatrique¹. Des données épidémiologiques et cliniques récentes indiquent que la septicémie pédiatrique continue de représenter un fardeau mondial important, les enfants admis en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) étant exposés à un risque élevé d'instabilité circulatoire, d'insuffisance respiratoire et de dysfonction multiviscérale². La prise en charge actuelle met l'accent sur la reconnaissance précoce et l'intervention rapide, incluant une antibiothérapie, une réanimation liquidienne, une assistance vasactive, un soutien respiratoire et, selon les indications cliniques, une thérapie de remplacement d'organe. En pratique courante en USIP, l'intensité du traitement et l'allocation des ressources sont généralement guidées par des cadres d'évaluation dynamiques fondés sur des scores de gravité de la maladie et de dysfonction organique. Bien que ces approches aient amélioré la standardisation des soins de la septicémie, l'identification précoce des enfants à haut risque au cours des premières phases d'hospitalisation en USIP reste difficile dans cette population cliniquement hétérogène³.

Les manifestations précoces du sepsis pédiatrique en USIP sont souvent non spécifiques⁴. La stratification du risque est davantage compliquée par les différences physiologiques liées à l'âge, les comorbidités, la source de l'infection, le statut immunitaire et l'exposition antérieure aux traitements. Les marqueurs inflammatoires traditionnels, tels que la protéine C-réactive (CRP), la procalcitonine (PCT) et le nombre de globules blancs (GB), reflètent une activation inflammatoire systémique mais ne rendent pas entièrement compte des processus biologiques qui contribuent directement au dysfonctionnement organique. En particulier, ils ne reflètent pas spécifiquement les lésions endothéliales, les troubles de la perfusion microcirculatoire ou les fuites capillaires, qui sont au cœur de la progression de l'insuffisance organique liée au sepsis⁵. Les systèmes de score de gravité offrent une image clinique plus large, mais nécessitent généralement plusieurs variables et des mesures répétées. Par conséquent, le calcul du score peut être en retard par rapport à la fenêtre critique de prise de décision précoce, durant laquelle les cliniciens doivent identifier les enfants susceptibles de développer un dysfonctionnement organique progressif. Cela crée un besoin de biomarqueurs à la fois biologiquement pertinents et réalisables sur le plan opérationnel pour l'évaluation précoce du risque en USIP⁶.

La protéine liant l'héparine (HBP), libérée principalement par les neutrophiles activés, favorise la perméabilité endothéliale et les fuites capillaires, et a été associée à une hypotension, une perfusion tissulaire altérée et un dysfonctionnement organique lors d'infections graves et de sepsie⁷. Par rapport aux biomarqueurs inflammatoires conventionnels, la HBP pourrait refléter de manière plus directe la perturbation de l'axe endothélio-microcirculatoire avant l'apparition de modifications marquées dans les scores cliniques composés. L'albumine, en revanche, est affectée par les fuites capillaires, la consommation inflammatoire, la perméabilité vasculaire et la perte protéique liée aux états critiques. Par conséquent, le rapport HBP/albumine pourrait fournir un signal composite reliant l'activation endothéliale induite par les neutrophiles à la perte de réserve protéique circulante. Cette justification physiopathologique a soutenu l'évaluation exploratoire du rapport HBP/albumine comme indice lié à la gravité dans la présente étude.

Des études antérieures menées chez des patients présentant une infection grave ou un sepsis ont rapporté des associations entre les taux de HBP et la gravité de la maladie, les besoins en support organique et les résultats défavorables. Certaines données suggèrent également que la dynamique à court terme du HBP pourrait améliorer la reclassification du risque par rapport à des mesures ponctuelles⁸. Toutefois, les données disponibles chez les populations pédiatriques en unité de soins intensifs pédiatriques (PICU) restent limitées. Les études existantes diffèrent par leurs fenêtres d'échantillonnage, leurs définitions des critères de jugement et leurs stratégies de seuil, et les approches pratiques permettant d'intégrer des mesures sérielles de HBP dans l'évaluation du risque de sepsis pédiatrique demeurent incertaines. En outre, on ne sait pas encore suffisamment si l'hétérogénéité clinique liée à l'âge modifie la valeur pronostique du HBP.

Par conséquent, cette étude a évalué la valeur prédictive des taux précoces de HBP et des variations à court terme du HBP chez les enfants souffrant de sepsis et traités en USIP, à l’aide d’une cohorte rétrospective basée sur des données du monde réel. Nous avons comparé le HBP à des biomarqueurs inflammatoires couramment utilisés, évalué son association avec un dysfonctionnement organique défini par l’évaluation pédiatrique de l’insuffisance organique séquentielle (pSOFA), et examiné sa valeur pronostique supplémentaire lorsqu’il est ajouté aux indicateurs cliniques et biologiques de routine. Des résultats stratifiés par âge ainsi que des mesures de gravité liées aux supports organiques ont également été pris en compte afin de tenir compte de l’hétérogénéité cliniquement pertinente. En présentant un flux de travail d’analyse de données cliniques rétrospectives aligné sur les mécanismes de lésion endothéliale et de dysfonctionnement organique, cette étude visait à déterminer si une évaluation précoce et répétée du HBP pouvait compléter les cadres d’évaluation du risque existants pour le sepsis pédiatrique en USIP.

Protocole

Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique institutionnel de l'Hôpital populaire de la région autonome zhuang de Guangxi (numéro d'approbation IRB : KY-ZC-2023-035). L'exigence de consentement éclairé a été levée, car cette analyse rétrospective utilisait des données cliniques anonymisées recueillies dans le cadre des soins courants.

Conception de l'étude et cadre d'étude
Il s'agissait d'une étude de cohorte observationnelle rétrospective monocentrique menée en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) au sein de l'Hôpital populaire de la région autonome zhuang du Guangxi. Les admissions consécutives en USIP entre le 1er janvier 2022 et le 31 décembre 2025 ont été examinées. Les données cliniques et de laboratoire ont été extraites du système de dossier médical électronique, du système d'information de laboratoire (LIS) et du système d'information de soins critiques.

Le moment de l'admission en USI pédiatrique a été défini comme le temps zéro pour toutes les fenêtres d'exposition, de biomarqueurs, de soutien organique et de résultats. Avant l'extraction des données, les critères d'éligibilité, les fenêtres de prélèvement des biomarqueurs, les définitions des critères de jugement, les indicateurs de gravité et le plan d'analyse statistique ont été prédéfinis et mis en œuvre selon un protocole d'extraction fixe (spécification d'extraction LIS version 1.0 ; dictionnaire de données cliniques version 1.0). Après extraction, tous les dossiers ont été rendus anonymes. Deux investigateurs ont vérifié indépendamment les horodatages et la cohérence des sources pour les valeurs des biomarqueurs, les variables liées à l'évaluation pédiatrique de l'insuffisance organique séquentielle (pSOFA), les enregistrements de traitement vasactif et les événements de soutien organique. Les divergences ont été résolues par examen conjoint des documents sources. L'assemblage de la cohorte a suivi des étapes prédéfinies, incluant le dépistage, la confirmation de l'éligibilité, la confirmation de la fenêtre de biomarqueur et l'examen de l'exhaustivité des critères de jugement. Le flux final de la cohorte est présenté dans Figure 1.

Participants et critères d'éligibilité
Les enfants âgés de 1 mois à 14 ans admis en USI pédiatrique (PICU) pour un état de sepsis étaient éligibles. Les cas candidats ont été identifiés à partir des dossiers d'admission en PICU et des diagnostics liés à la sepsis, puis confirmés par une analyse manuelle des dossiers. La sepsis était définie comme une infection suspectée ou confirmée accompagnée d'un dysfonctionnement organique documenté pendant les soins en PICU et confirmé par une évaluation basée sur le pSOFA.

Afin de garantir une exposition comparable aux biomarqueurs précoces, les patients inclus devaient avoir fait l'objet d'une mesure de la protéine liant l'héparine (HBP) et de la protéine C-réactive (CRP) dans les 24 heures suivant l'admission en USPIC, ainsi que disposer de données suffisantes pour le calcul du pSOFA. Les critères d'inclusion étaient les suivants : âge compris entre 1 mois et 14 ans, admission en USPIC pour sepsis, dosage de l'HBP et de la CRP disponible entre 0 et 24 heures, et données complètes permettant l'évaluation de l'issue principale, incluant le pSOFA de base, l'évaluation du pSOFA à 72 heures et le suivi de survie. Les critères d'exclusion étaient l'absence de HBP ou de CRP au moment de l'admission, un séjour en USPIC inférieur à 24 heures, ou des données manquantes pour l'un des éléments requis pour l'évaluation de l'issue principale. <24 h, absence de variables clés nécessaires à l'adjudication des critères de jugement, ou immunosuppression sévère susceptible d'altérer de manière importante les profils des biomarqueurs inflammatoires. Une immunosuppression sévère était définie par une hémopathie maligne active, la réception de chimiothérapie ou d'un traitement immunosuppresseur lié à une greffe, un traitement prolongé par corticoïdes systémiques à dose immunosuppressive, une immunodéficience primaire, ou tout autre traitement immunosuppresseur intensif documenté avant ou pendant l'admission en USIP. En cas d'admissions répétées en USIP, seule la première admission éligible était incluse.

Définitions des critères d'évaluation et des métriques de gravité
Le critère d'évaluation principal était la progression précoce d'un dysfonctionnement organique dans les 72 heures suivant l'admission en USPIC, définie par une augmentation d'au moins 2 points du score pSOFA par rapport à la valeur initiale, atteinte au cours des 72 premières heures (ΔpSOFA ≥ 2). Le score pSOFA de base correspondait au premier score pSOFA enregistré entre 0 et 24 heures après l'admission en USPIC ; lorsque plusieurs valeurs étaient disponibles, le score le plus proche de l'heure d'admission était retenu. La valeur pSOFA à 72 heures était définie comme le score pSOFA maximal enregistré entre 0 et 72 heures.

Une gravité élevée de la maladie a été définie a priori comme un pSOFA maximal sur 72 h ≥ 8, et ce seuil a été appliqué uniformément dans les analyses catégorielles. Ce seuil avait été prédéfini en se basant sur la pratique de stratification de la gravité de l'unité et sur son interprétabilité clinique pour l'identification précoce du sepsis pédiatrique à haut risque. Le pSOFA a également été analysé comme une mesure continue de la charge de dysfonctionnement organique.

Les critères d'évaluation secondaires étaient le choc septique, la ventilation mécanique invasive, l'utilisation de médicaments vasoactifs, la thérapie de remplacement rénal continu (CRRT), la mortalité en USI pédiatrique et la mortalité à 28 jours pour toutes causes. Le choc septique était défini comme un échec circulatoire persistant nécessitant un soutien vasoactif après une réanimation liquidienne, avec une hypoperfusion tissulaire documentée, incluant une élévation de la lactatémie et/ou des anomalies des signes de perfusion périphérique. Les critères d'évaluation relatifs au soutien organique ont été codés comme des variables binaires au sein de fenêtres précises prédéfinies. Afin d'obtenir une mesure plus fine du soutien hémodynamique, le score vasoactif-inotrope (VIS) a également été extrait ou calculé pour les patients recevant un traitement vasoactif durant les 24 premières heures suivant l'admission en USI pédiatrique. Le VIS a été utilisé comme variable quantitative d'intensité du soutien organique dans les analyses de corrélation et d'association avec la gravité, tandis que l'utilisation binaire de la thérapie vasoactive a été conservée comme critère d'évaluation cliniquement interprétable reflétant la nécessité d'un traitement.

Mesure des biomarqueurs et collecte des données
L'HBP et la CRP ont été mesurés au laboratoire central à l'aide de protocoles automatisés normalisés d'immunodosage, conformément aux procédures habituelles de contrôle qualité clinique. Les analyses des biomarqueurs ont été réalisées sur des échantillons de sang veineux prélevés dans le cadre des soins de routine en USPIC et traités selon le protocole préanalytique standard du laboratoire. Les résultats d'HBP ont été exprimés en ng/mL et ceux de CRP en mg/L. L'HBP a été dosé à l'aide d'un test immunoturbidimétrique amplifié par particules, sur une plateforme entièrement automatisée d'analyses cliniques et d'immunodosages. La CRP a été mesurée à l'aide d'un test immunoturbidimétrique à haute sensibilité. Le protocole analytique et les procédures internes de contrôle qualité ont suivi un protocole de laboratoire soumis à versionnement (version 2022.1 du protocole opératoire standard du laboratoire) et sont restés inchangés dans leur logique analytique fondamentale pendant toute la durée de l'étude.

Les dossiers de laboratoire ont été extraits du système d'information de laboratoire (SIL) à l'aide d'une requête verrouillée et d'un processus de mappage des champs (spécification d'extraction SIL version 1.0), incluant à la fois l'heure de prélèvement sanguin et l'heure de rapport. Les valeurs initiales de la PNH et de la CRP ont été définies comme les premières valeurs rapportées entre 0 et 24 heures suivant l'admission en USPIC. Les valeurs de PNH et de CRP du jour 2 ont été définies comme les mesures les plus proches de 48 heures, prises dans une fenêtre fixe de 36 à 60 heures. Cette fenêtre du jour 2 a été utilisée de manière constante dans toutes les analyses dynamiques.

La variation absolue de HBP a été calculée comme la valeur de HBP au jour 2 moins la valeur de base de HBP. La variation relative de HBP (%) a été calculée selon la formule suivante : [(valeur de HBP au jour 2 − valeur de base de HBP) / valeur de base de HBP] × 100. Si la valeur de base de HBP était inférieure à la limite de quantification du test ou enregistrée comme nulle après la conversion du système, la variation relative de HBP n’a pas été calculée ; ces patients ont été conservés dans les analyses utilisant la valeur de base de HBP et la variation absolue de HBP, mais exclus des analyses basées sur le pourcentage de variation. Le rapport HBP sur albumine a été calculé en divisant la concentration de HBP par celle de l’albumine sérique mesurée dans l’intervalle de temps correspondant, et a été évalué comme un indice composite exploratoire reflétant l’activation endothéliale et la perte protéique liée aux fuites capillaires.

Outre la protéine de liaison à l'heparine (HBP) et la protéine C-réactive (CRP), des marqueurs inflammatoires, liés à la perfusion et à la fonction organique habituellement disponibles ont été extraits à des fins de comparaison et de modélisation multivariée. Ces marqueurs comprenaient le nombre de globules blancs, la procalcitonine, le lactate, l'albumine, la créatinine, le nombre de plaquettes, les paramètres de coagulation et les paramètres de fonction hépatique, lorsque disponibles. Les concentrations d'interleukine-6 (IL-6) et d'interleukine-8 (IL-8) ont été extraites du système d'information de laboratoire (LIS) lorsqu'elles avaient été mesurées dans le cadre de l'évaluation clinique de routine au cours des mêmes fenêtres temporelles précoces. La mesure de l'IL-6 et de l'IL-8 n'était pas requise pour l'inclusion dans la cohorte et ces paramètres n'ont été utilisés que dans les analyses où les données étaient disponibles. Cette règle a été appliquée afin d'éviter d'exclure des patients autrement éligibles uniquement parce que le dosage des cytokines n'était pas systématiquement réalisé dans tous les cas.

Les données démographiques, les comorbidités, la source de l'infection, les résultats microbiologiques lorsqu'ils étaient disponibles, les signes vitaux au moment de l'admission en USPIC, le traitement antimicrobien précoce, les mesures de réanimation et les interventions de soutien organique ont été extraites du dossier médical électronique et du système d'information de soins critiques à l'aide du dictionnaire clinique de données prédéfini (version 1.0). Les variables relatives au soutien organique comprenaient la ventilation mécanique invasive, le traitement vasactif, l'HTRC, le volume des bolus de fluides et l'indice VIS durant les premières 24 heures, le cas échéant. Les variables nécessaires au pSOFA ont été recueillies dans des fenêtres prédéfinies. Si une composante du pSOFA générée automatiquement était incohérente avec les valeurs sources, deux investigateurs examinaient le dossier et recalculaient le score en utilisant les règles de notation prédéfinies. Le contrôle de qualité des données comprenait la validation des horodatages, le dépistage des doublons, les vérifications de plages et de distribution, la confirmation des valeurs extrêmes à partir des sources et la journalisation des corrections manuelles.

Afin de préserver la reproductibilité tout en évitant un libellé spécifique à une marque dans le texte principal du protocole, la documentation des tests a été enregistrée selon la classe de méthode, le type de plateforme, l'environnement logiciel, les règles de plage de résultats rapportables, l'utilisation des étalons et des contrôles, ainsi que les procédures internes de contrôle qualité. Des informations détaillées sur les réactifs, les étalons, les contrôles et les logiciels sont fournies dans le tableau des matériaux. Le contrôle qualité interne a été effectué quotidiennement, et seules les séries d'analyses satisfaisant aux critères d'acceptation du laboratoire concernant le coefficient de variation ont été retenues. Les valeurs inférieures à la limite de quantification inférieure ont été fixées à la limite inférieure rapportable. Les valeurs supérieures à la plage supérieure rapportable ont été fixées à la limite supérieure rapportable, sauf si un résultat répété validé provenant du même échantillon était disponible. Les unités de laboratoire ont été vérifiées pour assurer leur cohérence avant l'analyse ; aucune conversion d'unité n'a été effectuée, sauf si une inadéquation d'unité du système d'information de laboratoire (LIS) a été confirmée par comparaison avec le rapport d'origine.

Données manquantes et règles de traitement des données
Les règles de traitement des données ont été prédéfinies. Les patients présentant des données manquantes pour la PTH de base, la CRP de base, les variables de pSOFA de base ou les variables de pSOFA à 72 heures ont été exclus des analyses des critères d'évaluation principaux. Les patients dont la PTH du jour 2 était manquante ont été conservés dans les analyses des biomarqueurs de base et dans les résumés globaux des résultats cliniques, mais exclus des analyses nécessitant des indices dynamiques de PTH. Les patients sans mesures d'IL-6 ou d'IL-8 ont été conservés dans toutes les analyses principales et exclus uniquement des comparaisons des modèles incluant des cytokines.

Une analyse des cas complets a été utilisée pour chaque modèle multivarié, et la taille de l'échantillon propre à chaque analyse a été indiquée. L'imputation multiple n'a pas été utilisée dans les analyses principales car l'étude se concentrait sur les trajectoires temporelles des biomarqueurs observés et du dysfonctionnement organique. Le risque de biais de sélection dû à l'exclusion des patients ne disposant pas de données de HBP de base, de CRP de base ou d'évaluation complète des critères pSOFA a été pris en compte lors de l'interprétation des résultats.

Les valeurs extrêmes obtenues en laboratoire n'ont pas été exclues uniquement pour des raisons statistiques. Les valeurs aberrantes ont été vérifiées par rapport aux dossiers d'origine et conservées si elles étaient confirmées comme étant des valeurs réelles. Seules les erreurs manifestes de documentation ou de saisie d'unités ont été corrigées, et toutes les corrections ont été enregistrées dans le journal d'audit avec des identifiants traçables.

Analyse statistique
Toutes les analyses ont suivi un plan d'analyse statistique prédéfini (version 1.0 de la spécification d'analyse). Les variables continues ont été évaluées par inspection des histogrammes et par le test de Shapiro-Wilk. Les variables normalement distribuées ont été résumées par la moyenne ± l'écart-type et comparées à l'aide de tests t pour échantillons indépendants. Les variables non normalement distribuées ont été résumées par la médiane (intervalle interquartile) et comparées à l'aide du test de Mann-Whitney U. Les variables catégorielles ont été résumées par des effectifs (pourcentages) et comparées à l'aide du test du chi-deux ou du test exact de Fisher.

Pour les analyses descriptives, les patients ont été stratifiés selon les quartiles de la pression artérielle diastolique (HBP) de base et séparément selon la présence ou l'absence d'une progression précoce du dysfonctionnement organique (ΔpSOFA ≥ 2). Les quartiles de l'HBP de base ont été utilisés pour décrire les profils dose-réponse à travers la distribution observée du biomarqueur, sans supposer de seuil clinique universel, car les seuils pédiatriques validés de l'HBP pour la gravité du sepsis restent incertains et peuvent varier selon la plateforme d'analyse, la répartition par âge et la fenêtre d'échantillonnage. L'âge a été analysé comme une covariable continue dans les modèles principaux. Afin de tenir compte de l'hétérogénéité clinique liée à l'âge, des analyses préspécifiées par sous-groupe ont également été réalisées en utilisant des strates d'âge de <1 an et ≥1 an, des vérifications exploratoires supplémentaires par catégorie d'âge ayant été effectuées lorsque la taille de l'échantillon le permettait.

Des coefficients de corrélation de Spearman ont été utilisés pour évaluer les associations entre les paramètres de la PTH, notamment la PTH initiale, la PTH du jour 2, la variation absolue de la PTH, la variation relative de la PTH et le rapport PTH/albumine, et les indicateurs de gravité clinique. Les variables reflétant une prise en charge précoce des organes, notamment la ventilation mécanique invasive, le traitement vasoactif, l'épuration extrarénale continue (CRRT), le volume de bolus de liquide, le nombre de jours sous ventilateur, la durée de séjour en USPIC et l'indice VIS, ont été considérées comme des corrélats descriptifs et analytiques de la gravité clinique et de la prise en charge.

La performance discriminante pour la progression précoce du dysfonctionnement organique et la gravité élevée de la maladie a été évaluée à l'aide de courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC). La surface sous la courbe ROC (AUC) et les intervalles de confiance à 95 % ont été calculés pour le HBP, la CRP, la procalcitonine, le lactate, l'albumine, le pSOFA, le rapport HBP sur albumine, ainsi que pour les modèles combinés. Les AUC ont été comparées à l'aide du test de DeLong. Les valeurs seuils optimales ont été déterminées par l'indice de Youden, et la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative et les rapports de vraisemblance ont été rapportés.

Une régression logistique multivariée a été utilisée pour estimer les associations indépendantes entre les paramètres de la pression artérielle élevée (HBP) et les résultats binaires de gravité, notamment la progression précoce du dysfonctionnement organique et la gravité élevée de la maladie. Les covariables ont été sélectionnées a priori en fonction de leur pertinence clinique et de la disponibilité des données, et comprenaient l'âge, la catégorie de source d'infection, le score pSOFA de base, le taux de lactate, l'albumine, la procalcitonine, la protéine C-réactive (CRP), la présence d'un choc septique à l'admission et, le cas échéant, les variables de prise en charge organique précoce. Les modèles de prédiction principaux pour les résultats de gravité précoce ont été limités aux variables disponibles dans la fenêtre d'évaluation précoce prédéfinie afin de réduire le chevauchement temporel avec l'évolution du résultat. La valeur pronostique ajoutée a été évaluée en ajoutant progressivement les variables HBP au modèle clinique de base. Pour la mortalité toutes causes confondues à 28 jours, une régression de Cox aux risques proportionnels a été utilisée, et l'hypothèse de proportionnalité des risques a été vérifiée à l'aide des résidus de Schoenfeld. Avant l'ajustement du modèle, la colinéarité entre les prédicteurs candidats a été évaluée, et le nombre de covariables inclus dans chaque modèle a été limité afin de préserver un ratio adéquat événements-par-variable.

L'amélioration du modèle après l'ajout de l'HBP a été évaluée à l'aide de métriques de discrimination, de calibration et de reclassement. La calibration a été évaluée à l'aide de graphiques de calibration, de l'ordonnée à l'origine et de la pente de calibration, ainsi que du score de Brier, le test de Hosmer-Lemeshow étant indiqué comme vérification complémentaire de la calibration. Le reclassement a été quantifié à l'aide de l'amélioration continue du reclassement net et de l'amélioration intégrée de la discrimination. Des analyses de sensibilité préspécifiées comprenaient le resserrement de la fenêtre d'échantillonnage du jour 2, passant de 36 à 60 heures à 42 à 54 heures, la répétition des analyses avec une définition plus stricte de la progression du dysfonctionnement organique (ΔpSOFA ≥ 3), l'exclusion des valeurs extrêmes atypiques des biomarqueurs après vérification initiale, et la répétition des modèles principaux après exclusion des patients ne disposant pas de mesures dynamiques complètes de l'HBP. Les analyses de sensibilité ont été rapportées dans la section Résultats ou dans des tableaux supplémentaires, selon le cas.

Les analyses statistiques ont été réalisées dans R version 4.3.2 à l'aide d'un environnement d'analyse verrouillé (version v1.0 de l'environnement d'analyse). Les principaux packages utilisés étaient pROC version 1.18.5 pour les analyses ROC, survival version 3.5-7 pour les modèles de temps jusqu'à l'événement, et rms version 6.8-0 pour les analyses de calibration. L'amélioration continue de la reclassification nette et l'amélioration intégrée de la discrimination ont été calculées à l'aide de routines validées implémentées dans le jeu de scripts d'analyse prédéfini (jeu de scripts v1.0). Tous les tests étaient bilatéraux, et une valeur de p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Caractéristiques de base selon les strates de PHC et statut de progression du dysfonctionnement organique précoce
Au total, 150 enfants souffrant de sepsie ont été inclus dans la cohorte d'analyse finale. Lorsque les patients ont été stratifiés selon les quartiles de protéine liant l'héparine (PHC) à l'état initial, la PHC de base est passée de 21,1 ng/mL (intervalle interquartile [IIQ], 15,9–26,2) dans le Q1 à 262,8 ng/mL (IIQ, 201,6–308,7) dans le Q4 (p < 0,001 ; Tableau 1). L'âge, le sexe, le poids corporel et les comorbidités chroniques étaient globalement comparables entre les quartiles. En revanche, la source de l'infection, l'instabilité hémodynamique, la charge de dysfonctionnement organique et les besoins initiaux en soutien organique présentaient des gradients de gravité marqués. Les infections du courant sanguin étaient plus fréquentes dans les quartiles supérieurs de PHC. La fréquence cardiaque augmentait et la pression artérielle moyenne diminuait progressivement d'un quartile à l'autre. Le score initial d'évaluation séquentielle du dysfonctionnement organique pédiatrique (pSOFA) augmentait de 5 (IIQ, 3–8) dans le Q1 à 9 (IIQ, 7–12) dans le Q4 (p < 0,001), et la prévalence du choc septique à l'admission passait de 18,9 % à 42,1 % (p < 0,001). La ventilation mécanique dans les 24 heures, le soutien vascoactif dans les 24 heures et la thérapie de remplacement rénal continu (TRRC) dans les 72 heures étaient également plus fréquents dans les strates supérieures de PHC. Les résultats des analyses de laboratoire suivaient la même tendance, avec des taux plus élevés de protéine C-réactive (CRP), de procalcitonine, de lactate et de créatinine, ainsi que des taux plus bas d'albumine et de plaquettes dans les quartiles supérieurs de PHC.

Les patients présentant une progression précoce d'un dysfonctionnement organique dans les 72 heures, définie par un ΔpSOFA ≥ 2, présentaient un profil de base plus sévère que ceux sans progression (Tableau 2). Le groupe avec progression avait des chiffres plus élevés de globules blancs, un pourcentage plus élevé de neutrophiles, des chiffres plus bas de plaquettes et des anomalies de la coagulation plus marquées, incluant un ratio normalisé international plus élevé, un temps de céphaline activé plus long, des taux plus bas de fibrinogène et des valeurs plus élevées de D-dimères. Les indicateurs de perfusion et métaboliques étaient également plus altérés dans le groupe avec progression, notamment une lactatémie plus élevée, un pH plus bas, un excès de base plus négatif, une créatininémie plus élevée, une urée sanguine plus élevée, une bilirubinémie totale plus élevée, une alanine aminotransférase plus élevée, une albuminémie plus basse, une glycémie plus élevée et une natrémie légèrement plus basse. L'intensité thérapeutique précoce était plus importante dans ce groupe, avec une administration plus fréquente de bolus de liquide, un soutien vasactif, une ventilation mécanique, une utilisation de corticostéroïdes systémiques, une perfusion d'albumine, une transfusion de globules rouges concentrés, une épuration extrarénale continue (CRRT), ainsi qu'une durée de séjour plus longue en unité de soins intensifs pédiatriques. Ces résultats indiquent que des taux élevés de HBP étaient associés à une détérioration clinique plus étendue, plutôt qu'à une simple anomalie isolée d'un biomarqueur.

Dynamique à court terme des biomarqueurs et trajectoires de gravité
Les trajectoires sérielles des biomarqueurs ont montré une séparation précoce entre les enfants avec et sans progression d’un dysfonctionnement organique (Figure 2). Les enfants présentant un ΔpSOFA ≥ 2 avaient des taux initiaux plus élevés de CRP et de HBP, qui sont restés élevés durant les 72 premières heures suivant l’admission en unité de soins intensifs pédiatriques. Le HBP a montré une séparation plus nette que la CRP : dans le groupe avec progression, le HBP a augmenté par rapport à la valeur initiale et est resté élevé durant le suivi précoce, tandis que dans le groupe sans progression, le HBP est resté plus bas et a généralement diminué après le pic initial. La variation relative du HBP entre la valeur initiale et le jour 2 a encore mieux distingué les deux groupes, avec des augmentations plus marquées chez les patients qui ont développé un dysfonctionnement organique précoce.

L'analyse des trajectoires selon les strates de gravité clinique a révélé un profil similaire (Figure 3). La protéine basique hépatique (HBP) restait constamment plus élevée dans les groupes choc septique et sepsis sévère que dans le groupe sepsis. Le lactate et la procalcitonine étaient également plus élevés dans les strates les plus graves et ont diminué au fil du temps, tandis que l'albumine était plus basse et s'est rétablie plus lentement. Les scores pSOFA et le ratio HBP sur albumine sont restés plus élevés dans les strates plus sévères, ce qui conforte le lien entre le comportement dynamique de l'HBP, la perte protéique liée à la lésion endothéliale, la perturbation de la perfusion et la charge de dysfonctionnement organique.

Corrélation entre la protéine de liaison de l'hémoglobine, la gravité de la maladie et le soutien organique
Les paramètres de la protéine de liaison de l'hémoglobine (HBP) de base et dynamiques étaient significativement corrélés à la gravité de la maladie, aux troubles de la perfusion et à l'intensité du soutien organique (Tableau 3). L'HBP de base était corrélée au score pSOFA de base (r = 0,46, intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,39–0,53 ; p < 0,001) et au score pSOFA du jour 2 (r = 0,41, IC à 95 %, 0,33–0,48 ; p < 0,001). Elle était également positivement corrélée à la lactatémie (r = 0,38, IC à 95 %, 0,30–0,45 ; p < 0,001), à la CRP (r = 0,29, IC à 95 %, 0,20–0,37 ; p < 0,001) et à la procalcitonine (r = 0,33, IC à 95 %, 0,24–0,41 ; p < 0,001), et négativement corrélée à l'albumine (r = −0,34, IC à 95 %, −0,42 à −0,26 ; p < 0,001). Le rapport HBP sur albumine présentait la corrélation la plus forte avec la gravité parmi les indicateurs liés à l'HBP testés (r = 0,62, IC à 95 %, 0,56–0,67 ; p < 0,001).

La PAP de base a également été corrélée à l'intensité du soutien organique et à l'utilisation des ressources. Elle était corrélée au nombre de jours sous ventilation mécanique au cours des 28 premiers jours (r = 0,27, IC à 95 %, 0,18–0,35 ; p < 0,001), à la durée de séjour en unité de soins intensifs pédiatrique (r = 0,23, IC à 95 %, 0,14–0,31 ; p < 0,001), au score vasopresseur-inotrope total durant les 24 premières heures (r = 0,35, IC à 95 %, 0,27–0,43 ; p < 0,001) et au volume de bolus de liquide administré en 24 heures (r = 0,21, IC à 95 %, 0,12–0,29 ; p < 0,001). Elle était également corrélée à la ventilation mécanique dans les 24 heures (r = 0,30, IC à 95 %, 0,21–0,38 ; p < 0,001), au soutien vasopresseur dans les 24 heures (r = 0,36, IC à 95 %, 0,28–0,44 ; p < 0,001) et à la RTUC dans les 72 heures (r = 0,19, IC à 95 %, 0,10–0,28 ; p < 0,001). La PAP du jour 2 était corrélée au score pSOFA du jour 2 (r = 0,52, IC à 95 %, 0,45–0,58 ; p < 0,001), et la variation relative de la PAP était corrélée à la variation du pSOFA (ΔpSOFA) (r = 0,40, IC à 95 %, 0,32–0,47 ; p < 0,001) ainsi qu'à un risque accru de mortalité à 28 jours (r = 0,24, IC à 95 %, 0,15–0,33 ; p < 0,001).

Performance prédictive pour la progression de la dysfonction organique précoce et la gravité élevée de la maladie
La performance discriminante de l'HBP et des marqueurs comparateurs est résumée dans Tableau 4 et illustré par les courbes caractéristiques de la performance du récepteur en Figure 4Pour la progression d'une dysfonction organique précoce, l'HBP de base a montré une meilleure capacité de discrimination que les biomarqueurs conventionnels et le pSOFA de base. La surface sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) pour l'HBP de base était de 0,82 (IC à 95 %, 0,79–0,86), comparée à 0,64 (IC à 95 %, 0,59–0,69) pour la CRP de base, 0,71 (IC à 95 %, 0,66–0,76) pour la procalcitonine, 0,73 (IC à 95 %, 0,68–0,77) pour le lactate, 0,70 (IC à 95 %, 0,65–0,75) pour l'albumine et 0,76 (IC à 95 %, 0,72–0,80) pour le pSOFA de base. L'HBP du jour 2 a encore amélioré la discrimination, avec une AUC de 0,88 (IC à 95 %, 0,85–0,91), une sensibilité de 82,7 %, une spécificité de 80,6 %, une valeur prédictive négative de 90,5 % et un indice de Youden de 0,63 pour une valeur seuil de 126,0 ng/mL.

Le rapport HBP-albumine a également montré une forte performance discriminatoire. Le rapport HBP-albumine au moment de l'admission avait une AUC de 0,84 (IC à 95 %, 0,81–0,88), et le rapport HBP-albumine au jour 2 avait une AUC de 0,89 (IC à 95 %, 0,86–0,92), avec une sensibilité de 83,5 %, une spécificité de 81,8 %, une valeur prédictive négative de 91,0 % et un indice de Youden de 0,65 pour une valeur seuil de 3,60. Les modèles combinés ont performé mieux que les prédicteurs isolés (Figure 5). Le modèle de base combinant l'HBP et le pSOFA a atteint une AUC de 0,90 (IC à 95 %, 0,87–0,92), et le modèle combinant l'HBP, le lactate et l'albumine a atteint une AUC de 0,91 (IC à 95 %, 0,88–0,93). Les modèles combinés du jour 2 ont montré la performance la plus élevée : l'HBP combinée à la CRP et à la procalcitonine a atteint une AUC de 0,93 (IC à 95 %, 0,91–0,95), tandis que le rapport HBP-albumine combiné à l'interleukine-6 et à l'interleukine-8 a atteint une AUC de 0,94 (IC à 95 %, 0,92–0,96), avec une sensibilité de 89,6 %, une spécificité de 86,4 %, une valeur prédictive négative de 94,4 %, une exactitude de 87,4 % et un indice de Youden de 0,76.

Étant donné que l'interleukine-6 et l'interleukine-8 n'étaient disponibles que lorsqu'elles étaient commandées dans le cadre des soins courants, les modèles contenant des cytokines ont été analysés dans le sous-ensemble des cas disponibles et ont été interprétés comme des comparaisons de modèles secondaires plutôt que comme des modèles de prédiction principaux.

Associations indépendantes avec la progression précoce du dysfonctionnement organique et une gravité élevée de la maladie
Dans les modèles de régression logistique multivariée, la protéine basique de l'hématie (HBP) est restée indépendamment associée à la fois à la progression précoce du dysfonctionnement organique et à une gravité élevée de la maladie (Tableau 5). En ce qui concerne la progression précoce du dysfonctionnement organique, la concentration d'HBP au jour 2 était associée à une augmentation des probabilités de progression (rapport de cotes ajusté [aOR] par augmentation de 10 ng/mL, 1,18 ; IC 95 %, 1,12–1,24 ; p < 0,001). La variation relative de l'HBP entre la ligne de base et le jour 2 était également indépendamment associée à la progression (aOR par augmentation de 10 %, 1,09 ; IC 95 %, 1,04–1,14 ; p < 0,001). Le score pSOFA à l'admission (aOR par augmentation d'un point, 1,23 ; IC 95 %, 1,14–1,33 ; p < 0,001), la lactatémie (aOR par augmentation de 1 mmol/L, 1,28 ; IC 95 %, 1,13–1,45 ; p < 0,001), le choc septique à l'admission (aOR, 2,16 ; IC 95 %, 1,42–3,30 ; p < 0,001) et la ventilation mécanique dans les 24 heures (aOR, 2,02 ; IC 95 %, 1,32–3,10 ; p = 0,001) étaient également indépendamment associés à la progression. L'albuminémie de base était inversement associée à la progression (aOR par augmentation de 1 g/L, 0,93 ; IC 95 %, 0,90–0,97 ; p < 0,001). La protéine C-réactive (CRP) n'était pas indépendamment associée à la progression après ajustement.

Pour une gravité élevée de la maladie, la protéine basique de l'héparine (HBP) au jour 2 est restée indépendamment associée à des probabilités accrues d'un pSOFA maximal à 72 h ≥ 8 (ORa par augmentation de 10 ng/mL, 1,15 ; IC 95 %, 1,10–1,21 ; p < 0,001). La variation relative de l'HBP était également indépendamment associée à une forte gravité de la maladie (ORa par augmentation de 10 %, 1,07 ; IC 95 %, 1,02–1,12 ; p = 0,006). Le pSOFA initial (ORa, 1,31 ; IC 95 %, 1,21–1,43 ; p < 0,001), le taux de lactate (ORa, 1,21 ; IC 95 %, 1,08–1,36 ; p = 0,001), le choc septique à l'admission (ORa, 2,43 ; IC 95 %, 1,60–3,71 ; p < 0,001) et la ventilation mécanique dans les 24 premières heures (ORa, 1,90 ; IC 95 %, 1,25–2,90 ; p = 0,003) sont restés significatifs. L'albumine présentait une association inverse (ORa, 0,95 ; IC 95 %, 0,92–0,98 ; p = 0,002). Les modèles ont montré une forte capacité de discrimination, avec des statistiques C de 0,90 pour la progression précoce du dysfonctionnement organique et de 0,91 pour la forte gravité de la maladie.

Valeur ajoutée de l'ajout de l'HBP au modèle de base
L'ajout des paramètres de l'HBP au modèle de base a amélioré la performance du modèle pour les deux critères de gravité prédéfinis (Tableau 6). Le modèle de base comprenait le pSOFA, le lactate, l'albumine, la procalcitonine et la CRP, tandis que le modèle étendu incluait l'HBP du jour 2 et la variation relative de l'HBP. Pour la progression précoce du dysfonctionnement organique, l'ajout de l'HBP a augmenté la AUC de 0,14 (IC à 95 %, 0,10–0,18 ; p < 0,001). L'amélioration nette de la reclassification était de 0,31 (IC à 95 %, 0,18–0,44 ; p < 0,001) et l'amélioration intégrée de la discrimination était de 0,072 (IC à 95 %, 0,044–0,103 ; p < 0,001). Le score de Brier a diminué de 0,168 à 0,132, l'ordonnée à l'origine de calibration est passée de 0,08 à 0,03, la pente de calibration s'est améliorée de 0,86 à 0,97, et la valeur-p de Hosmer-Lemeshow est passée de 0,09 à 0,41.

Pour une gravité élevée de la maladie, l'ajout de HBP a augmenté l'AUC de 0,13 (IC à 95 %, 0,09–0,17 ; p < 0,001). L'amélioration nette de la reclassification était de 0,28 (IC à 95 %, 0,15–0,42 ; p < 0,001) et l'amélioration intégrée de la discrimination était de 0,061 (IC à 95 %, 0,034–0,091 ; p < 0,001). Le score de Brier a diminué de 0,162 à 0,129, l'interception de calibration s'est améliorée de 0,07 à 0,02, la pente de calibration s'est améliorée de 0,88 à 0,98, et la valeur-p de Hosmer-Lemeshow est passée de 0,12 à 0,46. Ces résultats indiquent que HBP a amélioré la discrimination, la calibration et la reclassification individuelle du risque au-delà des indicateurs cliniques et de laboratoire conventionnels.

Analyses de sensibilité
Des analyses de sensibilité préspécifiées ont été réalisées afin d'évaluer la robustesse de l'association entre les paramètres du HBP et les résultats précoces de gravité (Tableau supplémentaire 1). Lorsque la fenêtre temporelle du biomarqueur du jour 2 a été réduite de 36–60 h à 42–54 h, le HBP du jour 2 est resté indépendamment associé à la progression du dysfonctionnement organique précoce (ORa par augmentation de 10 ng/mL, 1,16 ; IC 95 %, 1,10–1,23 ; p < 0,001) et à une forte gravité de la maladie (ORa, 1,14 ; IC 95 %, 1,08–1,20 ; p < 0,001). Lorsque la progression du dysfonctionnement organique précoce a été redéfinie en utilisant un seuil plus strict de ΔpSOFA ≥ 3, le HBP du jour 2 est resté associé à la progression (ORa, 1,19 ; IC 95 %, 1,12–1,27 ; p < 0,001), et la variation relative du HBP est également restée significative (ORa par augmentation de 10 %, 1,08 ; IC 95 %, 1,03–1,14 ; p = 0,003). Après exclusion des valeurs extrêmes de HBP cliniquement atypiques confirmées par la source, les associations sont restées inchangées en termes de direction. Dans la cohorte complète à HBP dynamique, le HBP du jour 2 et la variation relative du HBP sont restés associés à la fois à la progression du dysfonctionnement organique précoce et à une forte gravité de la maladie. Ces analyses de sensibilité n'ont pas modifié de manière significative les résultats principaux.

Prédiction dépendante du temps et mortalité à 28 jours
L'analyse de la superficie sous la courbe (AUC) dépendante du temps a montré que les modèles basés sur la protéine de liaison à l'heparine (HBP) conservaient une performance discriminante pour la mortalité globale à 28 jours tout au long du suivi (Figure 6). Les valeurs maximales de l'AUC dépendante du temps ont été observées durant la période initiale de suivi, et l'avantage des modèles combinés basés sur l'HBP s'est progressivement réduit au fil du temps. Les courbes caractéristiques de fonctionnement en réception (ROC) dépendantes du temps ont révélé un schéma similaire aux points de suivi sélectionnés (Figure 7), les modèles basés sur l'HBP et les modèles combinés surpassant généralement la protéine C-réactive (CRP) prise isolément. Ces résultats confirment le rôle de l'HBP comme biomarqueur d'évaluation et de réévaluation précoce du risque, plutôt que comme biomarqueur pronostique tardif isolé.

Dans l'analyse de régression de Cox, la protéine B liante l'acide hyaluronique (HBP) au jour 2 était indépendamment associée à un risque accru de mortalité à 28 jours après ajustement multivarié (rapport de risques ajusté [aHR] par augmentation de 10 ng/mL, 1,12 ; intervalle de confiance à 95 % [IC], 1,07–1,17 ; p < 0,001 ; Tableau 7). La variation relative de l'HBP entre la ligne de base et le jour 2 restait également indépendamment associée à un risque accru de mortalité à 28 jours (aHR par augmentation de 10 %, 1,05 ; IC 95 %, 1,01–1,09 ; p = 0,012). Le score pSOFA à l'admission (aHR par augmentation d'un point, 1,12 ; IC 95 %, 1,05–1,19 ; p = 0,001), la lactatémie (aHR par augmentation de 1 mmol/L, 1,18 ; IC 95 %, 1,06–1,31 ; p = 0,003), l'albuminémie (aHR par augmentation de 1 g/L, 0,96 ; IC 95 %, 0,93–0,99 ; p = 0,016) et le choc septique à l'admission (aHR, 1,84 ; IC 95 %, 1,12–3,04 ; p = 0,017) restaient également indépendamment associés au risque de mortalité à 28 jours. La ventilation mécanique dans les 24 heures et la thérapie de remplacement rénal continue (CRRT) dans les 72 heures étaient significatives dans les analyses univariées, mais n'étaient plus significatives après ajustement.

Des analyses de sous-groupes ont montré que l'association entre l'HBP du jour 2 et le risque de mortalité à 28 jours était directionnellement cohérente à travers les strates cliniquement pertinentes (Tableau 8). Le HBP du jour 2 est resté significativement associé au risque de mortalité chez les enfants âgés de <1 an (rapport de risques [HR], 1,14 ; IC à 95 %, 1,06–1,23 ; p < 0,001) et ≥1 an (HR, 1,11 ; IC à 95 %, 1,05–1,17 ; p < 0,001), sans interaction significative liée à l'âge (p pour interaction = 0,28). Une cohérence similaire a été observée selon le sexe, le statut de choc septique, la catégorie de pSOFA de base, la catégorie de lactate, le statut de ventilation mécanique et la catégorie d'albumine. L'association tendait à être plus marquée dans les strates cliniquement sévères, notamment en cas de choc septique, de pSOFA de base ≥8, de lactate ≥2,5 mmol/L, de ventilation mécanique dans les 24 heures et d'albumine <32 g/L. La variation relative de la HBP montrait une association dans le même sens, bien que certains sous-groupes à plus faible risque présentent des intervalles de confiance plus larges et des résultats non significatifs.

Disponibilité des données :
L'ensemble de données au niveau des patients, dépersonnalisé, qui soutient les résultats de cette étude, est publiquement accessible dans le dépôt Figshare à l'adresse https://doi.org/10.6084/m9.figshare.32545806.v1. Le code d'analyse et les matériaux supplémentaires de l'étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable. Toutes les données partagées ont été dépersonnalisées conformément aux exigences institutionnelles et éthiques en matière de confidentialité des patients.

Figure 1 : Organigramme de la sélection des participants. Organigramme montrant les admissions en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) dépistées entre le 1er janvier 2022 et le 31 décembre 2025, les exclusions progressives, les patients éligibles et la cohorte finale d'analyse composée de 150 enfants souffrant de sepsis. Les analyses initiales des biomarqueurs ont inclus les 150 patients, et les analyses dynamiques de la protéine liant l'héparine (HBP) ont été réalisées chez les patients disposant de mesures HBP disponibles au jour 2. L'admission en USIP a été définie comme le temps zéro. Fenêtre initiale des biomarqueurs : 0–24 h. Fenêtre des biomarqueurs du jour 2 : 36–60 h. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 2 : Trajectoires précoces de la protéine C-réactive et de la protéine liant l'héparine selon la progression du dysfonctionnement organique précoce. (A) Trajectoires de la protéine C-réactive (CRP) depuis le moment de l'admission jusqu’à 72 heures après l’admission en USIP chez des enfants avec ou sans progression précoce du dysfonctionnement organique. (B) Trajectoires de la protéine liant l'héparine (HBP) sur la même période. (C) Variation relative de la HBP entre le moment de l'admission et le jour 2, stratifiée selon le statut de progression. La progression précoce du dysfonctionnement organique était définie par une augmentation d’au moins 2 points du score d’évaluation du dysfonctionnement organique séquentiel pédiatrique (pSOFA) dans les 72 heures suivant l’admission en USIP (ΔpSOFA ≥ 2). Les bandes ombrées ou les barres d’erreur indiquent la variabilité autour des estimations au niveau du groupe. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 3 : Trajectoires à court terme des biomarqueurs et de la gravité selon les strates de sévérité de la sepsie. Les variations sérielles du jour 1 au jour 3 sont présentées pour les patients répartis en groupes de sepsie, de sepsie sévère et de choc septique. (A) Protéine liant l'héparine (HBP). (B) Albumine (ALB). (C) Lactate (Lac). (D) Protéine C-réactive (CRP). (E) Numération des globules blancs (GB). (F) Procalcitonine (PCT). (G) Score d’évaluation pédiatrique de l’insuffisance organique séquentielle (pSOFA). (H) Rapport entre la protéine liant l'héparine et l'albumine. La figure illustre des gradients parallèles d'activation endothéliale, de perte protéique liée aux fuites capillaires, de perturbation de la perfusion, d'inflammation systémique et de dysfonctionnement organique selon l'augmentation de la sévérité. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 4 : Performance discriminante des biomarqueurs uniques et des indicateurs cliniques pour la progression précoce d’un dysfonctionnement organique. Courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) comparant les prédicteurs individuels. (A) Prédicteurs initiaux, incluant l’HBP de base, le rapport HBP/albumine de base, le pSOFA de base, le lactate, la procalcitonine et la CRP. (B) Prédicteurs du jour 2, incluant l’HBP du jour 2, le rapport HBP/albumine du jour 2, le pSOFA de base et la CRP. La progression précoce d’un dysfonctionnement organique a été définie comme un ΔpSOFA ≥ 2 dans les 72 heures suivant l’admission en USPIC. Les valeurs de l’aire sous la courbe (AUC) et les intervalles de confiance correspondent aux valeurs finales rapportées dans le Tableau 4. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 5 : Courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) pour les modèles combinés basés sur la protéine riche en histidine (HBP). (A) Comparaison des modèles combinés de base, incluant HBP + pSOFA et HBP + lactate + albumine, avec l'HBP de base seul. (B) Comparaison des modèles combinés du jour 2, incluant HBP jour 2 + CRP + procalcitonine et rapport HBP/albumine jour 2 + interleukine-6 + interleukine-8, avec l'HBP du jour 2 seul. Les modèles contenant des cytokines ont été analysés dans le sous-ensemble des cas disponibles, car les dosages d'interleukine-6 et d'interleukine-8 n'ont été réalisés que lorsqu'ils étaient prescrits dans le cadre des soins cliniques courants. Les valeurs d'aire sous la courbe (AUC) correspondent au Tableau 4. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 6 : AUC dépendants du temps des modèles basés sur l'HBP pour la mortalité toutes causes confondues sur 28 jours. Les courbes d'AUC dépendantes du temps sont présentées pour le modèle de base, le modèle de base plus l'HBP du jour 2, le modèle de base plus l'HBP du jour 2 et la variation relative de l'HBP (ΔHBP %), et le modèle combiné basé sur l'HBP. Le modèle de base comprenait le pSOFA, le lactate, l'albumine, la procalcitonine et la CRP. La figure montre que les modèles basés sur l'HBP présentaient le plus grand avantage discriminatoire pendant le suivi précoce, la différence se réduisant progressivement sur 28 jours. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Figure 7 : Courbes ROC dépendantes du temps pour la prédiction de la mortalité toutes causes confondues à 28 jours aux points temporels de suivi sélectionnés. Les courbes ROC sont présentées pour le CRP seul, l'HBP du jour 2 seul, et le modèle combiné basé sur l'HBP. (A) Jour 3. (B) Jour 7. (C) Jour 14. (D) Jour 28. Le modèle combiné basé sur l'HBP a montré une meilleure discrimination que chacun des biomarqueurs pris isolément aux points temporels sélectionnés. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Variable	Q1 (HBP le plus bas), n=37	Q2, n=38	Q3, n=37	Q4 (HBP le plus élevé), n=38	valeur p
HBP de base, ng/mL	21,1 (15,9–26,2)	58,4 (46,8–72,5)	132,6 (104,3–165,8)	262,8 (201,6–308,7)	<0,001
Âge, années	3,1 (0,9–7,8)	3,4 (1,0–8,2)	3,2 (0,8–7,5)	3,0 (0,7–7,1)	0,84
Sexe masculin, n (%)	21 (56,8)	22 (57,9)	20 (54,1)	23 (60,5)	0,93
Poids corporel, kg	14,8 (9,2–24,5)	15,1 (9,5–25,8)	14,5 (8,9–24,2)	14,2 (8,5–23,6)	0,88
Comorbidité chronique, n (%)	9 (24,3)	10 (26,3)	11 (29,7)	12 (31,6)	0,79
Infection respiratoire, n (%)	18 (48,6)	17 (44,7)	15 (40,5)	13 (34,2)	0,38
Infection sanguine, n (%)	4 (10,8)	7 (18,4)	10 (27,0)	15 (39,5)	0,006
Infection abdominale, n (%)	5 (13,5)	5 (13,2)	6 (16,2)	7 (18,4)	0,82
Fréquence cardiaque, battements/min	128 (116–142)	136 (122–150)	145 (130–158)	156 (138–170)	<0,001
Pression artérielle moyenne, mmHg	67 (60–74)	64 (57–71)	60 (52–68)	56 (48–63)	<0,001
Score pSOFA de base	5 (3–8)	6 (4–9)	8 (5–10)	9 (7–12)	<0,001
Choc septique à l'admission, n (%)	7 (18,9)	10 (26,3)	13 (35,1)	16 (42,1)	<0,001
Ventilation mécanique dans les 24 h, n (%)	9 (24,3)	13 (34,2)	17 (45,9)	22 (57,9)	0,003
Soutien vascoactif dans les 24 h, n (%)	8 (21,6)	12 (31,6)	18 (48,6)	24 (63,2)	<0,001
TRRC dans les 72 h, n (%)	1 (2,7)	3 (7,9)	5 (13,5)	8 (21,1)	0,015
CRP, mg/L	46,2 (28,5–72,8)	71,4 (45,3–98,6)	103,7 (70,2–142,4)	138,6 (96,5–181,2)	<0,001
Procalcitonine, ng/mL	4,8 (1,6–12,5)	8,9 (3,2–19,6)	16,4 (6,8–31,5)	28,7 (12,2–52,4)	<0,001
Lactate, mmol/L	1,8 (1,2–2,6)	2,3 (1,6–3,4)	3,0 (2,0–4,5)	4,2 (2,8–6,1)	<0,001
Albumine, g/L	37,6 (34,1–40,5)	35,4 (31,8–38,2)	32,8 (29,5–36,1)	29,6 (26,4–33,2)	<0,001
Numération des plaquettes, ×10⁹/L	216 (158–287)	184 (132–248)	151 (98–216)	118 (72–176)	<0,001
Créatinine, μmol/L	35,2 (25,8–48,6)	42,5 (30,6–58,4)	53,7 (38,2–75,6)	68,4 (46,5–96,2)	<0,001

Tableau 1 : Caractéristiques de base selon les quartiles de protéine liant l'héparine à l'état initial. Caractéristiques démographiques, liées à l'infection, hémodynamiques, de soutien organique et biologiques de base chez 150 enfants souffrant de sepsie admis en USPIC, stratifiées selon les quartiles initiaux de HBP. Les valeurs sont exprimées en médiane (intervalle interquartile) ou n (%), selon le cas.

Variable	Aucune progression précoce n = 96	Progression précoce (ΔpSOFA ≥ 2, n=54)	Valeur de p
Numération des globules blancs, ×10⁹/L	11,8 (7,5–16,2)	16,4 (10,5–23,8)	<0,001
Neutrophiles, %	72,5 (63,1–81,4)	84,6 (76,2–90,5)	<0,001
Numération des plaquettes, ×10⁹/L	196 (132–268)	112 (68–184)	<0,001
INR	1,18 (1,05–1,34)	1,46 (1,22–1,82)	<0,001
TPA, s	38,4 (32,6–46,7)	51,2 (41,8–68,5)	<0,001
Fibrinogène, g/L	3,1 (2,3–4,2)	2,2 (1,5–3,4)	0,002
D-dimère, mg/L FEU	1,8 (0,9–3,6)	4,9 (2,1–9,8)	<0,001
Lactate, mmol/L	2,1 (1,4–3,2)	4,3 (2,7–6,6)	<0,001
pH	7,38 (7,32–7,43)	7,29 (7,20–7,36)	<0,001
Excès de base, mmol/L	−2,4 (−5,6 à 0,6)	−7,8 (−12,5 à −3,1)	<0,001
Créatinine, μmol/L	41,6 (29,2–59,8)	68,5 (45,7–102,4)	<0,001
Urée, mmol/L	5,8 (3,9–8,4)	9,6 (6,2–14,8)	<0,001
Bilirubine totale, μmol/L	12,4 (7,8–21,6)	26,8 (14,5–48,2)	<0,001
Alanine aminotransférase, U/L	34 (19–68)	82 (36–178)	<0,001
Albumine, g/L	35,8 (32,1–39,4)	29,8 (26,5–34,1)	<0,001
Glucose, mmol/L	6,8 (5,4–8,9)	9,6 (6,7–13,8)	0,001
Sodium, mmol/L	137 (134–140)	134 (130–138)	0,018
Bolus initial de liquide ≥20 mL/kg, n (%)	34 (35,4)	35 (64,8)	<0,001
Utilisation d'un support vasactif dans les 24 h, n (%)	28 (29,2)	34 (63,0)	<0,001
Ventilation mécanique dans les 24 h, n (%)	27 (28,1)	34 (63,0)	<0,001
Utilisation de corticostéroïdes systémiques, n (%)	20 (20,8)	25 (46,3)	0,001
Perfusion d'albumine, n (%)	24 (25,0)	29 (53,7)	<0,001
Dose d'albumine, g/kg	0,3 (0,0–0,8)	0,8 (0,3–1,5)	<0,001
Transfusion de globules rouges concentrés, n (%)	14 (14,6)	19 (35,2)	0,003
THAR dans les 72 h, n (%)	4 (4,2)	13 (24,1)	<0,001
Durée de séjour en USPIC, jours	8 (5–13)	15 (9–23)	<0,001

Tableau 2 : Résultats de laboratoire initiaux et interventions précoces selon la progression d’un dysfonctionnement organique précoce. Comparaison des paramètres de laboratoire, des marqueurs de perfusion, des variables de coagulation, des indicateurs de fonction organique et des interventions thérapeutiques précoces entre les enfants avec et sans progression d’un dysfonctionnement organique précoce. La progression d’un dysfonctionnement organique précoce a été définie par un ΔpSOFA ≥ 2 dans les 72 heures suivant l’admission en USIP.

Métrique liée à l'HBP	Variable corrélée	Coefficient de corrélation, r	IC à 95 %	Valeur p
HBP de base	Score pSOFA de base	0.46	0.39–0.53	<0.001
HBP de base	Score pSOFA au jour 2	0.41	0.33–0.48	<0.001
HBP de base	Lactate	0.38	0.30–0.45	<0.001
HBP de base	CRP	0.29	0.20–0.37	<0.001
HBP de base	Procalcitonine	0.33	0.24–0.41	<0.001
HBP de base	Albumine	−0.34	−0.42 à −0.26	<0.001
Rapport HBP/albumine	Score de gravité	0.62	0.56–0.67	<0.001
HBP de base	Jours sous ventilation dans les 28 jours	0.27	0.18–0.35	<0.001
HBP de base	Durée de séjour en réanimation pédiatrique	0.23	0.14–0.31	<0.001
HBP de base	VIS total dans les 24 heures	0.35	0.27–0.43	<0.001
HBP de base	Volume de bolus de liquide dans les 24 heures	0.21	0.12–0.29	<0.001
HBP de base	Ventilation mécanique dans les 24 heures	0.3	0.21–0.38	<0.001
HBP de base	Soutien vascoactif dans les 24 heures	0.36	0.28–0.44	<0.001
HBP de base	THAR dans les 72 heures	0.19	0.10–0.28	<0.001
HBP au jour 2	Score pSOFA au jour 2	0.52	0.45–0.58	<0.001
Changement relatif de l'HBP	ΔpSOFA	0.4	0.32–0.47	<0.001
Changement relatif de l'HBP	Statut de mortalité à 28 jours	0.24	0.15–0.33	<0.001

Tableau 3 : Corrélations entre les paramètres du HBP, les scores de gravité et les indicateurs de prise en charge organique. Coefficients de corrélation de Spearman entre les paramètres initiaux et dynamiques liés au HBP, les scores pSOFA, les marqueurs inflammatoires, les indicateurs de perfusion, les variables de prise en charge organique, le score vasopresseur-inotrope, la durée de séjour en unité de soins intensifs pédiatrique et le statut de mortalité à 28 jours.

Prédictif ou modèle	AUC	IC à 95 %	Seuil	Sensibilité, %	Spécificité, %	VPN, %	VPP, %	Précision, %	Indice de Youden
CRP de base	0.64	0,59–0,69	92,0 mg/L	61,5	60,2	46,5	73,4	60,7	0,22
Procalcitonine	0,71	0,66–0,76	12,0 ng/mL	68,4	65,3	52,1	78,6	66,4	0,34
Lactate	0,73	0,68–0,77	2,8 mmol/L	70,2	66,7	54,3	79,5	68	0,37
Albumine	0,7	0,65–0,75	32,0 g/L	65,7	68,4	53,8	77,6	67,3	0,34
pSOFA de base	0,76	0,72–0,80	7 points	72,2	70,8	58,2	81,7	71,3	0,43
HBP de base	0,82	0,79–0,86	98,0 ng/mL	78,5	76,4	65,1	86,2	77,3	0,55
HBP du jour 2	0,88	0,85–0,91	126,0 ng/mL	82,7	80,6	70,4	90,5	81,3	0,63
Rapport HBP/albumine de base	0,84	0,81–0,88	2,8	80,1	78,6	67,8	87,9	79,1	0,59
Rapport HBP/albumine du jour 2	0,89	0,86–0,92	3,6	83,5	81,8	71,6	91	82,4	0,65
HBP + pSOFA	0,9	0,87–0,92	Probabilité du modèle	85,4	83,1	75	91,1	84	0,69
HBP + lactate + albumine	0,91	0,88–0,93	Probabilité du modèle	86,7	84,2	76,4	91,8	85,1	0,71
HBP du jour 2 + CRP + procalcitonine	0,93	0,91–0,95	Probabilité du modèle	88,5	85,8	79,1	93,2	86,9	0,74
Rapport HBP/albumine du jour 2 + IL-6 + IL-8	0,94	0,92–0,96	Probabilité du modèle	89,6	86,4	80,3	94,4	87,4	0,76

Tableau 4 : Performance prédictive des biomarqueurs et des modèles pour la progression précoce du dysfonctionnement organique. AUC, intervalles de confiance à 95 %, valeurs seuils optimales, sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive, valeur prédictive négative, exactitude et indice de Youden pour les biomarqueurs isolés, le rapport HBP/albumine et les modèles combinés basés sur l’HBP afin d’identifier la progression précoce du dysfonctionnement organique.

Prédicteur	Progression précoce d'un dysfonctionnement organique			Gravité élevée de la maladie
	aOR	IC à 95 %	valeur p	aOR	IC à 95 %	valeur p
HBP au jour 2, par augmentation de 10 ng/mL	1.18	1.12–1.24	<0.001	1.15	1.10–1.21	<0.001
Changement relatif de l'HBP, par augmentation de 10 %	1.09	1.04–1.14	<0.001	1.07	1.02–1.12	0.006
pSOFA de base, par augmentation d’un point	1.23	1.14–1.33	<0.001	1.31	1.21–1.43	<0.001
Lactate, par augmentation de 1 mmol/L	1.28	1.13–1.45	<0.001	1.21	1.08–1.36	0.001
Albumine, par augmentation de 1 g/L	0.93	0.90–0.97	<0.001	0.95	0.92–0.98	0.002
Procalcitonine, par augmentation de 10 ng/mL	1.06	1.01–1.12	0.028	1.05	1.00–1.11	0.046
CRP, par augmentation de 10 mg/L	1.01	0.98–1.04	0.42	1.02	0.99–1.05	0.25
Choc septique à l'admission	2.16	1.42–3.30	<0.001	2.43	1.60–3.71	<0.001
Ventilation mécanique dans les 24 heures	2.02	1.32–3.10	0.001	1.9	1.25–2.90	0.003
Catégorie de source d'infection	1.18	0.91–1.54	0.21	1.21	0.93–1.58	0.16
Âge, par année	0.98	0.93–1.04	0.53	0.97	0.91–1.03	0.31
Statistique C du modèle	0.9	—	—	0.91	—	—
Valeur p de Hosmer-Lemeshow	0.41	—	—	0.46	—	—
R² de Nagelkerke	0.4	—	—	0.42	—	—

Tableau 5 : Modèles de régression logistique multivariée pour la progression précoce du dysfonctionnement organique et la gravité élevée de la maladie. Odds ratios ajustés et intervalles de confiance à 95 % pour les prédicteurs de la progression précoce du dysfonctionnement organique (ΔpSOFA ≥ 2) et de la gravité élevée de la maladie, définie comme un pSOFA maximal à 72 h ≥ 8. La discrimination, l'étalonnage du modèle et la variance expliquée sont également résumés.

Résultat	Modèle	AUC	ΔAUC	IC 95 % pour ΔAUC	valeur p	NRI	IC 95 % pour NRI	IDI	IC 95 % pour IDI	Score de Brier	Interception de calibration	Pente de calibration	Valeur p de Hosmer-Lemeshow
Progression précoce du dysfonctionnement organique	Modèle de base	0.78	Référence	—	—	Référence	—	Référence	—	0.168	0.08	0.86	0.09
Progression précoce du dysfonctionnement organique	Modèle de base + HBP jour 2 + ΔHBP%	0.92	0.14	0.10–0.18	<0.001	0.31	0.18–0.44	0.072	0.044–0.103	0.132	0.03	0.97	0.41
Gravité élevée de la maladie	Modèle de base	0.79	Référence	—	—	Référence	—	Référence	—	0.162	0.07	0.88	0.12
Gravité élevée de la maladie	Modèle de base + HBP jour 2 + ΔHBP%	0.92	0.13	0.09–0.17	<0.001	0.28	0.15–0.42	0.061	0.034–0.091	0.129	0.02	0.98	0.46

Tableau 6 : Valeur prédictive incrémentielle de l'ajout des paramètres HBP au modèle de base. Modifications de la CVC, de l'amélioration nette de la reclassification, de l'amélioration intégrée de la discrimination, du score de Brier, de l'intercept de calibration, de la pente de calibration et du test de Hosmer-Lemeshow après l'ajout de l'HBP du jour 2 et du ΔHBP % au modèle de base pour la progression du dysfonctionnement organique précoce et la gravité élevée de la maladie. Le modèle de base comprenait le pSOFA, le lactate, l'albumine, la procalcitonine et la CRP.

Prédicteur	Analyse univariée			Analyse multivariée
	HR	IC à 95 %	valeur p	aHR	IC à 95 %	valeur p
HBP au jour 2, par augmentation de 10 ng/mL	1.18	1.12–1.24	<0.001	1.12	1.07–1.17	<0.001
Changement relatif de l'HBP, par augmentation de 10 %	1.08	1.04–1.12	<0.001	1.05	1.01–1.09	0.012
pSOFA de base, par augmentation d’un point	1.18	1.11–1.26	<0.001	1.12	1.05–1.19	0.001
Lactate, par augmentation de 1 mmol/L	1.27	1.15–1.40	<0.001	1.18	1.06–1.31	0.003
Albumine, par augmentation de 1 g/L	0.93	0.90–0.96	<0.001	0.96	0.93–0.99	0.016
Procalcitonine, par augmentation de 10 ng/mL	1.09	1.03–1.16	0.004	1.04	0.98–1.10	0.18
CRP, par augmentation de 10 mg/L	1.04	1.01–1.07	0.018	1.01	0.98–1.04	0.43
Choc septique à l’admission	2.76	1.78–4.29	<0.001	1.84	1.12–3.04	0.017
Ventilation mécanique dans les 24 heures	2.31	1.46–3.66	<0.001	1.28	0.78–2.11	0.33
THRC dans les 72 heures	2.89	1.62–5.16	<0.001	1.42	0.75–2.69	0.28
Âge, par année	0.97	0.91–1.04	0.39	0.98	0.91–1.05	0.56

Tableau 7 : Analyses de régression de Cox pour la mortalité totale à 28 jours. Rapports de risques univariés et multivariés pour la mortalité totale à 28 jours, incluant la PTH au jour 2, la variation relative de la PTH, le pSOFA de base, le lactate, l'albumine, la procalcitonine, la CRP, le choc septique à l'admission, la ventilation mécanique dans les 24 heures, la THRC dans les 72 heures et l'âge.

Sous-groupe	FC HBP jour 2 par 10 ng/mL	IC à 95 %	valeur p	ΔHBP % FC par augmentation de 10 %	IC à 95 %	valeur p	p de l'interaction
Âge <1 an	1.14	1.06–1.23	<0,001	1.06	1.01–1.12	0,021	0,28
Âge ≥1 an	1.11	1.05–1.17	<0,001	1.04	1.00–1.09	0,049	—
Sexe masculin	1.12	1.06–1.19	<0,001	1.05	1.01–1.10	0,018	0,61
Sexe féminin	1.13	1.06–1.21	<0,001	1.05	1.00–1.11	0,041	—
Présence de choc septique	1.14	1.08–1.21	<0,001	1.07	1.02–1.13	0,006	0,19
Absence de choc septique	1.09	1.03–1.16	0,004	1.03	0,98–1,09	0,21	—
pSOFA de base <8	1.08	1.02–1.15	0,009	1.03	0,98–1,09	0,18	0,24
pSOFA de base ≥8	1.14	1.08–1.20	<0,001	1.07	1.02–1.12	0,005	—
Lactate <2,5 mmol/L	1.09	1.02–1.16	0,01	1.03	0,98–1,09	0,2	0,31
Lactate ≥2,5 mmol/L	1.13	1.07–1.20	<0,001	1.06	1.01–1.12	0,014	—
Absence de ventilation mécanique dans les 24 h	1.08	1.01–1.15	0,026	1.02	0,97–1,08	0,36	0,22
Ventilation mécanique dans les 24 h	1.14	1.08–1.21	<0,001	1.07	1.02–1.13	0,007	—
Albumine ≥32 g/L	1.09	1.02–1.16	0,011	1.03	0,98–1,09	0,22	0,18
Albumine <32 g/L	1.14	1.08–1.21	<0,001	1.07	1.02–1.13	0,006	—

Tableau 8 : Analyses de Cox par sous-groupes des paramètres dynamiques de la PTA pour la mortalité toutes causes confondues à 28 jours. Rapports de risques relatifs par sous-groupe et tests d'interaction pour la PTA du jour 2 et le ΔPTA% selon les strates définies par l'âge, le sexe, la présence de choc septique, le score pSOFA de base, la lactatémie initiale, la ventilation mécanique précoce et l'albuminémie de base.

Tableau supplémentaire 1 : Analyses de sensibilité pour les paramètres du HBP et les résultats précoces de gravité. Les analyses de sensibilité ont évalué la robustesse des associations entre les paramètres du HBP et les résultats précoces de gravité après réduction de la fenêtre d'échantillonnage du jour 2 à 42–54 h, application d'une définition plus stricte de la progression (ΔpSOFA ≥ 3), exclusion des valeurs extrêmes atypiques du HBP vérifiées à la source, et restriction des analyses aux patients ayant des mesures dynamiques complètes du HBP.Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

Cette étude de cohorte rétrospective en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) a révélé que la protéine liant l'héparine (HBP) était étroitement associée à la charge de dysfonctionnement organique et à la gravité de la maladie chez les enfants atteints de sepsis, tout en fournissant des informations pronostiques supplémentaires par rapport aux marqueurs inflammatoires conventionnels⁹. Des taux d'HBP initiaux plus élevés ainsi qu'une augmentation plus importante à court terme étaient associés à des scores pédiatriques d'évaluation de l'insuffisance organique séquentielle (pSOFA) plus élevés, à un besoin accru de ventilation mécanique, de traitement vasactif, de thérapie de remplacement rénal continu (CRRT), ainsi qu'à un risque accru de mortalité à 28 jours. Ces résultats sont cohérents avec le rôle biologique de l'HBP, à la fois comme médiateur inflammatoire et comme marqueur de lésion endothéliale¹⁰. L'HBP est libérée par les neutrophiles activés, augmente la perméabilité endothéliale et favorise les fuites vasculaires, ce qui peut aggraver le dysfonctionnement microcirculatoire et contribuer à un atteinte multiviscérale. Cette position stratégique le long de l'axe endothélial-microcirculatoire pourrait expliquer pourquoi l'HBP présente des associations plus fortes et plus stables avec la gravité clinique que les marqueurs inflammatoires conventionnels, qui reflètent principalement une inflammation systémique en aval¹¹.

Nos résultats sont également conformes à des études antérieures menées en soins critiques pédiatriques et adultes¹². Une étude prospective multicentrique en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) en Chine a rapporté la valeur diagnostique et pronostique de la protéine riche en histidine (HBP) dans le sepsis pédiatrique et a montré que des mesures répétées amélioraient l'évaluation clinique, soutenant ainsi l'intérêt du dosage dynamique¹³. Des méta-analyses ont également révélé une performance prédictive modérée à élevée de la HBP pour les infections graves, le choc, le dysfonctionnement organique et la mortalité, tout en soulignant une hétérogénéité des seuils et des effets selon les populations et les fenêtres d'échantillonnage¹⁴. Cette hétérogénéité met en évidence la nécessité d'ajuster les seuils de la HBP et les stratégies d'échantillonnage à des contextes spécifiques. Dans la cohorte actuelle, les modèles combinés centrés sur la HBP, en particulier ceux intégrant l'albumine et les marqueurs inflammatoires conventionnels, ont montré une meilleure discrimination et une plus grande valeur prédictive négative que les prédicteurs isolés, ce qui est conforme aux données antérieures indiquant que la HBP offre les meilleures performances lorsqu'elle est interprétée conjointement avec les scores cliniques et d'autres biomarqueurs¹⁵.

Une observation supplémentaire était la performance élevée du rapport HBP-albumine. Du point de vue biologique, cet indice composite pourrait mieux refléter les effets combinés de l'activation des neutrophiles, de la perméabilité endothéliale et des fuites capillaires que chacun des marqueurs pris isolément. L'HBP est directement impliquée dans la rupture de la barrière endothéliale, tandis que des taux d'albumine plus faibles pourraient indiquer une perte protéique vasculaire, une inflammation systémique et des modifications de perméabilité liées à un état critique. Le rapport HBP-albumine reflète donc à la fois l'activation endothéliale et une conséquence physiologique en aval des fuites capillaires. Cela pourrait expliquer sa corrélation plus forte avec les scores pSOFA et sa meilleure performance discriminante par rapport à plusieurs biomarqueurs individuels. Étant donné que ce rapport n'est pas encore un seuil établi pour le sepsis pédiatrique, il doit être interprété comme un indice composite exploratoire nécessitant une validation prospective.

Pour les analyses descriptives, l'HBP de base a été stratifiée en quartiles afin d'évaluer les profils dose-réponse à travers la distribution observée du biomarqueur, plutôt que d'établir des seuils décisionnels cliniques. Cette approche était appropriée car les seuils validés de l'HBP pédiatrique pour la gravité de la septicémie restent incertains et peuvent varier selon la plateforme d'analyse, la fenêtre d'échantillonnage et le profil des patients. L'analyse par quartiles a montré que des strates plus élevées d'HBP étaient associées à des scores pSOFA plus élevés, à une fréquence accrue de choc septique, à des besoins plus importants en soutien organique et à des indicateurs biologiques plus anormaux. Ces profils soutiennent l'existence d'un gradient de gravité, mais ne doivent pas être interprétés comme des seuils définitifs au chevet du patient.

Une découverte clé de cette étude est la valeur ajoutée de l'évaluation dynamique du HBP. La variation relative du HBP entre la ligne de base et le jour 2 est restée indépendamment associée à une progression précoce du dysfonctionnement organique, à une gravité élevée de la maladie et à un risque accru de mortalité à 28 jours, après ajustement sur le pSOFA, le taux de lactate, l'albumine et d'autres covariables. Cela suggère qu'un taux de HBP persistamment élevé ou en augmentation après la réanimation initiale pourrait identifier un phénotype à haut risque, caractérisé par une activation continue des neutrophiles, un dysfonctionnement durable de la barrière endothéliale et une altération persistante de la microcirculation. Des associations similaires entre les trajectoires dynamiques du HBP et la mortalité à court terme ont été rapportées dans des cohortes de soins intensifs, ce qui soutient la plausibilité externe de nos résultats¹⁶.

L'hétérogénéité clinique liée à l'âge est importante dans le sepsis pédiatrique car la maturation immunitaire, les réponses endothéliales, la perméabilité vasculaire et les réserves physiologiques de base diffèrent selon les stades de développement¹⁷. Dans cette étude, l'âge a été inclus dans les modèles principaux et des analyses de sous-groupes ont été réalisées en utilisant des strates d'âge. L'association entre la protéine de liaison à l'héparine (HBP) au jour 2 et le risque de mortalité à 28 jours est restée directionnellement cohérente chez les enfants âgés de <1 an et de ≥1 an, et les tests d'interaction n'ont pas révélé de modification significative de l'effet liée à l'âge. Ces résultats suggèrent que le signal pronostique de l'HBP était relativement stable à travers les strates d'âge examinées dans cette cohorte. Toutefois, la taille de l'échantillon n'était pas suffisante pour établir des plages de référence spécifiques à l'âge ou des seuils cliniques spécifiques à l'âge, et des cohortes pédiatriques plus importantes sont nécessaires pour évaluer si la cinétique de l'HBP diffère entre les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants d'âge préscolaire et les enfants plus âgés.

Les associations observées entre la protéine de liaison à l'heparine (HBP) et les besoins en soutien organique se sont également manifestées par des mesures quantitatives de l'intensité du soutien hémodynamique. Outre l'utilisation d'une thérapie vasoactive binaire, des taux plus élevés de HBP étaient corrélés à un score vasopresseur-inotrope (VIS) plus élevé, indiquant que la HBP pourrait identifier les enfants nécessitant un soutien cardiovasculaire plus intensif. Cette découverte revêt une importance clinique, car le VIS fournit une mesure plus fine du soutien hémodynamique qu'une simple variable binaire d'utilisation d'une thérapie vasoactive. Conjointement aux associations entre la HBP, le lactate, le pSOFA, la ventilation mécanique et la thérapie de remplacement rénal continue (CRRT), ce résultat soutient l'interprétation de la HBP comme marqueur d'instabilité physiologique et de dysfonctionnement organique en cours d'évolution, plutôt que comme un signal inflammatoire non spécifique.

Du point de vue clinique, la protéine riche en histidine (HBP) semble être un biomarqueur complémentaire utile pour l'évaluation et la réévaluation précoces du risque de sepsis pédiatrique. Outre sa corrélation avec le score pSOFA et l'intensité du soutien organique, l'ajout de la HBP à un modèle de base incluant le pSOFA, le lactate, l'albumine, la procalcitonine et la protéine C-réactive améliore la discrimination, la reclassification et l'étalonnage¹⁸. Ces améliorations indiquent que la HBP capte des informations non entièrement reflétées par les indices cliniques et biologiques de routine, probablement liées à une lésion de la barrière endothéliale et à un dysfonctionnement de la microcirculation. Une application pratique consisterait en un parcours d'évaluation précoce dans lequel la HBP serait dosée peu après l'admission en USI pédiatrique, puis répétée dans un délai de 48 à 72 heures. Les enfants présentant une HBP initiale élevée et des trajectoires précoces défavorables pourraient alors bénéficier d'une surveillance hémodynamique plus étroite, d'une réévaluation plus fréquente de la fonction organique et d'une évaluation plus précoce de la réponse au traitement^19,20. Ce dispositif doit être interprété comme un outil d'aide à la stratification du risque, et non comme une preuve que les interventions guidées par la HBP améliorent les résultats cliniques, ce qui nécessiterait des essais prospectifs.

Plusieurs limites doivent être notées. Premièrement, il s'agissait d'une étude rétrospective monocentrique, de sorte que des facteurs de confusion résiduels, un biais de sélection thérapeutique et des pratiques propres au centre ne peuvent être entièrement exclus. Deuxièmement, un biais de sélection peut avoir été introduit car les patients sans mesure initiale de la PTH ou de la protéine C-réactive, sans données complètes sur l'indice pSOFA ou sans suivi complet de la survie ont été exclus de l'analyse principale. Les patients sans mesure de la PTH au jour 2 ont été conservés dans les analyses de base mais exclus des analyses dynamiques de la PTH. Par conséquent, les analyses dynamiques pourraient surreprésenter les enfants ayant bénéficié de tests répétés de biomarqueurs en raison d'une gravité clinique perçue comme plus élevée ou d'une surveillance plus étroite. Troisièmement, l'interleukine-6 et l'interleukine-8 n'ont pas été mesurées systématiquement chez tous les patients ; ainsi, les modèles incluant des cytokines reposent sur des données disponibles et doivent être interprétés comme des analyses exploratoires secondaires plutôt que comme des modèles prédictifs principaux. Quatrièmement, bien que des fenêtres d'échantillonnage fixes aient été utilisées, des variations dans les moments exacts de prélèvement sanguin au sein de ces fenêtres peuvent avoir introduit une variabilité de mesure. Les seuils absolus de PTH pourraient également ne pas être directement transférables d'un établissement à l'autre en raison de différences entre les plateformes d'analyse et les flux de travail en laboratoire. Cinquièmement, la taille de l'échantillon était modérée, et certaines analyses de sous-groupes présentaient un nombre limité d'événements, ce qui réduit la précision des estimations d'effet. Enfin, les critères d'évaluation de l'étude, notamment la progression précoce d'un dysfonctionnement organique, une gravité élevée de la maladie et la mortalité à 28 jours, sont influencés par de nombreux facteurs autres que la lésion endothéliale, tels que les comorbidités, la répartition des agents pathogènes, le moment de l'administration des antimicrobiens et la disponibilité des ressources²¹.

Les études futures devraient se concentrer sur la validation prospective multicentrique, l'étalonnage externe des seuils critiques de la protéine riche en histidine (HBP) et l'optimisation des calendriers d'échantillonnage dans le sepsis pédiatrique²². L'intégration de paramètres dynamiques de la HBP aux trajectoires de pSOFA, à l'élimination du lactate, à l'indice de support vasopresseur (VIS) et à l'intensité du soutien des organes pourrait permettre d'élaborer des outils de prédiction du risque à la fois statistiquement robustes et réalisables dans les flux de travail des unités de soins intensifs pédiatriques (PICU). Ces outils devraient fournir des catégories de risque explicites et des seuils d'intervention applicables au chevet du patient. Des études mécanistiques et translationnelles sont également nécessaires afin de mieux définir les liens entre la HBP, le dysfonctionnement de la barrière endothéliale, les interactions entre coagulation et inflammation, et les anomalies de la microcirculation. Une compréhension plus claire de ces voies pourrait renforcer la base biologique d'une prise en charge individualisée guidée par la HBP et appuyer l'évaluation future de stratégies ciblant l'endothélium dans le sepsis pédiatrique²³.

Dans cette cohorte pédiatrique de soins intensifs, la protéine basique des granules des polynucléaires (HBP) était fortement associée à la charge de dysfonctionnement organique et à la gravité de la maladie. Les concentrations de HBP au jour 2 et la dynamique précoce de la HBP prédisaient indépendamment la progression du dysfonctionnement organique précoce, une gravité élevée de la maladie et un risque accru de mortalité à 28 jours. Par rapport aux marqueurs inflammatoires conventionnels, la HBP présentait une meilleure performance discriminante et améliorait la discrimination, la reclassification et la calibration des modèles lorsqu'elle était ajoutée aux scores cliniques et aux biomarqueurs de routine. Ces résultats appuient l'intégration de la HBP dans les cadres d'évaluation précoce et de surveillance dynamique de la septicémie pédiatrique en soins intensifs pédiatriques. Des mesures répétées de la HBP et des indices composites basés sur la HBP, tels que le rapport HBP/albumine, pourraient améliorer l'identification des enfants à haut risque par rapport aux seuls marqueurs inflammatoires conventionnels et scores cliniques. Des études prospectives multicentriques sont nécessaires pour valider des seuils cliniquement actionnables et déterminer comment les stratégies de surveillance guidées par la HBP peuvent être intégrées à la pratique courante des soins critiques pédiatriques.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Jeu de scripts d'analyse	Chercheurs de l'étude	Version 1.0 du jeu de scripts	Jeu de scripts R sous contrôle de version utilisé pour le nettoyage des données, les statistiques descriptives, l'analyse ROC, la régression logistique, la régression de Cox, l'analyse de calibration, l'analyse de reclassification, l'analyse en sous-groupes et la génération de figures/tableaux.
Analyseur automatisé de chimie clinique/immunodosage	Plateforme de laboratoire central hospitalier	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Plateforme entièrement automatisée de biochimie clinique/immunoanalyse utilisée dans le laboratoire central de l'hôpital pour le dosage de biomarqueurs en routine. La plateforme exacte était entretenue conformément aux procédures du laboratoire’s procédure opératoire normalisée.
Package stats de base R	Fondation R pour l'informatique statistique	Inclus dans R 4.3.2	Utilisé pour les statistiques descriptives standard, les tests de Shapiro-Wilk, les tests t, les tests du chi-deux, les tests de Fisher’des tests exacts et des tests non paramétriques, le cas échéant.
Dictionnaire des données cliniques	Chercheurs de l'étude	Dictionnaire des données cliniques version 1.0	Dictionnaire des données établi par l'investigateur définissant les données démographiques, la source de l'infection, les comorbidités, les interventions, les variables de support organique, les composantes du pSOFA et les critères de jugement.
série d'analyseurs immunoanalytiques cobas e	Roche Diagnostics	Dépendant de la plateforme ; aucun numéro de catalogue de réactif unique	Famille d'analyseurs compatible avec les dosages Roche Elecsys, y compris l'IL-6. Utilisé lorsque le dosage des cytokines était prescrit dans le cadre des soins courants.
Système d'information en soins intensifs	Unité de soins intensifs pédiatriques, Personnel’Hôpital de la Région autonome Zhuang du Guangxi	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Système source pour le temps d'admission en unité de soins intensifs pédiatriques, les données sur le soutien organique, la ventilation mécanique, le traitement vasactif, le volume des bolus de fluides, la thérapie de remplacement rénal continu et les variables liées à l'évaluation pédiatrique des défaillances organiques séquentielles.
Jeu de données d'analyse anonymisé	Chercheurs de l'étude	Jeu de données institutionnel, non répertorié commercialement	Jeu de données rétrospectif anonymisé contenant les hospitalisations pédiatriques éligibles pour un état de sepsis, les mesures de biomarqueurs, les registres de prise en charge des organes, les variables pSOFA et les données de résultat à 28 jours. L'accès est soumis à l'approbation éthique institutionnelle et à la gouvernance des données.
Diluant MultiAssay	Roche Diagnostics	7299010190	Diluant d'échantillon indiqué pour les protocoles d'analyse Roche Elecsys IL-6.
Système de dossier médical électronique	Personnes’Hôpital de la Région autonome Zhuang du Guangxi	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Système source pour les données démographiques, les dossiers de diagnostic, les notes cliniques, les comorbidités, les informations sur les traitements, les signes vitaux, les événements liés au soutien organique et le suivi des résultats.
Scripts de création de graphiques et de tableaux	Chercheurs responsables de l'étude	Inclus dans le jeu de scripts, version 1.0	Utilisé pour générer les figures destinées à la publication, les tableaux analytiques, les courbes ROC, les graphiques de la superficie sous la courbe (AUC) en fonction du temps et les représentations par sous-groupe à partir du jeu de données figé pour l'analyse.
Kit ELISA humain pour l'interleukine-8	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3	Kit de dosage immunoenzymatique pour la détection quantitative de l'interleukine-8 humaine. Inclus comme source de dosage de l'interleukine-8 lorsque le test de l'interleukine-8 était disponible dans le système d'information de laboratoire.
Kit ELISA humain pour l'interleukine-8, format dix plaques	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3TEN	Format à dix puits du kit ELISA humain pour l'interleukine-8. Répertorié comme un format de dosage disponible pour la mesure de l'interleukine-8.
Système d'information de laboratoire	Personnes’Hôpital de la Région autonome Zhuang du Guangxi	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Système source pour la protéine C-réactive, la protéine B de liaison à l'histidine (HBP), la procalcitonine, le lactate, l'albumine, la numération formule sanguine complète, les paramètres de coagulation, les paramètres de fonction hépatique et rénale, l'interleukine-6 et l'interleukine-8, lorsque disponibles.
Spécification d'extraction du système d'information de laboratoire	Chercheurs de l'étude	Spécification de la version 1.0 pour l'extraction LIS	Spécification d'extraction établie par l'investigateur définissant les variables du biomarqueur, l'heure de prélèvement sanguin, l'heure de transmission du rapport, les fenêtres d'échantillonnage, les vérifications d'unités et la correspondance des champs à partir du système d'information de laboratoire.
Procédure opératoire normalisée de laboratoire	Personnes’Hôpital de la région autonome Zhuang du Guangxi, laboratoire central	Version 2022.1 du protocole opératoire standard de laboratoire	Protocole interne sous contrôle de version pour le traitement routinier des biomarqueurs, l'exploitation des tests, les règles de plage de résultats rapportables, le contrôle interne de la qualité et la diffusion des résultats.
PreciControl Multimarqueur	Roche Diagnostics	5341787190	Matériel de contrôle de qualité répertorié pour les protocoles de dosage Roche Elecsys IL-6.
paquet R pROC	CRAN / auteurs de packages R	Version 1.18.5	Package R utilisé pour l'analyse des courbes ROC, l'estimation de la surface sous la courbe (AUC), les intervalles de confiance et les tests de DeLong.
Logiciel statistique R	Fondation R pour l'informatique statistique	Version 4.3.2	Environnement de calcul statistique utilisé pour toutes les analyses.
paquet rms pour R	CRAN / auteurs de packages R	Version 6.8-0	Package R utilisé pour la modélisation par régression, les graphiques de calibration, l'ordonnée à l'origine et la pente de calibration, ainsi que l'évaluation des performances du modèle.
Plan d'analyse statistique	Chercheurs de l'étude	Version 1.0 des spécifications d'analyse	Plan d'analyse statistique préspecifié définissant le codage des critères de jugement, les analyses descriptives, l'analyse de la courbe ROC (caractéristique de fonctionnement du récepteur), les modèles de régression, les mesures de reclassement et les analyses de sensibilité.
paquet survival pour R	CRAN / auteurs de packages R	Version 3.5-7	Package R utilisé pour la régression des risques proportionnels de Cox et la vérification des modèles liés à la survie.