Valeur prédictive de la protéine liant l'héparine pour le dysfonctionnement organique et la gravité de la maladie dans le sepsis pédiatrique : une étude rétrospective

Résumé

Cet article décrit un flux de travail d'analyse rétrospective de données cliniques permettant d'évaluer les mesures sérielles de la protéine liant l'héparine et leur association avec le dysfonctionnement organique, la gravité de la maladie et les résultats à court terme chez les enfants souffrant de sepsis admis en unité de soins intensifs pédiatriques.

Résumé

La stratification précoce du risque dans le sepsis pédiatrique reste difficile car les marqueurs inflammatoires conventionnels ne reflètent pas complètement les lésions endothéliales ou le dysfonctionnement microcirculatoire. Cette étude observationnelle rétrospective monocentrique a évalué si la protéine liant l'héparine fournit des informations pronostiques sur le dysfonctionnement organique et la gravité de la maladie chez les enfants atteints de sepsis admis en unité de soins intensifs pédiatriques. Un total de 150 enfants présentant un sepsis et admis à l'hôpital populaire de la région autonome zhuang de Guangxi, en Chine, ont été inclus. La protéine liant l'héparine et les marqueurs inflammatoires de routine ont été mesurés dans les 24 heures suivant l'admission, puis à nouveau environ 48 heures plus tard. Les variations absolues et relatives à court terme de la protéine liant l'héparine ont été calculées. Les critères d'évaluation comprenaient la progression précoce du dysfonctionnement organique définie par l'évaluation séquentielle du dysfonctionnement organique pédiatrique, une forte gravité de la maladie, les besoins en support organique et la mortalité toutes causes confondues à 28 jours. La performance pronostique a été évaluée à l'aide d'une analyse de la courbe ROC, d'une régression logistique multivariée, d'une régression de Cox, d'une évaluation de la calibration et de métriques de reclassement. Des concentrations plus élevées de protéine liant l'héparine au moment du début de l'étude et des trajectoires précoces défavorables étaient associées à un plus grand dysfonctionnement organique, à une gravité plus importante de la maladie et à une utilisation plus fréquente de ventilation mécanique, de traitement vasoactif et de thérapie de remplacement rénal. La protéine liant l'héparine a montré une performance discriminante supérieure par rapport aux biomarqueurs inflammatoires conventionnels et est restée indépendamment associée à des événements indésirables après ajustement sur les scores de dysfonctionnement organique et les indices de laboratoire de routine. L'ajout des paramètres relatifs à la protéine liant l'héparine aux modèles incluant les scores cliniques et les biomarqueurs standards a amélioré la discrimination et le reclassement du risque. Ces résultats suggèrent qu'une évaluation précoce et répétée de la protéine liant l'héparine pourrait fournir des informations pronostiques utiles et compléter les cadres d'évaluation du risque existants pour le sepsis pédiatrique en unité de soins intensifs pédiatriques.

Introduction

La septicémie est une réponse hôte dysrégulée déclenchée par une infection, entraînant une dysfonction organique menaçant le pronostic vital et restant une cause majeure de mortalité et d'incapacité en réanimation pédiatrique¹. Des données épidémiologiques et cliniques récentes indiquent que la septicémie pédiatrique continue de représenter un fardeau mondial important, les enfants admis en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) étant exposés à un risque élevé d'instabilité circulatoire, d'insuffisance respiratoire et de dysfonction multiviscérale². La prise en charge actuelle met l'accent sur la reconnaissance précoce et l'intervention rapide, incluant une antibiothérapie, une réanimation liquidienne, une assistance vasactive, un soutien respiratoire et, selon les indications cliniques, une thérapie de remplacement d'organe. En pratique courante en USIP, l'intensité du traitement et l'allocation des ressources sont généralement guidées par des cadres d'évaluation dynamiques fondés sur des scores de gravité de la maladie et de dysfonction organique. Bien que ces approches aient amélioré la standardisation des soins de la septicémie, l'identification précoce des enfants à haut risque au cours des premières phases d'hospitalisation en USIP reste difficile dans cette population cliniquement hétérogène³.

Les manifestations précoces du sepsis pédiatrique en USIP sont souvent non spécifiques⁴. La stratification du risque est davantage compliquée par les différences physiologiques liées à l'âge, les comorbidités, la source de l'infection, le statut immunitaire et l'exposition antérieure aux traitements. Les marqueurs inflammatoires traditionnels, tels que la protéine C-réactive (CRP), la procalcitonine (PCT) et le nombre de globules blancs (GB), reflètent une activation inflammatoire systémique mais ne rendent pas entièrement compte des processus biologiques qui contribuent directement au dysfonctionnement organique. En particulier, ils ne reflètent pas spécifiquement les lésions endothéliales, les troubles de la perfusion microcirculatoire ou les fuites capillaires, qui sont au cœur de la progression de l'insuffisance organique liée au sepsis⁵. Les systèmes de score de gravité offrent une image clinique plus large, mais nécessitent généralement plusieurs variables et des mesures répétées. Par conséquent, le calcul du score peut être en retard par rapport à la fenêtre critique de prise de décision précoce, durant laquelle les cliniciens doivent identifier les enfants susceptibles de développer un dysfonctionnement organique progressif. Cela crée un besoin de biomarqueurs à la fois biologiquement pertinents et réalisables sur le plan opérationnel pour l'évaluation précoce du risque en USIP⁶.

La protéine liant l'héparine (HBP), libérée principalement par les neutrophiles activés, favorise la perméabilité endothéliale et les fuites capillaires, et a été associée à une hypotension, une perfusion tissulaire altérée et un dysfonctionnement organique lors d'infections graves et de sepsie⁷. Par rapport aux biomarqueurs inflammatoires conventionnels, la HBP pourrait refléter de manière plus directe la perturbation de l'axe endothélio-microcirculatoire avant l'apparition de modifications marquées dans les scores cliniques composés. L'albumine, en revanche, est affectée par les fuites capillaires, la consommation inflammatoire, la perméabilité vasculaire et la perte protéique liée aux états critiques. Par conséquent, le rapport HBP/albumine pourrait fournir un signal composite reliant l'activation endothéliale induite par les neutrophiles à la perte de réserve protéique circulante. Cette justification physiopathologique a soutenu l'évaluation exploratoire du rapport HBP/albumine comme indice lié à la gravité dans la présente étude.

Des études antérieures menées chez des patients présentant une infection grave ou un sepsis ont rapporté des associations entre les taux de HBP et la gravité de la maladie, les besoins en support organique et les résultats défavorables. Certaines données suggèrent également que la dynamique à court terme du HBP pourrait améliorer la reclassification du risque par rapport à des mesures ponctuelles⁸. Toutefois, les données disponibles chez les populations pédiatriques en unité de soins intensifs pédiatriques (PICU) restent limitées. Les études existantes diffèrent par leurs fenêtres d'échantillonnage, leurs définitions des critères de jugement et leurs stratégies de seuil, et les approches pratiques permettant d'intégrer des mesures sérielles de HBP dans l'évaluation du risque de sepsis pédiatrique demeurent incertaines. En outre, on ne sait pas encore suffisamment si l'hétérogénéité clinique liée à l'âge modifie la valeur pronostique du HBP.

Par conséquent, cette étude a évalué la valeur prédictive des taux précoces de HBP et des variations à court terme du HBP chez les enfants souffrant de sepsis et traités en USIP, à l’aide d’une cohorte rétrospective basée sur des données du monde réel. Nous avons comparé le HBP à des biomarqueurs inflammatoires couramment utilisés, évalué son association avec un dysfonctionnement organique défini par l’évaluation pédiatrique de l’insuffisance organique séquentielle (pSOFA), et examiné sa valeur pronostique supplémentaire lorsqu’il est ajouté aux indicateurs cliniques et biologiques de routine. Des résultats stratifiés par âge ainsi que des mesures de gravité liées aux supports organiques ont également été pris en compte afin de tenir compte de l’hétérogénéité cliniquement pertinente. En présentant un flux de travail d’analyse de données cliniques rétrospectives aligné sur les mécanismes de lésion endothéliale et de dysfonctionnement organique, cette étude visait à déterminer si une évaluation précoce et répétée du HBP pouvait compléter les cadres d’évaluation du risque existants pour le sepsis pédiatrique en USIP.

Protocole

Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique institutionnel de l'Hôpital populaire de la région autonome zhuang de Guangxi (numéro d'approbation IRB : KY-ZC-2023-035). L'exigence de consentement éclairé a été levée, car cette analyse rétrospective utilisait des données cliniques anonymisées recueillies dans le cadre des soins courants.

Conception de l'étude et cadre d'étude
Il s'agissait d'une étude de cohorte observationnelle rétrospective monocentrique menée en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) au sein de l'Hôpital populaire de la région autonome zhuang du Guangxi. Les admissions consécutives en USIP entre le 1er janvier 2022 et le 31 décembre 2025 ont été examinées. Les données cliniques et de laboratoire ont été extraites du système de dossier médical électronique, du système d'information de laboratoire (LIS) et du système d'information de soins critiques.

Le moment de l'admission en USI pédiatrique a été défini comme le temps zéro pour toutes les fenêtres d'exposition, de biomarqueurs, de soutien organique et de résultats. Avant l'extraction des données, les critères d'éligibilité, les fenêtres de prélèvement des biomarqueurs, les définitions des critères de jugement, les indicateurs de gravité et le plan d'analyse statistique ont été prédéfinis et mis en œuvre selon un protocole d'extraction fixe (spécification d'extraction LIS version 1.0 ; dictionnaire de données cliniques version 1.0). Après extraction, tous les dossiers ont été rendus anonymes. Deux investigateurs ont vérifié indépendamment les horodatages et la cohérence des sources pour les valeurs des biomarqueurs, les variables liées à l'évaluation pédiatrique de l'insuffisance organique séquentielle (pSOFA), les enregistrements de traitement vasactif et les événements de soutien organique. Les divergences ont été résolues par examen conjoint des documents sources. L'assemblage de la cohorte a suivi des étapes prédéfinies, incluant le dépistage, la confirmation de l'éligibilité, la confirmation de la fenêtre de biomarqueur et l'examen de l'exhaustivité des critères de jugement. Le flux final de la cohorte est présenté dans Figure 1.

Participants et critères d'éligibilité
Les enfants âgés de 1 mois à 14 ans admis en USI pédiatrique (PICU) pour un état de sepsis étaient éligibles. Les cas candidats ont été identifiés à partir des dossiers d'admission en PICU et des diagnostics liés à la sepsis, puis confirmés par une analyse manuelle des dossiers. La sepsis était définie comme une infection suspectée ou confirmée accompagnée d'un dysfonctionnement organique documenté pendant les soins en PICU et confirmé par une évaluation basée sur le pSOFA.

Afin de garantir une exposition comparable aux biomarqueurs précoces, les patients inclus devaient avoir fait l'objet d'une mesure de la protéine liant l'héparine (HBP) et de la protéine C-réactive (CRP) dans les 24 heures suivant l'admission en USPIC, ainsi que disposer de données suffisantes pour le calcul du pSOFA. Les critères d'inclusion étaient les suivants : âge compris entre 1 mois et 14 ans, admission en USPIC pour sepsis, dosage de l'HBP et de la CRP disponible entre 0 et 24 heures, et données complètes permettant l'évaluation de l'issue principale, incluant le pSOFA de base, l'évaluation du pSOFA à 72 heures et le suivi de survie. Les critères d'exclusion étaient l'absence de HBP ou de CRP au moment de l'admission, un séjour en USPIC inférieur à 24 heures, ou des données manquantes pour l'un des éléments requis pour l'évaluation de l'issue principale. <24 h, absence de variables clés nécessaires à l'adjudication des critères de jugement, ou immunosuppression sévère susceptible d'altérer de manière importante les profils des biomarqueurs inflammatoires. Une immunosuppression sévère était définie par une hémopathie maligne active, la réception de chimiothérapie ou d'un traitement immunosuppresseur lié à une greffe, un traitement prolongé par corticoïdes systémiques à dose immunosuppressive, une immunodéficience primaire, ou tout autre traitement immunosuppresseur intensif documenté avant ou pendant l'admission en USIP. En cas d'admissions répétées en USIP, seule la première admission éligible était incluse.

Définitions des critères d'évaluation et des métriques de gravité
Le critère d'évaluation principal était la progression précoce d'un dysfonctionnement organique dans les 72 heures suivant l'admission en USPIC, définie par une augmentation d'au moins 2 points du score pSOFA par rapport à la valeur initiale, atteinte au cours des 72 premières heures (ΔpSOFA ≥ 2). Le score pSOFA de base correspondait au premier score pSOFA enregistré entre 0 et 24 heures après l'admission en USPIC ; lorsque plusieurs valeurs étaient disponibles, le score le plus proche de l'heure d'admission était retenu. La valeur pSOFA à 72 heures était définie comme le score pSOFA maximal enregistré entre 0 et 72 heures.

Une gravité élevée de la maladie a été définie a priori comme un pSOFA maximal sur 72 h ≥ 8, et ce seuil a été appliqué uniformément dans les analyses catégorielles. Ce seuil avait été prédéfini en se basant sur la pratique de stratification de la gravité de l'unité et sur son interprétabilité clinique pour l'identification précoce du sepsis pédiatrique à haut risque. Le pSOFA a également été analysé comme une mesure continue de la charge de dysfonctionnement organique.

Les critères d'évaluation secondaires étaient le choc septique, la ventilation mécanique invasive, l'utilisation de médicaments vasoactifs, la thérapie de remplacement rénal continu (CRRT), la mortalité en USI pédiatrique et la mortalité à 28 jours pour toutes causes. Le choc septique était défini comme un échec circulatoire persistant nécessitant un soutien vasoactif après une réanimation liquidienne, avec une hypoperfusion tissulaire documentée, incluant une élévation de la lactatémie et/ou des anomalies des signes de perfusion périphérique. Les critères d'évaluation relatifs au soutien organique ont été codés comme des variables binaires au sein de fenêtres précises prédéfinies. Afin d'obtenir une mesure plus fine du soutien hémodynamique, le score vasoactif-inotrope (VIS) a également été extrait ou calculé pour les patients recevant un traitement vasoactif durant les 24 premières heures suivant l'admission en USI pédiatrique. Le VIS a été utilisé comme variable quantitative d'intensité du soutien organique dans les analyses de corrélation et d'association avec la gravité, tandis que l'utilisation binaire de la thérapie vasoactive a été conservée comme critère d'évaluation cliniquement interprétable reflétant la nécessité d'un traitement.

Mesure des biomarqueurs et collecte des données
L'HBP et la CRP ont été mesurés au laboratoire central à l'aide de protocoles automatisés normalisés d'immunodosage, conformément aux procédures habituelles de contrôle qualité clinique. Les analyses des biomarqueurs ont été réalisées sur des échantillons de sang veineux prélevés dans le cadre des soins de routine en USPIC et traités selon le protocole préanalytique standard du laboratoire. Les résultats d'HBP ont été exprimés en ng/mL et ceux de CRP en mg/L. L'HBP a été dosé à l'aide d'un test immunoturbidimétrique amplifié par particules, sur une plateforme entièrement automatisée d'analyses cliniques et d'immunodosages. La CRP a été mesurée à l'aide d'un test immunoturbidimétrique à haute sensibilité. Le protocole analytique et les procédures internes de contrôle qualité ont suivi un protocole de laboratoire soumis à versionnement (version 2022.1 du protocole opératoire standard du laboratoire) et sont restés inchangés dans leur logique analytique fondamentale pendant toute la durée de l'étude.

Les dossiers de laboratoire ont été extraits du système d'information de laboratoire (SIL) à l'aide d'une requête verrouillée et d'un processus de mappage des champs (spécification d'extraction SIL version 1.0), incluant à la fois l'heure de prélèvement sanguin et l'heure de rapport. Les valeurs initiales de la PNH et de la CRP ont été définies comme les premières valeurs rapportées entre 0 et 24 heures suivant l'admission en USPIC. Les valeurs de PNH et de CRP du jour 2 ont été définies comme les mesures les plus proches de 48 heures, prises dans une fenêtre fixe de 36 à 60 heures. Cette fenêtre du jour 2 a été utilisée de manière constante dans toutes les analyses dynamiques.

La variation absolue de HBP a été calculée comme la valeur de HBP au jour 2 moins la valeur de base de HBP. La variation relative de HBP (%) a été calculée selon la formule suivante : [(valeur de HBP au jour 2 − valeur de base de HBP) / valeur de base de HBP] × 100. Si la valeur de base de HBP était inférieure à la limite de quantification du test ou enregistrée comme nulle après la conversion du système, la variation relative de HBP n’a pas été calculée ; ces patients ont été conservés dans les analyses utilisant la valeur de base de HBP et la variation absolue de HBP, mais exclus des analyses basées sur le pourcentage de variation. Le rapport HBP sur albumine a été calculé en divisant la concentration de HBP par celle de l’albumine sérique mesurée dans l’intervalle de temps correspondant, et a été évalué comme un indice composite exploratoire reflétant l’activation endothéliale et la perte protéique liée aux fuites capillaires.

Outre la protéine de liaison à l'heparine (HBP) et la protéine C-réactive (CRP), des marqueurs inflammatoires, liés à la perfusion et à la fonction organique habituellement disponibles ont été extraits à des fins de comparaison et de modélisation multivariée. Ces marqueurs comprenaient le nombre de globules blancs, la procalcitonine, le lactate, l'albumine, la créatinine, le nombre de plaquettes, les paramètres de coagulation et les paramètres de fonction hépatique, lorsque disponibles. Les concentrations d'interleukine-6 (IL-6) et d'interleukine-8 (IL-8) ont été extraites du système d'information de laboratoire (LIS) lorsqu'elles avaient été mesurées dans le cadre de l'évaluation clinique de routine au cours des mêmes fenêtres temporelles précoces. La mesure de l'IL-6 et de l'IL-8 n'était pas requise pour l'inclusion dans la cohorte et ces paramètres n'ont été utilisés que dans les analyses où les données étaient disponibles. Cette règle a été appliquée afin d'éviter d'exclure des patients autrement éligibles uniquement parce que le dosage des cytokines n'était pas systématiquement réalisé dans tous les cas.

Les données démographiques, les comorbidités, la source de l'infection, les résultats microbiologiques lorsqu'ils étaient disponibles, les signes vitaux au moment de l'admission en USPIC, le traitement antimicrobien précoce, les mesures de réanimation et les interventions de soutien organique ont été extraites du dossier médical électronique et du système d'information de soins critiques à l'aide du dictionnaire clinique de données prédéfini (version 1.0). Les variables relatives au soutien organique comprenaient la ventilation mécanique invasive, le traitement vasactif, l'HTRC, le volume des bolus de fluides et l'indice VIS durant les premières 24 heures, le cas échéant. Les variables nécessaires au pSOFA ont été recueillies dans des fenêtres prédéfinies. Si une composante du pSOFA générée automatiquement était incohérente avec les valeurs sources, deux investigateurs examinaient le dossier et recalculaient le score en utilisant les règles de notation prédéfinies. Le contrôle de qualité des données comprenait la validation des horodatages, le dépistage des doublons, les vérifications de plages et de distribution, la confirmation des valeurs extrêmes à partir des sources et la journalisation des corrections manuelles.

Afin de préserver la reproductibilité tout en évitant un libellé spécifique à une marque dans le texte principal du protocole, la documentation des tests a été enregistrée selon la classe de méthode, le type de plateforme, l'environnement logiciel, les règles de plage de résultats rapportables, l'utilisation des étalons et des contrôles, ainsi que les procédures internes de contrôle qualité. Des informations détaillées sur les réactifs, les étalons, les contrôles et les logiciels sont fournies dans le tableau des matériaux. Le contrôle qualité interne a été effectué quotidiennement, et seules les séries d'analyses satisfaisant aux critères d'acceptation du laboratoire concernant le coefficient de variation ont été retenues. Les valeurs inférieures à la limite de quantification inférieure ont été fixées à la limite inférieure rapportable. Les valeurs supérieures à la plage supérieure rapportable ont été fixées à la limite supérieure rapportable, sauf si un résultat répété validé provenant du même échantillon était disponible. Les unités de laboratoire ont été vérifiées pour assurer leur cohérence avant l'analyse ; aucune conversion d'unité n'a été effectuée, sauf si une inadéquation d'unité du système d'information de laboratoire (LIS) a été confirmée par comparaison avec le rapport d'origine.

Données manquantes et règles de traitement des données
Les règles de traitement des données ont été prédéfinies. Les patients présentant des données manquantes pour la PTH de base, la CRP de base, les variables de pSOFA de base ou les variables de pSOFA à 72 heures ont été exclus des analyses des critères d'évaluation principaux. Les patients dont la PTH du jour 2 était manquante ont été conservés dans les analyses des biomarqueurs de base et dans les résumés globaux des résultats cliniques, mais exclus des analyses nécessitant des indices dynamiques de PTH. Les patients sans mesures d'IL-6 ou d'IL-8 ont été conservés dans toutes les analyses principales et exclus uniquement des comparaisons des modèles incluant des cytokines.

Une analyse des cas complets a été utilisée pour chaque modèle multivarié, et la taille de l'échantillon propre à chaque analyse a été indiquée. L'imputation multiple n'a pas été utilisée dans les analyses principales car l'étude se concentrait sur les trajectoires temporelles des biomarqueurs observés et du dysfonctionnement organique. Le risque de biais de sélection dû à l'exclusion des patients ne disposant pas de données de HBP de base, de CRP de base ou d'évaluation complète des critères pSOFA a été pris en compte lors de l'interprétation des résultats.

Les valeurs extrêmes obtenues en laboratoire n'ont pas été exclues uniquement pour des raisons statistiques. Les valeurs aberrantes ont été vérifiées par rapport aux dossiers d'origine et conservées si elles étaient confirmées comme étant des valeurs réelles. Seules les erreurs manifestes de documentation ou de saisie d'unités ont été corrigées, et toutes les corrections ont été enregistrées dans le journal d'audit avec des identifiants traçables.

Analyse statistique
Toutes les analyses ont suivi un plan d'analyse statistique prédéfini (version 1.0 de la spécification d'analyse). Les variables continues ont été évaluées par inspection des histogrammes et par le test de Shapiro-Wilk. Les variables normalement distribuées ont été résumées par la moyenne ± l'écart-type et comparées à l'aide de tests t pour échantillons indépendants. Les variables non normalement distribuées ont été résumées par la médiane (intervalle interquartile) et comparées à l'aide du test de Mann-Whitney U. Les variables catégorielles ont été résumées par des effectifs (pourcentages) et comparées à l'aide du test du chi-deux ou du test exact de Fisher.

Pour les analyses descriptives, les patients ont été stratifiés selon les quartiles de la pression artérielle diastolique (HBP) de base et séparément selon la présence ou l'absence d'une progression précoce du dysfonctionnement organique (ΔpSOFA ≥ 2). Les quartiles de l'HBP de base ont été utilisés pour décrire les profils dose-réponse à travers la distribution observée du biomarqueur, sans supposer de seuil clinique universel, car les seuils pédiatriques validés de l'HBP pour la gravité du sepsis restent incertains et peuvent varier selon la plateforme d'analyse, la répartition par âge et la fenêtre d'échantillonnage. L'âge a été analysé comme une covariable continue dans les modèles principaux. Afin de tenir compte de l'hétérogénéité clinique liée à l'âge, des analyses préspécifiées par sous-groupe ont également été réalisées en utilisant des strates d'âge de <1 an et ≥1 an, des vérifications exploratoires supplémentaires par catégorie d'âge ayant été effectuées lorsque la taille de l'échantillon le permettait.

Des coefficients de corrélation de Spearman ont été utilisés pour évaluer les associations entre les paramètres de la PTH, notamment la PTH initiale, la PTH du jour 2, la variation absolue de la PTH, la variation relative de la PTH et le rapport PTH/albumine, et les indicateurs de gravité clinique. Les variables reflétant une prise en charge précoce des organes, notamment la ventilation mécanique invasive, le traitement vasoactif, l'épuration extrarénale continue (CRRT), le volume de bolus de liquide, le nombre de jours sous ventilateur, la durée de séjour en USPIC et l'indice VIS, ont été considérées comme des corrélats descriptifs et analytiques de la gravité clinique et de la prise en charge.

La performance discriminante pour la progression précoce du dysfonctionnement organique et la gravité élevée de la maladie a été évaluée à l'aide de courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC). La surface sous la courbe ROC (AUC) et les intervalles de confiance à 95 % ont été calculés pour le HBP, la CRP, la procalcitonine, le lactate, l'albumine, le pSOFA, le rapport HBP sur albumine, ainsi que pour les modèles combinés. Les AUC ont été comparées à l'aide du test de DeLong. Les valeurs seuils optimales ont été déterminées par l'indice de Youden, et la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative et les rapports de vraisemblance ont été rapportés.

Une régression logistique multivariée a été utilisée pour estimer les associations indépendantes entre les paramètres de la pression artérielle élevée (HBP) et les résultats binaires de gravité, notamment la progression précoce du dysfonctionnement organique et la gravité élevée de la maladie. Les covariables ont été sélectionnées a priori en fonction de leur pertinence clinique et de la disponibilité des données, et comprenaient l'âge, la catégorie de source d'infection, le score pSOFA de base, le taux de lactate, l'albumine, la procalcitonine, la protéine C-réactive (CRP), la présence d'un choc septique à l'admission et, le cas échéant, les variables de prise en charge organique précoce. Les modèles de prédiction principaux pour les résultats de gravité précoce ont été limités aux variables disponibles dans la fenêtre d'évaluation précoce prédéfinie afin de réduire le chevauchement temporel avec l'évolution du résultat. La valeur pronostique ajoutée a été évaluée en ajoutant progressivement les variables HBP au modèle clinique de base. Pour la mortalité toutes causes confondues à 28 jours, une régression de Cox aux risques proportionnels a été utilisée, et l'hypothèse de proportionnalité des risques a été vérifiée à l'aide des résidus de Schoenfeld. Avant l'ajustement du modèle, la colinéarité entre les prédicteurs candidats a été évaluée, et le nombre de covariables inclus dans chaque modèle a été limité afin de préserver un ratio adéquat événements-par-variable.

L'amélioration du modèle après l'ajout de l'HBP a été évaluée à l'aide de métriques de discrimination, de calibration et de reclassement. La calibration a été évaluée à l'aide de graphiques de calibration, de l'ordonnée à l'origine et de la pente de calibration, ainsi que du score de Brier, le test de Hosmer-Lemeshow étant indiqué comme vérification complémentaire de la calibration. Le reclassement a été quantifié à l'aide de l'amélioration continue du reclassement net et de l'amélioration intégrée de la discrimination. Des analyses de sensibilité préspécifiées comprenaient le resserrement de la fenêtre d'échantillonnage du jour 2, passant de 36 à 60 heures à 42 à 54 heures, la répétition des analyses avec une définition plus stricte de la progression du dysfonctionnement organique (ΔpSOFA ≥ 3), l'exclusion des valeurs extrêmes atypiques des biomarqueurs après vérification initiale, et la répétition des modèles principaux après exclusion des patients ne disposant pas de mesures dynamiques complètes de l'HBP. Les analyses de sensibilité ont été rapportées dans la section Résultats ou dans des tableaux supplémentaires, selon le cas.

Les analyses statistiques ont été réalisées dans R version 4.3.2 à l'aide d'un environnement d'analyse verrouillé (version v1.0 de l'environnement d'analyse). Les principaux packages utilisés étaient pROC version 1.18.5 pour les analyses ROC, survival version 3.5-7 pour les modèles de temps jusqu'à l'événement, et rms version 6.8-0 pour les analyses de calibration. L'amélioration continue de la reclassification nette et l'amélioration intégrée de la discrimination ont été calculées à l'aide de routines validées implémentées dans le jeu de scripts d'analyse prédéfini (jeu de scripts v1.0). Tous les tests étaient bilatéraux, et une valeur de p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Caractéristiques de base selon les strates de PHC et statut de progression du dysfonctionnement organique précoce
Au total, 150 enfants souffrant de sepsie ont été inclus dans la cohorte d'analyse finale. Lorsque les patients ont été stratifiés selon les quartiles de protéine liant l'héparine (PHC) à l'état initial, la PHC de base est passée de 21,1 ng/mL (intervalle interquartile [IIQ], 15,9–26,2) dans le Q1 à 262,8 ng/mL (IIQ, 201,6–308,7) dans le Q4 (p < 0,001 ; Tableau 1). L'â...

Discussion

Cette étude de cohorte rétrospective en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) a révélé que la protéine liant l'héparine (HBP) était étroitement associée à la charge de dysfonctionnement organique et à la gravité de la maladie chez les enfants atteints de sepsis, tout en fournissant des informations pronostiques supplémentaires par rapport aux marqueurs inflammatoires conventionnels⁹. Des taux d'HBP initiaux plus élevés ainsi qu'une augmentation plus importante à court terme étaient associés...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Jeu de scripts d'analyse	Chercheurs de l'étude	Version 1.0 du jeu de scripts	Jeu de scripts R sous contrôle de version utilisé pour le nettoyage des données, les statistiques descriptives, l'analyse ROC, la régression logistique, la régression de Cox, l'analyse de calibration, l'analyse de reclassification, l'analyse en sous-groupes et la génération de figures/tableaux.
Analyseur automatisé de chimie clinique/immunodosage	Plateforme de laboratoire central hospitalier	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Plateforme entièrement automatisée de biochimie clinique/immunoanalyse utilisée dans le laboratoire central de l'hôpital pour le dosage de biomarqueurs en routine. La plateforme exacte était entretenue conformément aux procédures du laboratoire’s procédure opératoire normalisée.
Package stats de base R	Fondation R pour l'informatique statistique	Inclus dans R 4.3.2	Utilisé pour les statistiques descriptives standard, les tests de Shapiro-Wilk, les tests t, les tests du chi-deux, les tests de Fisher’des tests exacts et des tests non paramétriques, le cas échéant.
Dictionnaire des données cliniques	Chercheurs de l'étude	Dictionnaire des données cliniques version 1.0	Dictionnaire des données établi par l'investigateur définissant les données démographiques, la source de l'infection, les comorbidités, les interventions, les variables de support organique, les composantes du pSOFA et les critères de jugement.
série d'analyseurs immunoanalytiques cobas e	Roche Diagnostics	Dépendant de la plateforme ; aucun numéro de catalogue de réactif unique	Famille d'analyseurs compatible avec les dosages Roche Elecsys, y compris l'IL-6. Utilisé lorsque le dosage des cytokines était prescrit dans le cadre des soins courants.
Système d'information en soins intensifs	Unité de soins intensifs pédiatriques, Personnel’Hôpital de la Région autonome Zhuang du Guangxi	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Système source pour le temps d'admission en unité de soins intensifs pédiatriques, les données sur le soutien organique, la ventilation mécanique, le traitement vasactif, le volume des bolus de fluides, la thérapie de remplacement rénal continu et les variables liées à l'évaluation pédiatrique des défaillances organiques séquentielles.
Jeu de données d'analyse anonymisé	Chercheurs de l'étude	Jeu de données institutionnel, non répertorié commercialement	Jeu de données rétrospectif anonymisé contenant les hospitalisations pédiatriques éligibles pour un état de sepsis, les mesures de biomarqueurs, les registres de prise en charge des organes, les variables pSOFA et les données de résultat à 28 jours. L'accès est soumis à l'approbation éthique institutionnelle et à la gouvernance des données.
Diluant MultiAssay	Roche Diagnostics	7299010190	Diluant d'échantillon indiqué pour les protocoles d'analyse Roche Elecsys IL-6.
Système de dossier médical électronique	Personnes’Hôpital de la Région autonome Zhuang du Guangxi	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Système source pour les données démographiques, les dossiers de diagnostic, les notes cliniques, les comorbidités, les informations sur les traitements, les signes vitaux, les événements liés au soutien organique et le suivi des résultats.
Scripts de création de graphiques et de tableaux	Chercheurs responsables de l'étude	Inclus dans le jeu de scripts, version 1.0	Utilisé pour générer les figures destinées à la publication, les tableaux analytiques, les courbes ROC, les graphiques de la superficie sous la courbe (AUC) en fonction du temps et les représentations par sous-groupe à partir du jeu de données figé pour l'analyse.
Kit ELISA humain pour l'interleukine-8	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3	Kit de dosage immunoenzymatique pour la détection quantitative de l'interleukine-8 humaine. Inclus comme source de dosage de l'interleukine-8 lorsque le test de l'interleukine-8 était disponible dans le système d'information de laboratoire.
Kit ELISA humain pour l'interleukine-8, format dix plaques	Thermo Fisher Scientific / Invitrogen	BMS204-3TEN	Format à dix puits du kit ELISA humain pour l'interleukine-8. Répertorié comme un format de dosage disponible pour la mesure de l'interleukine-8.
Système d'information de laboratoire	Personnes’Hôpital de la Région autonome Zhuang du Guangxi	Système institutionnel, non répertorié commercialement	Système source pour la protéine C-réactive, la protéine B de liaison à l'histidine (HBP), la procalcitonine, le lactate, l'albumine, la numération formule sanguine complète, les paramètres de coagulation, les paramètres de fonction hépatique et rénale, l'interleukine-6 et l'interleukine-8, lorsque disponibles.
Spécification d'extraction du système d'information de laboratoire	Chercheurs de l'étude	Spécification de la version 1.0 pour l'extraction LIS	Spécification d'extraction établie par l'investigateur définissant les variables du biomarqueur, l'heure de prélèvement sanguin, l'heure de transmission du rapport, les fenêtres d'échantillonnage, les vérifications d'unités et la correspondance des champs à partir du système d'information de laboratoire.
Procédure opératoire normalisée de laboratoire	Personnes’Hôpital de la région autonome Zhuang du Guangxi, laboratoire central	Version 2022.1 du protocole opératoire standard de laboratoire	Protocole interne sous contrôle de version pour le traitement routinier des biomarqueurs, l'exploitation des tests, les règles de plage de résultats rapportables, le contrôle interne de la qualité et la diffusion des résultats.
PreciControl Multimarqueur	Roche Diagnostics	5341787190	Matériel de contrôle de qualité répertorié pour les protocoles de dosage Roche Elecsys IL-6.
paquet R pROC	CRAN / auteurs de packages R	Version 1.18.5	Package R utilisé pour l'analyse des courbes ROC, l'estimation de la surface sous la courbe (AUC), les intervalles de confiance et les tests de DeLong.
Logiciel statistique R	Fondation R pour l'informatique statistique	Version 4.3.2	Environnement de calcul statistique utilisé pour toutes les analyses.
paquet rms pour R	CRAN / auteurs de packages R	Version 6.8-0	Package R utilisé pour la modélisation par régression, les graphiques de calibration, l'ordonnée à l'origine et la pente de calibration, ainsi que l'évaluation des performances du modèle.
Plan d'analyse statistique	Chercheurs de l'étude	Version 1.0 des spécifications d'analyse	Plan d'analyse statistique préspecifié définissant le codage des critères de jugement, les analyses descriptives, l'analyse de la courbe ROC (caractéristique de fonctionnement du récepteur), les modèles de régression, les mesures de reclassement et les analyses de sensibilité.
paquet survival pour R	CRAN / auteurs de packages R	Version 3.5-7	Package R utilisé pour la régression des risques proportionnels de Cox et la vérification des modèles liés à la survie.