Un abonnement JoVE est requis pour visualiser ce contenu. Connectez-vous ou commencez votre période d'essai gratuite.
Article de revue
L’arthrose est une maladie articulaire dégénérative en partie provoquée par une inflammation médiée par l’IL-1β. IL-1β favorise la dégradation du cartilage via les voies NF-κB, MAPK et Wnt. Bien que les thérapies anti-IL-1 démontrent de forts effets chondroprotecteurs précliniques, l’efficacité clinique reste incohérente en raison de l’hétérogénéité de l’arthrose et des interactions complexes entre les cytokines, limitant l’efficacité thérapeutique des stratégies thérapeutiques à cible unique.
L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative articulaire répandue et une cause majeure de douleurs chroniques et d’incapacités chez la population vieillissante mondiale. Sa pathogenèse se caractérise par une dégénérescence progressive du cartilage articulaire, une inflammation synoviale concomitante et un remodelage anormal de l’os sous-chondral. Bien que l’étiologie précise soit multifactorielle et non entièrement élucidée, l’inflammation chronique et de faible grade est reconnue comme un facteur critique de la progression de la maladie. Ce milieu inflammatoire perturbe l’équilibre homéostatique entre les processus anaboliques et cataboliques dans les tissus articulaires. Un réseau complexe de cytokines et de chimiokines soutient cet état pathologique, l’interleukine-1 (IL-1) émergeant comme médiateur pivot. L’IL-1, en particulier l’IL-1β, exerce de puissants effets cataboliques en favorisant l’expression d’enzymes dégradant la matrice (par exemple, MMP, ADAMTS) tout en supprimant simultanément la synthèse des composants essentiels de la matrice extracellulaire, tels que le collagène de type II et l’aggrecan. Cette double action accélère la dégradation du cartilage et compromet sa capacité de réparation, identifiant la signalisation IL-1 comme une cible thérapeutique prometteuse mais cliniquement limitée. Cette revue détaille le rôle central de l’IL-1 dans la physiopathologie de l’arthropathie et analyse ses principales voies de signalisation en aval, incluant l’activation du NF-κB et du MAPK. De plus, il fournit un résumé complet et une évaluation critique des stratégies thérapeutiques actuelles et émergentes ciblant la voie IL-1, évaluant leur potentiel à modifier la progression de la maladie et à atténuer les symptômes.
L’arthrose (OA) est une maladie articulaire dégénérative courante chez les personnes d’âge moyen et âgées dans le monde, et elle constitue une cause majeure de handicap, imposant un fardeau important tant aux individus qu’à la société. L’OA se caractérise par une dégradation progressive du cartilage, une inflammation synoviale et un remodelage osseuxsous-chondral 1. Un nombre croissant de preuves suggère que l’arthrose est associée à divers facteurs de risque, notamment les caractéristiques démographiques, la susceptibilité génétique, l’âge, l’obésité, l’alimentation et les facteurs immunitaires personnels. Elle est également significativement liée à un stress et une blessure articulaires anormaux 2,3,4,5,6. Les stratégies de traitement actuelles de l’arthrose impliquent principalement des thérapies pharmacologiques et physiques visant à soulager la douleur et la raideur et à préserver la mobilité fonctionnelle. Cependant, les traitements cliniques classiques, y compris les AINS et la kinésithérapie, ne font que soulager les symptômes cliniques plutôt que de réparer des lésions pathologiques irréversibles du cartilage articulaire, et aucun médicament antiarthrosique modificateur de la maladie (DMOAD) mature n’a été approuvé pour une application cliniquegénéralisée 6,7. En conséquence, le résultat final pour de nombreux patients sévères reste la chirurgie de remplacementarticulaire 1,8,9.
Des études antérieures ont suggéré que le stress mécanique anormal est le facteur de risque le plus important menant à la destruction du cartilage10. Une charge mécanique anormale induit des micro-lésions des chondrocytes et active davantage la cascade inflammatoire médiée par l’IL-1β, formant une boucle régulatrice bidirectionnelle entre la blessure mécanique et l’inflammation dansl’OA 11,12. Des études récentes ont montré que les facteurs inflammatoires jouent un rôle crucial dans les changements pathologiques de l’arthrose, étant étroitement associés à la destruction progressive du synoviumet du cartilage 4,13,14,15. Les chondrocytes, lorsqu’ils sont soumis à des stimuli anormaux, sécrètent de grandes quantités de facteurs inflammatoires, tels que l’IL-1 et le facteur de nécrose tumeur-alpha (TNF-α), qui stimulent à leur tour la sécrétion d’enzymes hydrolytiques, y compris les métalloprotéinases matricielles (MMP). Les MMP possèdent une capacité spécifique à dégrader le collagène de type II, entraînant la destruction du cartilage et perturbant l’équilibre entre les processus anabolisants et cataboliques dans leschondrocytes 16,17. Aux premiers stades de l’arthrose, le cartilage tente activement de s’auto-réparer ; Cependant, des facteurs inflammatoires peuvent modifier la fonction normale du synovium, du cartilage et de l’os sous-chondral, affaiblissant considérablement leur capacité réparatrice. Cela aboutit finalement à une réduction des composants de la matrice extracellulaire et à la teneur en eau dans le cartilage, provoquant des modifications structurelles de l’articulation, telles que le rétrécissement de l’espace articulaire, la sclérose osseuse sous-chondrale et la formation d’éperons osseux. Cliniquement, cela se manifeste par douleur, déformation et limitation significative desmouvements 18.
Malgré de nombreuses études, l’étiologie et la pathogenèse exactes de l’arthrose restent incertaines. On pense largement que les cytokines inflammatoires et leurs voies de signalisation associées jouent un rôle crucial dans le développement et la progression de l’OA 19,20,21. Les cytokines inflammatoires les plus importantes incluent IL-1, TNF-α etIL-62, et d’autres cytokines mineures, dont IL-15, IL-17, IL-18 et IL-21, participent également à la progression de la maladie en tant que médiateurs inflammatoiressecondaires 23,24, IL-1 étant largement étudiée dans les modèles d’OA in vitro et in vivo. IL-1β se caractérise par une forte activité catabolique et la capacité d’amplifier unecascade 25. Il initie l’inflammation synoviale et la dégradation du cartilage au stade précoce de l’OA et agit comme un régulateur en amont, déclenchant la libération de divers médiateurs inflammatoires secondaires, faisant de l’IL-1 le médiateur inflammatoire le plus représentatif et le plus pertinent pour la recherche pour l’exploration mécanistique de l’OA et le développementthérapeutique 26,27. Cette revue aborde le rôle des cytokines pro-inflammatoires dans la physiopathologie de l’arthrose, avec un accent particulier sur la famille des IL-1. De plus, il explore les principales voies de signalisation inflammatoire et les progrès actuels des thérapies anti-IL-1 pour l’arthrose, apportant de nouvelles perspectives sur les mécanismes de l’arthrose et les traitements potentiels.
La recherche de la littérature pour cette revue a été réalisée dans les bases de données PubMed, Web of Science et Embase, en utilisant les termes de recherche suivants : « Arthrose », « Interleucine-1 », « Chondrocyte », « Voie de signalisation inflammatoire » et « Thérapie anti-IL-1 ». Des articles originaux en anglais, des revues systématiques et des essais contrôlés randomisés (ECR) axés sur les mécanismes d’arthrose médiés par IL-1 et la thérapie ciblée ont été inclus, tandis que les rapports de cas, résumés de conférences et littérature non anglophone ont été exclus. Un total de 155 articles ont été initialement récupérés, et 134 références valides ont finalement été examinées après déduplication et évaluation de la qualité.
Les revues complètes existantes concernant l’IL-1 dans l’AO se concentraient principalement sur les voies de signalisation classiques et les agents thérapeutiquestraditionnels 27,28. Cette revue comble les lacunes de connaissances existantes en : (1) résumant les résultats négatifs des essais cliniques des anti-IL-1 publiés entre 2023 et 2025 ; (2) compléter le mécanisme régulateur en amont de la pyroptose inflammasome et des chondrocytes NLRP3 ; (3) proposer des stratégies de traitement personnalisées et stratifiées guidées par biomarqueurs ; (4) mettre à jour les derniers progrès de la recherche sur la thérapie génique et les systèmes de délivrance de biomatériaux.
Accès restreint. Veuillez vous connecter ou commencer un essai pour afficher ce contenu.
Le rôle de l’IL-1 dans la progression de l’OA
IL-1 et son étroite association avec l’apparition de l’OA
D’importantes études in vitro ont démontré que l’IL-1 induit des modifications pathologiques similaires à celles observées dans le cartilageOA 29. Des études in vivo ont clairement montré les effets négatifs de l’IL-1 après injection intra-articulaire, et dans les modèles animaux d’OA, les antagonistes de l’IL-1 ralentissent efficacement les modifications dégénératives de la matricecartilagineuse 30. Cliniquement, les patients inscrits en OA sont divisés en patients avec OA non traumatique du genou (âge moyen 60 ans) et patients avec OA post-traumatique (âge moyen 56 ans)31. Des études cliniques indiquent qu’une expression élevée d’IL-1β dans les leucocytes du sang périphérique (PBL) des patients atteints d’arthrose est associée à une douleur accrue, à un déclin fonctionnel et à un risque plus élevé de progression radiographique de l’AO 32,33,34. Qu’il s’agisse de in vivo ou in vitro, il est évident que les niveaux d’expression d’IL-1β sont positivement corrélés à la gravité pathologique de l’arthrose et à la douleurclinique 35. Les fonctions biologiques importantes de l’IL-1 dans l’OA sont principalement médiées par deux voies moléculairesclés 9 (Figure 1).
Facteurs et récepteurs de la famille IL-1
La famille IL-1 comprend IL-1α, IL-1β, IL-36, IL-37, IL-38 et l’antagoniste du récepteur IL-1 (IL-1Ra). Des propriétés biologiques distinctes existent entre IL-1α et IL-1β : IL-1α est exprimée de manière stable et libérée à la mort des chondrocytes, tandis que l’IL-1β mature ne gagne en bioactivité qu’après un clivage36 médié par l’inflammasome. En tant que médiateur clé pro-inflammatoire37. L’IL-1β se lie à la membrane IL-1RI pour déclencher des signaux en aval. Ce récepteur est largement exprimé dans les tissus normaux du genou et est fortement augmenté dans les chondrocytes OA et les fibroblastessynoviaux 38,39. Étant donné que les cytokines de la famille IL-1 peuvent induire de fortes réponses inflammatoires, la présence d’antagonistes cytokinés et de récepteurs leurres est cruciale pour inhiber la transduction du signal40 de la famille IL-1. IL-1RII se lie à IL-1β sans déclencher de signaux intracellulaires pour freiner les réactionsinflammatoires 41. L’IL-1Ra endogène sécrétée par les cellules articulaires exerce également de puissants effets anti-inflammatoires42. Les niveaux plasmatiques d’IL-1Ra sont corrélés à des lésions radiographiques dans l’OA43 symptomatique du genou, reflétant un équilibre dynamique entre les médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires tout au long de la progression de la maladie.
Synthèse de l’IL-1 et du cartilage ainsi que métabolisme catabolique
L’IL-1β et le TNF suppriment l’activité anabolique des chondrocytes, régulant à la baisse des composants essentiels de la matrice extracellulaire (ECM) tels que le collagène de type II (Col-II) et l’aggrecan 44,45,46,47. Inversement, ces cytokines favorisent un décalage catabolique en stimulant les chondrocytes à sécréter des enzymes protéolytiques clés, notamment MMP-1, MMP-3 et MMP-1348,49, et ADAMTS-450,51. Cette expression déréglée est conservée entre les espèces et observée dans l’OA synovium humain. Dans un modèle d’OA du genou porcin, des niveaux élevés d’IL-1 ont augmenté la production de MMP et d’oxyde nitrique (NO), accélérant la dégradation du Col-II et des protéoglycanes dans le cartilage et le ménisque, ce qui a été corrélé à une réduction de la mécanique tissulaire et à la progression radiographiquede la maladie 52.
Collectivement, les preuves in vivo et in vitro confirment que l’IL-1β et le TNF perturbent l’homéostasie métabolique des chondrocytes en augmentant la libération catabolique d’enzymes tout en inhibant la synthèse matricielle, entraînant la destruction et le remodelage de la MEC1. Ces résultats établissent la signalisation IL-1 et TNF comme des moteurs clés de la dégénérescence du cartilage dans l’OA, soulignant le potentiel thérapeutique de cibler ces voies.
IL-1 et cytokines et chimiokines pro-inflammatoires
Le déséquilibre des médiateurs inflammatoires domine la pathogenèse de l’OA. IL-1β, TNF-α et IL-6 déclenchent des cascades de signalisation pour réguler à l’augmentation des enzymes cataboliques et des chimiokines, recrutant des cellules inflammatoires et aggravant les lésionsarticulaires 22. Sécrétées par les chondrocytes, monocytes et cellules synoviales, l’IL-1β et le TNF augmentent les tissus lésionaux et dominent la destruction du cartilage ainsi que la progressioninflammatoire 19. IL-1β exerce un double effet sur l’homéostasie du cartilage53. Ce phénomène contradictoire est principalement observé dans le modèle de déstabilisation médiane du ménisque (DMM) chez la souris C57BL/6. De faibles niveaux physiologiques soutiennent l’autophagie des chondrocytes et l’antioxydation, mais un excès d’IL-1β déclenche une dégénérescence inflammatoire. La suppression totale de l’IL-1 peut briser la stabilité immunitaire, ce qui explique les résultats cliniques limités du traitement anti-IL-1 à forte dose54.
Un cercle vicieux existe dans l’OA : les produits de dégradation du cartilage amplifient l’expression des cytokines pro-inflammatoires, ce qui, à son tour, accélère la dégénérescence des structuresarticulaires 55. IL-1β et TNF induisent des chimiokines (par exemple, IL-856, MCP-1/CCL257, CCL5/RANTES58, MIP-1a19) et d’autres cytokines (par exemple, IL-6, IL-17, IL-1859,60), favorisant ainsi davantage le catabolisme. Ces cytokines régulent également à l’excès des médiateurs inflammatoires tels que PGE2, NO, l’enzyme cyclooxygénase-2 (COX-2) et la phospholipase solubleA2 19,59. NO et PGE2 facilitent la dégradation de la ME en activant MMP13 et ADAMTS-5, inhibant l’anti-inflammatoire IL-1Ra et favorisant l’apoptose deschondrocytes 9,19,61. De plus, l’IL-1β et le TNF stimulent la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) 62 tout en régulant à la baisse les enzymes antioxydantes (par exemple, superoxyde dismutase, catalase)63, augmentant ainsi les dommages oxydatifs au cartilage. Les DAMPs libérés par les chondrocytes endommagés peuvent activer TLR4, augmentant ainsi l’expression64 d’IL-1β. Collectivement, IL-1β et TNF régulent négativement le cartilage via des voies multifacettes impliquant des facteurs inflammatoires, des chimiokines, des médiateurs et du stress oxydatif.
Maturation de l’IL-1 médiée par inflammasome NLRP3 β et pyroptose des chondrocytes
L’inflammasome NLRP3 (protéine associée au domaine 3 de la protéine thermique récepteur NOD-like) est le complexe moléculaire en amont canonique qui médie la production matured’IL-1β 65. Dans un microenvironnement inflammatoire d’OA, les motifs moléculaires associés aux dommages (DAMP) déclenchent l’assemblage de l’inflammasome NLRP3, qui active la caspase-1. La caspase-1 activée clibe la pro-IL-1β inactive en IL-1β biologiquement mature, et coupe simultanément la GSDMD pour former des pores de membranes cellulaires, induisant la pyroptose des chondrocytes. La pyroptose libère en outre des facteurs inflammatoires intracellulaires, formant un cercle vicieux inflammatoire irréversible dans lesarticulations 66. De plus, les chondrocytes vieillissants présentent un phénotype sécréteur associé à la sénescence (SASP), sécrétant continuellement des niveaux élevés d’IL-1β et maintenant une inflammation chronique de faible grade chez les patients âgés atteints d’arthrose67.
Voies clés de signalisation de l’IL-1 dans la progression de l’arthrose
IL-1β et TNF médiatisent les effets pro-inflammatoires et cataboliques en se liant à leurs récepteurs et en activant de multiples voies de signalisation, accélérant collectivement la progression de l’OA. Les principales voies de signalisation impliquées incluent la voie de la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK), la voie du facteur nucléaire kappa-amplificateur de la chaîne légère des cellules B activées (NF-κB), et la voie de la famille des sites d’intégration MMTV de type sans aile (WNT) 68,69.
Voie de signalisation MAPK
IL-1β induit des processus cataboliques via la voie de signalisation MAPK, conduisant à la dégradation de la matrice cartilagineuse. La famille MAPK comprend la kinase régulée par signal extracellulaire (ERK), la kinase N-terminale c-Jun (JNK) et la p38 MAPK. Ces kinases régulent la prolifération cellulaire, la différenciation, les réponses au stress et les processus métaboliques par différents mécanismes (Figure 2).
Voie de signalisation ERK
Des études ont montré que l’IL-1β active la voie MAPK/ERK1, favorisant la phosphorylation et l’activation de l’ERK via la cascade de signalisation intracellulaire Ras-Raf-MEK-ERK. Une fois activé, l’ERK régule également l’expression des facteurs de transcription, tels que la protéine activatrice 1 (AP-1) et le c-Fos, qui à leur tour améliorent l’expression de la MMP. Cela conduit à une régulation à la hausse de l’expression de MMP3 et MMP13, à l’inhibition de l’expression de Col-II et d’agrec, ainsi qu’à la suppression de la prolifération deschondrocytes 70,71. En plus d’induire des processus cataboliques dans le cartilage articulaire, l’IL-1β stimule également la sécrétion de facteurs inflammatoires tels que le LIF et l’IL-6, amplifiant encore les effets cataboliques de l’IL-1β72.
Des études ont montré que le silence d’ERK1 ou d’ERK2 seul peut supprimer les augmentations de production de COX-2 et PGE2 médiées par l’IL-1β, tandis qu’un knockdown combiné présente un effet synergique. Cela suggère que ERK1 ou ERK2 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles pour la réponse inflammatoire dans l’arthrose. De plus, la voie ERK peut également être activée par PGE2, NO et COX-2, fournissant un mécanisme de rétroaction positive qui régule à l’augmentation les effets de l’IL-1βlui-même 73.
p38 Voie de signalisation MAPK
IL-1β peut également activer une série de facteurs de transcription via la voie p38 MAPK. L’activation de la voie p38 MAPK favorise directement l’expression des MMP, y compris MMP3 et MMP13, qui dégradent les composants ECM tels que le collagène et les protéoglycans. Similaires aux effets de la voie ERK, ces effets peuvent être inversés par des inhibiteurs spécifiques àp38 72,74,75. La voie MAPK p38 peut activer les voies MKK3, p38α-MACK et le facteur de transcription runt lié 2 (RUNX2), responsables de la promotion de la différenciation hypertrophique et de la régulation à la hausse des enzymescataboliques 76. De plus, il peut induire une expression accrue de COX-2 et dePGE2 77. De plus, la voie p38 est impliquée dans la régulation à la hausse des protéines transporteuses de glucose GLUT1 et GLUT6, améliorant le transport du glucose et affectant ainsi les processus métaboliquesdes chondrocytes 78. IL-1β peut directement induire l’expression de gènes apoptotiques par activation de la signalisation p38 MAPK, médiant l’apoptose des chondrocytes79, ou elle peut se produire par activation de la voie p38 via la signalisation80 médiée par PDK1, aggravant encore la dégénérescence cartilagineuse.
Voie de signalisation JNK
IL-1β induit la dédifférenciation des chondrocytes en activant JNK et la protéine activatrice 1 (AP-1) et régule à la baisse l’expression du Col-II en inhibant l’expression du gèneSOX-9 81. Lors de l’activation de la voie de signalisation JNK, l’expression d’ADAMTS-4 augmentede 82. Contrairement à ERK et p38, l’activation de JNK-2 induit la régulation à la hausse de la principale aggrecanase ADAMTS-5 dans le cartilage humain et médie la dégradation aggrecan via la voie 83 active du facteur de nécrose de nécrose tumorale facteur 6 (TRAF-6)/facteur de croissance transformant activé par β kinase activée 1 (TAK-1)/MKK-4/JNK-2 83. L’activation de la signalisation JNK renforce également les effets cataboliques des cytokines pro-inflammatoires, telles que l’IL-6, via les voies ERK et p38 dans les chondrocytes75. De plus, l’IL-1β induit la production de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) dans les chondrocytes via la voie de signalisation JNK, régulant ainsi à la hausse l’expression de MMP1 etMMP3-84. De plus, la signalisation JNK phosphorylée joue un rôle régulateur crucial dans l’apoptose 85 des chondrocytes.
Dans l’ensemble, IL-1β active ERK, JNK et p38 MAPK via la voie de signalisation MAPK, améliorant ainsi l’expression des enzymes cataboliques dans les chondrocytes et favorisant la dégradation du collagène et des protéoglycanes dans la matrice cartilagineuse. Ce processus perturbe non seulement l’intégrité structurelle du cartilage, mais entraîne également une dégénérescence accrue du cartilage et la perte de la fonction du tissucartilagineux 22,26.
Voie de signalisation NF-κB
L’IL-1 joue un rôle crucial dans l’apparition et la progression de l’OA en régulant la voie de signalisation NF-κB. La liaison d’IL-1β à IL-1RI favorise l’activation de la voie de signalisation dépendante de MyD88. Les IRAKs jouent un rôle central dans ce complexe, où IRAK1 et IRAK4 phosphorylent et activent le TRAF6 (facteur associé au récepteur TNF 6). TRAF6, en conjonction avec d’autres molécules de signalisation, active le complexe IKK (kinase IκB). Lors de l’activation de l’IKK, les protéines IκB (inhibiteurs de NF-κB) sont phosphorylées et dégradées. La dégradation de l’IκB libère du NF-κB, lui permettant de se translocer dans le noyau. Une fois dans le noyau, NF-κB se lie à des séquences d’ADN spécifiques, favorisant l’expression de cytokines inflammatoires et de MMP. Ces actions dégradent la matrice cartilagineuse, induisent l’apoptose des chondrocytes, réduisent encore le nombre et la fonction des chondrocytes, altèrent la capacité de réparation du cartilage et, en fin de compte, aggravent les changements dégénératifs du cartilage.
L’activation induite par l’IL-1β de la voie de signalisation NF-κB peut réguler à la baisse l’expression du gène SOX9, inhibant ainsi la synthèse deCol-II 86. Cependant, la signalisation NF-κB peut ne pas être directement associée à la dégradation de l’agrégé83. L’activation de la signalisation NF-κB favorise également l’expression et la libération de MMP, telles que MMP1 et MMP13, ainsi que des aggrécanases 87,88,89,90. De plus, l’IL-1β stimule la production et la libération de diverses chimiokines via la voie NF-κB, recrutant des cellules inflammatoires supplémentaires dans le tissu articulaire, favorisant davantage la sécrétion d’IL-1β et augmentant la complexité du cercle vicieux inflammatoire dans l’OA (Figure 2).
De plus, IL-1β cible AP-1 via la voie PI3K/AKT/IKKα pour induire la synthèse et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que IL-6 etTNF-α 22,91. Il peut également activer la voie PI3K/AKT/NF-κB pour induire la production de médiateurs inflammatoires, notamment ROS, COX-2, iNOS, PGE2 et NO 89,92,93. Des études ont montré que le siRNA spécifique à NF-κBp65 médié par l’adénovirus [Ad-siRNA (NF-κBp65)] régule significativement à la baisse l’activation de NF-κB et l’expression de NF-κBp65 dans le cartilage de l’articulation du genou, inhibant notamment les effets pro-inflammatoires de l’IL-1β et retardant la progression de la maladie chez un OA de ratmodèle 94.
Voie de signalisation Wnt
La signalisation Wnt/β-caténine est l’un des principaux facteurs de pathologie de l’OA95, jouant un rôle crucial dans le déséquilibre entre les processus anaboliques et cataboliques chez les chondrocytes et servant de cible thérapeutique importante dans la rechercheactuelle 96. Lors de la dégénérescence du cartilage, l’IL-1β active la voie de signalisation Wnt/β-caténine, favorisant la prolifération anormale des ostéoblastes et des chondrocytes et aggravant la dégradation de la matrice cartilagineuse. L’activation de la voie Wnt/β-caténine peut également stimuler la sécrétion d’IL-1β, créant une boucle de rétroaction positive qui intensifie encore l’inflammation locale. Des études récentes ont montré que l’IL-1β régule à l’augmentation l’expression de la syntase inductible de NO (iNOS) dans les chondrocytes, favorisant la libération de NO, qui active à son tour la voie de signalisation Wnt, stimulant l’expression et la libération des MMP et des protéases ADAMTS dans leschondrocytes 97,98. Ce processus renforce la dégradation de la matrice induite par l’IL-1β. Dans les modèles murins d’OA et le cartilage OA humain, l’expression de la protéine signal induite par Wnt 1 (WISP-1) est régulée à la hausse, stimulant les macrophages et chondrocytes à sécréter divers MMP et aggrécanases, entraînant la destruction de la matrice cartilagineusearticulaire 99. Cela peut contribuer aux mécanismes sous-jacents au remodelage et à la dégradation liés à l’âge de la matrice cartilagineuse articulaire.
IL-1β régule indirectement la signalisation Wnt en activant des voies inflammatoires telles que NF-κB et MAPK. Des études ont montré que l’IL-1β peut augmenter l’expression de Wnt-5A et induire l’expression de plusieurs gènes MMP via la voie JNK, tout en inhibant l’expression deCol-II 100. Fait intéressant, Wnt-11 présente des effets opposés après stimulation de l’IL-1β et régule à l’augmentation l’expression du Col-II via la voie101 de la protéine kinase C (PKC). Les niveaux d’antagonistes de signalisation Wnt, tels que la protéine liée à Frizzled (FRP) et Dkk-1, sont associés à la progression de l’arthrose de la hanche (RHOA) chez les femmesâgées 102. Des niveaux plus élevés de FRP peuvent réduire le risque de RHOA, tandis que des niveaux sériques accrus de Dkk-1 sont liés au ralentissement de la progression de la RHOA. Ces résultats suggèrent que la voie de signalisation Wnt pourrait non seulement exercer une activité catabolique simple, mais impliquer aussi des rôles régulateurs plus complexes dans la progression de l’AA (Figure 2).
Résumé complet des voies de signalisation liées à l’IL-1
Trois voies de signalisation principales (MAPK, NF-κB et Wnt) présentent une diaphonie croisée significative dans la progression de l’OA médiée par l’IL-1. La famille MAPK régule principalement la sécrétion d’enzymes cataboliques et la dédifférenciation des chondrocytes ; NF-κB agit comme un facteur de transcription inflammatoire central pour amplifier la cascade inflammatoire ; la voie Wnt entraîne un remodelage osseux anormal et une hypertrophie du cartilage. Ces trois voies favorisent conjointement la dégénérescence conjointe, et aucune voie unique ne fonctionne de manièreindépendante 103.
Situation actuelle du traitement anti-IL-1 dans l’arthrose
Les études actuelles sur les cellules in vitro et les recherches sur des modèles animaux d’OA suggèrent que le blocage des voies de signalisation de l’IL-1 et du TNF pourrait retarder la dégradation du cartilage dans l’OA et avoir des implications cliniques potentielles. Dans la recherche clinique, la thérapie anti-cytokine pour l’arthrose a connu des progrès notables. L’IL-1 est une cible thérapeutique essentielle dans le traitement de l’arthrose. Les stratégies ciblant l’IL-1 incluent principalement les approches suivantes : les inhibiteurs de l’IL-1 exercent leurs effets anti-inflammatoires en inhibant la synthèse et l’activité biologique de l’IL-1 8,104 ; L’IL-1Ra est constituée de protéines anti-inflammatoires qui se lient au récepteur de l’IL-1 et bloquent son activité, tandis que les anticorps de l’IL-1 sont des immunoglobulines capables de neutraliser les isoformes de l’IL-1α et/ou de l’IL-1β (Figure 3).
Inhibiteurs de l’IL-1
Les médicaments à action lente symptomatiques pour l’arthrose (SYSADOA) sont principalement utilisés pour le traitement non aigu de l’arthrose, notamment laDiacéréine 105, la glucosamine et le sulfate de chondroïtine (SC). SYSADOA est recommandé pour un traitement à long terme de l’arthrose, seul ou en association avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), la Diacérine étant la plus grande rechercheclinique 106 107. La diacéréine, un dérivé de l’anthraquinone, est également appelée un médicament d’arthrose modificant la maladie (DMOAD) ou un protecteur du cartilage. Son principal mécanisme d’action est l’inhibition de la production d’IL-1β et l’activation des voies de signalisation associées, exerçant ainsi des effets anti-cataboliques108. Le schéma d’administration orale de routine de la diacérine est de 50 mg deux fois par jour, avec un cycle de traitement continu de 24 semaines109.
Des recherches ont montré que la diacéréine est efficace chez les patients atteints d’arthrose du genou et de la hanche, apportant un soulagement de la douleur et une amélioration fonctionnelle comparable à ceux des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que le Céloxox106. De plus, la diacéréine combinée au Celecoxib démontre une bonne sécurité et efficacité, avec la capacité d’atténuer la raideur articulaire et d’améliorer la fonction corporelle aux premiers stades del’OA 110. Ces résultats suggèrent que la thérapie combinée pourrait avoir un potentiel pour un traitement précoce de l’arthrose. Cependant, un ECR multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo récemment, a confirmé que la diacéréine 50 mg deux fois par jour pendant 24 semaines n’a montré aucune amélioration significative de la douleur chez les patients atteints d’épanchement-synovite confirmée par IRM, et que le taux de réactions indésirables gastro-intestinales était significativement plus élevé que dans le groupe placebo (41,7 % contre 25,4 %). Par conséquent, la diacéréine n’est adaptée qu’à l’OA précoce légère et non effusive, plutôt qu’à l’OAexsudative inflammatoire 109. Des études ont également montré que les patients atteints d’arthrose ressentent un soulagement de la douleur après environ 4 semaines de traitement à la Diacéréine, avec des effets durant plusieurs mois après l’arrêt, ce qui indique que le médicament a un début plus lent mais une durée d’action prolongée, suggérant un effet de report108 111 112. De plus, comparée aux AINS, la diacéréine n’interfère pas avec la synthèse des prostaglandines, démontrant une sécurité supérieure. Bien que la diacéréine puisse provoquer des effets indésirables légers à modérés, sa tolérabilité globale et sa sécurité sontfavorables 108,112, ce qui en fait une alternative conditionnelle pour les patients présentant une arthrose précoce non inflammatoire légère.
IL-1 Ra
Des progrès significatifs ont été réalisés dans le développement clinique des inhibiteurs de l’IL-1. L’orthokine, un produit issu de l’incubation du sang entier avec des billes de verre recouvertes de CrSO₄, améliore la synthèse des antagonistes du récepteur IL-1 (IL-1Ra) et d’autres cytokines anti-inflammatoires. La méthode d’administration est une injection intra-articulaire avec un volume d’injection unique de 2 mL, et deux fois par semaine pendant trois semainesconsécutives 113. Chez les patients atteints d’arthrose du genou, le traitement par Orthokin a significativement amélioré les symptômes et les scores fonctionnels (Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score, KOOS) par rapport au placebo, ce qui justifie une exploration approfondie comme thérapie potentiellement protectricedu cartilage 113.
Le sérum conditionné autologue (ACS), qui contient des facteurs anti-inflammatoires endogènes dont l’IL-1Ra, a démontré son efficacité dans l’OA. L’injection intra-articulaire de SCA a considérablement soulagé les symptômes et amélioré la qualité de vie par rapport à l’acide hyaluronique ou au sérum physiologique, avec un profil de sécurité comparable à celui dusérum 114. De même, les produits sanguins autologues IL-1Ra (AILBP) se sont révélés être un traitement intraarticulaire sûr et bien toléré qui améliore efficacement la douleur dans l’OA115 légère à modérée. Cependant, les produits d’origine sanguine présentent des limites inhérentes, notamment des populations de patients hétérogènes, une pureté instable des produits et des échantillons réduits d’essais cliniques, ce qui limite leur promotion clinique àgrande échelle 116 117.
Cependant, toutes les thérapies ciblant l’IL-1 ne se sont pas traduites positivement par rapport aux modèles précliniques. Dans un essai contrôlé randomisé, l’IL-1Ra Anakinra n’a montré aucune amélioration statistiquement significative des scores de l’Indice d’arthrose de l’Ouest de l’Ontario et des universités McMaster (WOMAC) par rapport au placebo, malgré une bonnetolérance de 118. De même, le traitement avec AMG 108, un anticorps monoclonal ciblant le récepteur IL-1 de type I, a conduit à une amélioration plus importante, bien que statistiquement non significative, des scores de douleur WOMAC par rapport au placebo. Cela peut s’expliquer par la proportion de patients présentant une faible proportion de patients présentant une douleur de base élevée. AMG 108 a été bien toléré et a significativement réduit le nombre de neutrophiles, ce qui soutient son potentiel pour une investigation clinique plusapprofondie 119.
Anticorps IL-1
Le Lutikizumab est une nouvelle immunoglobuline à domaine variable bispécifique humain (DVD-Ig) qui se lie et inhibe l’activité de l’IL-1α et de l’IL-1β, visant à soulager la douleur et le dysfonctionnement liés à l’arthrose. Des études antérieures ont montré qu’après 16 semaines de traitement à 100 mg de Lutikizumab, les patients ont constaté une amélioration significative des scores de douleur WOMAC. Cependant, dans les évaluations ultérieures, tous les groupes ont montré une diminution des scores WOMAC, sans différence significative entre les groupes Lutikizumab et placebo. De plus, lors de la comparaison des critères de symptômes de la synovitite et d’autres symptômes entre les groupes Lutikizumab et placebo, aucune différence significative n’a été constatée. De plus, l’incidence des effets indésirables (y compris les réactions au site d’injection, la neutropénie et l’arrêt du médicament) dans le groupe Lutikizumab était nettement plus élevée que dans le groupe placebo. Ces résultats suggèrent que, bien que le Lutikizumab puisse améliorer dans une certaine mesure les symptômes de douleur des patients atteints d’arthrose, les préoccupations de sécurité restent120. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 présentent des effets de soulagement symptomatique stables dans les populations générales d’OA, avec des avantages clairs en matière de sécurité gastro-intestinale par rapport aux AINStraditionnels 121. Par conséquent, l’application du Lutikizumab dans le traitement de l’arthrose nécessite des recherches supplémentaires.
L’ABT-981 est un médicament dont la structure et le mécanisme d’action sont très similaires à ceux du Lutikizumab. Des études ont montré que l’ABT-981 peut réduire le nombre de neutrophiles, les niveaux sériques d’IL-1α/β, la protéine réactive C et les concentrationsde MMP de 122. Comparé au placebo, les réactions indésirables les plus courantes à l’ABT-981 étaient la diarrhée, les maux de tête et l’érythème au site d’injection, sans événements gravessignalés 123. Ces résultats suggèrent que le médicament présente une bonne sécurité et tolérance, ce qui en fait une option thérapeutique potentiellement meilleure pour les patients atteints d’arthrose causée par l’inflammation.
De plus, les patients traités avec Canakinumab, un anticorps monoclonal ciblant IL-1, ont montré une réduction significative de l’incidence totale de la chirurgie de remplacement du genou ou de la hanche. De plus, les patients ayant reçu un traitement au Canakinumab ont constaté une diminution de l’incidence des événements cardiovasculaires, les effets les plus marqués étant observés chez ceux ayant la plus grande réduction des niveaux de protéines C réactives à haute sensibilité (hs-CRP) etd’IL-6 à 124. Cela suggère que le Canakinumab pourrait être particulièrement adapté aux patients souffrant à la fois d’arthrose et de maladies cardiovasculaires.
Thérapie génique anti-IL-1
La thérapie génique est une modalité thérapeutique avancée émergente pourl’OA 125. La société Genascence a développé le GNSC-001, un vecteur génique à libération soutenue intraarticulaire codant pour IL-1Ra, capable de sécréter en continu des facteurs anti-inflammatoires dans la cavité articulaire pendant plus de 6 mois. Pacira Biosciences a conçu des vecteurs de nanoparticules lipidiques pour envelopper les plasmides d’IL-1Ra, améliorant ainsi l’efficacité de la transfection des chondrocytes.
Thérapie personnalisée anti-IL-1 guidée par biomarqueurs
Le liquide synovial IL-1β, IL-1Ra et MMP-3 sont des biomarqueurs inflammatoires centraux pour le patient35 126 d’artro. Les patients présentant une concentration synoviale élevée d’IL-1β sont définis comme un phénotype inflammatoire d’OA, qui est plus sensible à l’intervention anti-IL-1124,127. Le dépistage des patients guidé par biomarqueurs peut améliorer efficacement l’efficacité clinique et réduire le risque d’erreurs médicamenteuses.
Thérapie combinée et stratégie synergique anabolisante
En raison du réseau complexe de cytokines dans l’OA, le blocage d’IL-1 unique ne peut pas obtenir des effets thérapeutiquesidéaux 128. La combinaison de médicaments anti-IL-1 et de facteurs anabolisants (sulfate de chondroïtine) peut simultanément inhiber l’inflammation et favoriser la synthèse de la matrice cartilagineuse, optimisant significativement les résultats thérapeutiques. De nouvelles molécules modifiant la structure telles que MIVD118 et SPR719 montrent également des effets synergiques avec la thérapie anti-IL-1129.
Barrières cliniques à la traduction et perspectives d’avenir
Défis de la traduction clinique
Bien que les médicaments anti-IL-1 aient d’excellents effets chondroprotecteurs précliniques, la traduction clinique rencontre trois obstacles fondamentaux : (1) l’hétérogénéité de la maladie de l’OA, avec des différences évidentes d’activité inflammatoire entre l’OA précoce et la finde l’OA ( 2) une demi-vie courte des protéines cytokines et une forte concentration thérapeutique élevée et l’enrichissement limitant dumédicament 131 (3) la thérapie à cible unique ne peut pas briser la boucle de diaphonie des cytokines inflammatoires132.
Perspectives de livraison de biomatériaux
Pour résoudre le défaut de demi-vie courte des molécules anti-IL-1, plusieurs porteurs de biomatériaux ont été développés, notamment des microsphères d’hydrogel et des nanoparticules lipidiques. Ces biomatériaux à libération prolongée peuvent prolonger le temps d’action du médicament, réduire la fréquence des injections intraarticulaires et fournir une nouvelle stratégie d’administration pour la thérapie anti-IL-1133,134.
Accès restreint. Veuillez vous connecter ou commencer un essai pour afficher ce contenu.
Les cytokines inflammatoires, en particulier l’IL-1 et le TNF, sont des facteurs clés établis dans la pathogenèse de l’OA, médiant la dégradation à travers le cartilage, la synovium et l’os. IL-1β, un médiateur principal, active les voies NF-κB et MAPK via IL-1RI, régulant à la hausse les enzymes cataboliques et les facteurs pro-inflammatoires qui perturbent l’homéostasie articulaire et contribuent à la douleur et au déclin structurel. Bien que les traitements anti-IL-1 offrent un soulag...
Accès restreint. Veuillez vous connecter ou commencer un essai pour afficher ce contenu.
Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.
Cette étude a été soutenue par le projet de recherche de la Commission de la santé de la province du Shanxi, en Chine (2025YGYL015).
Accès restreint. Veuillez vous connecter ou commencer un essai pour afficher ce contenu.