Article de revue

Thérapie biologique pour l'asthme sévère : traitement de précision guidé par des biomarqueurs et mécanismes immunopathologiques

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DOI :

10.3791/71404

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8 septembre 2026

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1Pulmonary and Critical Care Medicine, Zibo First Hospital

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Cette revue examine les mécanismes et les biomarqueurs de l'asthme sévère afin de clarifier leurs rôles dans le choix des traitements biologiques. Elle intègre les biomarqueurs établis et émergents avec les thérapies biologiques actuelles et les stratégies de précision en évolution, tant dans les formes à prédominance de type 2 que dans celles indépendantes de type 2.

Résumé

L'asthme sévère est une maladie des voies respiratoires difficile à contrôler, marquée par une hétérogénéité prononcée tant au niveau des manifestations cliniques que des mécanismes inflammatoires sous-jacents. Cette revue examine les mécanismes, les biomarqueurs et les traitements biologiques de l'asthme sévère, en mettant l'accent sur le choix du traitement guidé par les biomarqueurs et les stratégies émergentes de médecine personnalisée pour les formes à inflammation de type 2 élevée (T2-high) et à inflammation de type 2 faible (T2-low). Le développement des traitements biologiques a modifié le paradigme thérapeutique, en particulier chez les patients présentant une inflammation de type 2 élevée. En ciblant l'immunoglobuline E (IgE), l'interleukine-5 (IL-5), le récepteur alpha de l'interleukine-4 (IL-4Rα) et les voies liées à la thymic stromal lymphopoietin (TSLP), ces agents permettent de réduire les exacerbations, d'améliorer la fonction pulmonaire et le contrôle des symptômes, ainsi que la qualité de vie. Des biomarqueurs, notamment les éosinophiles sanguins, la fraction d'oxyde nitrique exhalée (FeNO), l'IgE totale et les éosinophiles du crachat, ont été intégrés à la prise de décision clinique afin d'aider à la stratification des patients. De nouveaux marqueurs en cours d'évaluation, tels que la périostine, les alarmines épithéliales, les profils d'expression génique, les microARN et les signatures issues de l'analyse multi-omique, sont étudiés afin d'obtenir un phénotypage plus précis et une meilleure prédiction de la réponse. Malgré ces progrès, les biomarqueurs actuels ne fournissent pas toujours une précision prédictive suffisante, les options ciblées pour l'asthme T2-low restent limitées, les traitements biologiques sont coûteux, et les données sur les résultats à long terme demeurent incomplètes. Dans l'ensemble, l'intégration des résultats des biomarqueurs avec le phénotype clinique, les comorbidités et l'historique thérapeutique reste essentielle pour une sélection individualisée des traitements biologiques.

Introduction

L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires caractérisée par une inflammation des voies respiratoires, une limitation variable du débit expiratoire et une hyperresponsivité bronchique, et il continue de représenter un fardeau majeur pour la santé publique mondiale1. On estime qu'il touche environ 4,4 % de la population mondiale, avec une prévalence croissante signalée dans de nombreux pays2,3. La plupart des patients peuvent être traités efficacement par une thérapie inhalée standard, en particulier des régimes à base de corticostéroïdes inhalés (CSI) associés à un agoniste β₂-adrénergique à action prolongée (LABA). Toutefois, un sous-groupe présente un asthme difficile à traiter, défini comme un asthme qui reste incontrôlé malgré une thérapie CSI-LABA à dose moyenne ou élevée prescrite, ou malgré l'administration de corticostéroïdes oraux (CSO) d'entretien, ou qui nécessite un traitement à forte dose pour maintenir un contrôle adéquat. Selon l'Initiative mondiale contre l'asthme (GINA), l'asthme sévère (AS) correspond au sous-ensemble d'asthmes restant incontrôlés malgré une bonne observance d'une thérapie optimisée CSI-LABA à forte dose et une prise en charge appropriée des facteurs contributifs, ou nécessitant un traitement continu à forte dose pour maintenir un bon contrôle de l'asthme4. Par conséquent, un asthme ne doit pas être classé comme sévère si le contrôle s'améliore après correction de facteurs modifiables, tels qu'une technique incorrecte d'inhalation, une mauvaise observance, le tabagisme ou des comorbidités non traitées. Les patients atteints d'AS éprouvent fréquemment des symptômes respiratoires persistants, des exacerbations répétées et, occasionnellement, une dépendance aux CSO à long terme5. Bien qu'ils représentent une proportion relativement faible de la population asthmatique, ils sont responsables d'une part importante de la morbidité, de la mortalité et des coûts médicaux liés à l'asthme6.

L'asthme est hautement hétérogène aux niveaux clinique et immunologique. L'inflammation de type 2 élevé (T2-élevé) est l'endotype le plus fréquent et est observée chez la majorité des patients adultes atteints d'une forme sévère7,8. Une meilleure compréhension des bases moléculaires de l'asthme a permis l'introduction d'agents biologiques capables d'interrompre de manière sélective les principales voies inflammatoires. Les produits biologiques examinés ici ont été approuvés pour le traitement de l'asthme aux États-Unis, dans l'Union européenne ou dans les deux régions. Toutefois, les indications approuvées, les groupes d'âge éligibles, les schémas posologiques et la disponibilité varient selon les juridictions. L'omalizumab cible l'immunoglobuline E (IgE)9. Le mepolizumab et le reslizumab neutralisent l'interleukine-5 (IL-5), tandis que le bénralizumab cible le récepteur alpha de l'interleukine-5 (IL-5Rα)10,11. Le dupilumab bloque le récepteur alpha de l'interleukine-4 (IL-4Rα), et le tézépéllumab inhibe la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP)12. Pour l'omalizumab, la combinaison du taux d'IgE totale avant traitement et du poids corporel doit se situer dans les limites du tableau posologique approuvé localement ; sinon, aucune dose recommandée ne peut être attribuée13. Le dépémokimab est un anticorps anti-IL-5 à action ultra-longue, administré tous les 6 mois14. Chez des patients sélectionnés, les traitements biologiques réduisent les exacerbations, améliorent la fonction pulmonaire et renforcent le contrôle de la maladie15,16,17,18,19,20.

Néanmoins, l'efficacité biologique varie considérablement d'un individu à l'autre, soulignant ainsi la nécessité d'un meilleur appariement des traitements. Étant donné que l'asthme sévère (SA) englobe plusieurs profils inflammatoires, une stratégie thérapeutique uniforme est peu susceptible d'être efficace pour tous les patients. Dans ce contexte, les biomarqueurs sont devenus de plus en plus importants pour identifier le sous-type de la maladie et orienter les décisions thérapeutiques. Les éosinophiles sanguins, la fraction exhalée de monoxyde d'azote (FeNO), les IgE totales et les éosinophiles du crachat figurent parmi les marqueurs les plus couramment utilisés en pratique clinique actuelle, notamment pour évaluer le statut inflammatoire de type 2 (T2) et estimer la réponse aux traitements biologiques21. Parallèlement, des approches émergentes telles que la transcriptomique, la génomique, la protéomique et les modèles analytiques fondés sur l'intelligence artificielle (IA) offrent de nouvelles opportunités pour une classification plus précise des patients. Cette revue résume l'immunopathogénie de l'asthme sévère (SA), décrit les mécanismes des traitements biologiques actuellement disponibles et examine les rôles actuels et futurs des biomarqueurs dans le traitement personnalisé.

Outre une présentation générale des mécanismes de la maladie et des différents produits biologiques, cette revue intègre les biomarqueurs établis et émergents selon leurs rôles cliniques dans le phénotypage inflammatoire, la prédiction de la réponse, le choix du produit biologique et la surveillance longitudinale. Elle compare également les profils candidats entre les différentes classes de produits biologiques et examine les profils inflammatoires superposés ou variables dans le temps, qui peuvent compliquer le choix du traitement. Enfin, elle analyse comment les stratégies combinées de biomarqueurs, les technologies multi-omiques et le phénotypage assisté par intelligence artificielle pourraient améliorer les traitements de précision à l'avenir, en particulier pour les formes de type 2 faible (T2-low) et pour les patients présentant des profils de biomarqueurs discordants.

Revue et perspective

Recherche et sélection de la littérature

Une recherche narrative ciblée de la littérature a été menée à l’aide de PubMed/MEDLINE, Embase et Web of Science, depuis le début de la création des bases de données jusqu’en mai 2026. Les termes de recherche comprenaient « SA », « thérapie biologique », « biomarqueur », « éosinophiles sanguins », « FeNO », « IgE », « T2-haut », « T2-bas », ainsi que les noms des biothérapies individuelles. Les lignes directrices, les revues systématiques, les essais cliniques pivots et les études originales pertinentes sur le plan clinique, rédigées en anglais et portant sur les mécanismes de la maladie, les biomarqueurs, les traitements biologiques et la médecine de précision, ont été privilégiées. Les publications pertinentes ont été sélectionnées après évaluation des titres, des résumés et du texte intégral, complétée par un examen manuel des listes de références des articles clés. Étant donné qu’il s’agissait d’une revue narrative, aucune évaluation formelle du risque de biais ni synthèse quantitative n’a été réalisée.

Mécanismes immunopathologiques du SA

Principaux endotypes inflammatoires :

L'AS peut être globalement divisée en deux endotypes inflammatoires majeurs : la maladie de type T2 élevé (T2-high) et la maladie de type T2 bas (T2-low). L'asthme de type T2 élevé est dominé par une activité immunitaire dirigée par les lymphocytes T auxiliaires de type 2 (Th2) et les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2), ainsi que par une production accrue de cytokines telles que l'interleukine-4 (IL-4), l'IL-5 et l'interleukine-13 (IL-13)22. Ces médiateurs favorisent une inflammation éosinophile des voies respiratoires, stimulent la synthèse des IgE et augmentent la production de mucus, façonnant ainsi le profil inflammatoire classique de type 223. La signalisation des IL-4 et IL-13 peut également induire la production d'oxyde nitrique dans les cellules épithéliales des voies respiratoires, entraînant une élévation du FeNO. Par conséquent, le FeNO doit être interprété comme un marqueur non invasif de l'inflammation des voies respiratoires de type 2, plutôt que comme une mesure directe de l'inflammation éosinophile. En raison de ces caractéristiques biologiques, l'asthme de type T2 élevé est devenu l'endotype principal ciblé par les thérapies biologiques actuellement disponibles23.

En revanche, l'asthme de type T2-bas est un ensemble hétérogène regroupant des profils inflammatoires neutrophiliques et paucigranulocytaires, et peut impliquer des voies et médiateurs liés aux lymphocytes T helper 1 (Th1) et T helper 17 (Th17), tels que l'interleukine-17 (IL-17), l'interféron-gamma (IFN-γ), l'interleukine-1 bêta (IL-1β) et l'interleukine-8 (IL-8). La stratification reste difficile en raison du manque de biomarqueurs validés, stables et facilement accessibles ; le phénotypage par induction de crachats nécessite une expertise spécialisée ; et les profils inflammatoires peuvent être modifiés par l'exposition aux corticostéroïdes, les infections respiratoires, le tabagisme, l'obésité et les facteurs environnementaux. La prise en charge actuelle met donc l'accent sur la confirmation du diagnostic, la correction des facteurs modifiables et le traitement des comorbidités selon le phénotype. Le blocage des alarmines en amont, notamment les approches ciblant TSLP et l'interleukine-33 (IL-33)/ST2, pourrait offrir une couverture mécanistique plus large, tandis que la signalisation IL-17/interleukine-23 (IL-23), le recrutement des neutrophiles médié par le récepteur des chimioquines de motif C-X-C 2 (CXCR2) et l'activation de l'inflammasome NOD, LRR et protéine contenant un domaine pyrine 3 (NLRP3)/IL-1β restent des cibles expérimentales pour lesquelles les données cliniques sont limitées ou inconstantes24. Il est important de ne pas considérer l'asthme de type T2-haut et l'asthme de type T2-bas comme des catégories fixes ou mutuellement exclusives, car des profils inflammatoires mixtes peuvent survenir en pratique clinique, et des biomarqueurs tels que les éosinophiles sanguins, le FeNO et les comptages de granulocytes dans le crachats peuvent varier dans le temps en fonction de l'activité de la maladie, de l'exposition aux corticostéroïdes, des infections respiratoires et des facteurs déclenchants environnementaux21,24.

Principales cellules immunitaires :

La réponse inflammatoire dans la SA implique un large éventail de cellules structurelles et immunitaires qui contribuent à l'initiation de la maladie ainsi qu'à sa persistance chronique. Les cellules épithéliales des voies respiratoires font partie des premières à réagir aux facteurs environnementaux, notamment les allergènes, les infections virales et les polluants atmosphériques. Une fois activées, ces cellules libèrent des cytokines d'origine épithéliale telles que le TSLP, l'IL-33 et l'interleukine-25 (IL-25)25, qui agissent comme des signaux d'alerte en amont dans l'inflammation des voies respiratoires. Ces médiateurs activent des populations effectrices en aval, en particulier les cellules Th2 et les ILC2, qui produisent à leur tour l'IL-4, l'IL-5 et l'IL-13. L'IL-5 est essentielle à la maturation, au recrutement et à la survie des éosinophiles, tandis que l'IL-4 et l'IL-13 favorisent le commutation de classe vers l'IgE dans les lymphocytes B et amplifient l'inflammation de type 2 des voies respiratoires26. De plus, les mastocytes et les basophiles contribuent à l'aggravation de la maladie en libérant de l'histamine, des leucotriènes et d'autres médiateurs inflammatoires. La prostaglandine D2 (PGD2), un médiateur lipidique produit principalement par les mastocytes, favorise davantage la bronchoconstriction et l'activation des cellules inflammatoires de type 2, renforçant ainsi l'inflammation des voies respiratoires27.

Cytokines et voies de signalisation clés :

L'AS est induite par un milieu complexe de cytokines et par des voies de signalisation intracellulaires interconnectées. Parmi les médiateurs les plus importants figurent l'IL-4, l'IL-5, l'IL-13 et l'IFN-γ, qui participent tous à façonner des réponses inflammatoires distinctes28. L'IL-4 favorise à la fois la différenciation des cellules Th2 et la production d'IgE par les lymphocytes B29. L'IL-5 est principalement responsable de l'expansion et de la persistance des éosinophiles30. L'IFN-γ est davantage associé à l'inflammation non-T2, où il renforce la polarisation M1 des macrophages, intensifie l'activité pro-inflammatoire et favorise des réponses immunitaires orientées vers le Th1 tout en s'opposant à la différenciation Th231. L'IL-13 contribue à plusieurs caractéristiques typiques de l'asthme, notamment l'hyper-sécrétion de mucus, l'hyperréactivité bronchique et le remodelage structural des voies respiratoires32.

Outre ces cytokines en aval, les alarmines d'origine épithéliale telles que le TSLP, l'IL-33 et l'IL-25 agissent à un stade précoce de la cascade inflammatoire et peuvent initier ou amplifier les réponses de type 2 (T2) par activation des cellules ILC2 et des lymphocytes Th233. Les effets biologiques de ces médiateurs sont transmis par plusieurs voies majeures de signalisation, notamment les voies Janus kinase/activateur de la transcription et transducteur de signal (JAK/STAT), le facteur nucléaire-kappa B (NF-κB) et les kinases activées par un stress mitogène (MAPK). La compréhension croissante de ces mécanismes a permis le développement d'agents biologiques ciblant des médiateurs inflammatoires clés. Les caractéristiques immunopathologiques majeures de la SA sont illustrées dans Figure 1.

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Figure 1. Réseaux cellulaires et cytokiniques responsables de l'inflammation et du remodelage des voies respiratoires de type 2 dans l'asthme sévère. Les facteurs environnementaux, notamment les allergènes, les infections virales, la pollution atmosphérique et le stress mécanique, stimulent la barrière épithéliale des voies respiratoires et favorisent la libération d'alarmines épithéliales, telles que la lymphopoïétine stromale thymique (TSLP), l'interleukine-33 (IL-33) et l'IL-25. Ces alarmines activent les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2) et, directement ou via l'activation des cellules dendritiques, les cellules T auxiliaires de type 2 (Th2), ce qui stimule la production des cytokines de type 2 IL-4, IL-5 et IL-13. L'IL-4 favorise la commutation de classe des cellules B et l'activation des mastocytes et des basophiles médiée par l'immunoglobuline E (IgE) ; l'IL-5 favorise le recrutement et la survie des éosinophiles ; l'IL-13 contribue à l'hypertrophie des cellules caliciformes, à l'hypersecretion de mucus, à la prolifération du muscle lisse et au dépôt de collagène. Ensemble, ces processus favorisent l'inflammation des voies respiratoires, le remodelage bronchique et la limitation du débit aérien. Abréviations : IgE, immunoglobuline E ; IL, interleukine ; ILC2, cellule lymphoïde innée de type 2 ; Th2, cellule T auxiliaire de type 2 ; TSLP, lymphopoïétine stromale thymique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

Marqueurs biologiques pour un traitement de précision

Ces dernières années, le traitement guidé par des biomarqueurs est devenu un élément central de la prise en charge personnalisée de la SA. Plusieurs biomarqueurs sont déjà intégrés à la pratique clinique courante, tandis qu'un nombre croissant de marqueurs candidats font l'objet d'investigations afin d'obtenir une classification plus précise de la maladie et d'améliorer la prise de décision thérapeutique.

Biomarqueurs établis :

Parmi les biomarqueurs actuellement utilisés dans l'AS, le taux sanguin d'éosinophiles, le FeNO, les IgE et les éosinophiles du crachat sont les plus couramment appliqués21. Le taux sanguin d'éosinophiles est largement utilisé en milieu clinique car il est simple à obtenir et facile à interpréter21. Des taux périphériques d'éosinophiles plus élevés reflètent généralement une inflammation de type T2 et ont été associés à un risque d'exacerbation, à la gravité de la maladie et à une activité éosinophile des voies respiratoires34,35. Des données cliniques croissantes suggèrent en outre que les patients présentant un taux sanguin d'éosinophiles élevé sont plus susceptibles de bénéficier des biothérapies dirigées contre l'IL-5 ou le récepteur IL-5Rα36. En pratique, des taux sanguins d'éosinophiles ≥150 cellules/µL et ≥300 cellules/µL sont couramment utilisés comme seuils d'éligibilité ou de prédiction de réponse, les taux plus élevés étant généralement associés à une probabilité accrue de bénéfice avec un traitement ciblant les éosinophiles4,36. Toutefois, ces seuils ne sont pas interchangeables et varient selon les essais cliniques, les lignes directrices, les critères des organismes payeurs et les indications spécifiques à chaque biothérapie. Néanmoins, ce biomarqueur n'est pas entièrement stable, car une infection récente, une exposition aux corticostéroïdes systémiques ou des variations circadiennes peuvent tous influencer la valeur mesurée37.

Le NOe est un autre marqueur couramment utilisé qui fournit une mesure non invasive de l'inflammation T2 des voies respiratoires38. Son élévation est principalement liée à l'induction, par l'IL-4 et l'IL-13, de la production d'oxyde nitrique dans les cellules épithéliales des voies respiratoires39. En pratique clinique, un NOe élevé reflète une inflammation des voies respiratoires de type 2 active, en particulier l'activité de la voie IL-4/IL-13, plutôt qu'une mesure directe de l'inflammation éosinophile, et il est donc utilisé pour aider à prédire le risque d'exacerbation et la réponse aux traitements ciblant le récepteur IL-4Rα40,41. Des valeurs de NOe d’environ ≥20–25 parties par milliard (ppb) sont couramment utilisées pour soutenir la présence d'une inflammation de type 2 ou pour enrichir la prédiction de la réponse au traitement ; toutefois, le seuil applicable varie selon les lignes directrices, les études cliniques et les indications spécifiques des traitements biologiques. Néanmoins, les niveaux de NOe peuvent également être modifiés par le statut tabagique, des comorbidités des voies respiratoires supérieures telles que la rhinite ou la sinusite, ainsi que par l'observance du traitement par corticoïdes inhalés (ICS)42. Pour cette raison, le NOe est généralement plus informatif lorsqu’il est interprété conjointement avec d'autres biomarqueurs plutôt qu'isolément.

L'IgE est étroitement impliquée dans l'inflammation des voies respiratoires allergique. En interagissant avec des récepteurs à haute affinité présents sur les mastocytes et les basophiles, elle favorise la libération de médiateurs inflammatoires et contribue aux réponses inflammatoires ultérieures dans les voies respiratoires43. Toutefois, l'IgE totale ne doit pas être considérée seule comme un biomarqueur pour le choix du traitement. Lorsqu'on envisage une thérapie anti-IgE, l'IgE totale doit être interprétée conjointement avec un antécédent allergique cliniquement pertinent et des preuves de sensibilisation démontrées par des tests d'IgE spécifique aux allergènes et/ou des tests cutanés par piqûre. Pour l'omalizumab, l'IgE totale et le poids corporel sont principalement utilisés pour déterminer l'éligibilité au traitement et la posologie conformément à la notice du produit locale applicable, plutôt que pour prédire l'ampleur de la réponse au traitement13. En revanche, le dosage des éosinophiles dans les crachats permet une évaluation plus directe de l'inflammation éosinophile au sein des voies respiratoires44. Bien que les chiffres d'éosinophiles sanguins et les pourcentages d'éosinophiles dans les crachats soient souvent corrélés au niveau de la population, ils ne sont pas interchangeables au niveau individuel. Des discordances peuvent survenir, notamment des chiffres élevés d'éosinophiles sanguins associés à des pourcentages faibles d'éosinophiles dans les crachats, ou inversement, des chiffres faibles d'éosinophiles sanguins associés à des pourcentages élevés d'éosinophiles dans les crachats. Une proportion accrue d'éosinophiles dans les crachats a été associée à un risque plus élevé d'exacerbation de l'asthme et peut également aider à ajuster le traitement, notamment par titration des corticoïdes inhalés (ICS) et évaluation de la réponse aux traitements biologiques45. Malgré cet avantage, l'induction des crachats est techniquement exigeante, tous les patients ne parviennent pas à produire un échantillon adéquat, et le traitement des échantillons nécessite du personnel formé, des procédures standardisées et des installations de laboratoire spécialisées. Ces exigences techniques et logistiques limitent la faisabilité de l'évaluation des éosinophiles dans les crachats en pratique clinique courante.

Biomarqueurs émergents :

Les progrès réalisés dans les domaines de la biologie moléculaire et des technologies omiques ont élargi la gamme de biomarqueurs candidats pour l’AS et pourraient améliorer la précision du phénotypage inflammatoire. Ces candidats peuvent être envisagés selon un continuum de maturité clinique. Le périostine et certaines signatures d'expression génique de type 2 (T2) ont accumulé des éléments de preuve translationnels, mais ne sont pas encore largement intégrés à la pratique courante, tandis que les mesures directes des alarmines épithéliales, des microARN (miARN) et des signatures dérivées de multi-omiques restent principalement à l’étape de recherche. Le périostine est l’un des marqueurs émergents les plus fréquemment étudiés. Cette protéine de la matrice extracellulaire est produite par les cellules épithéliales des voies respiratoires et les fibroblastes, et son expression est influencée par la signalisation des IL-4 et IL-1346. Des taux élevés de périostine sérique ont été associés à une inflammation éosinophile et à un remodelage des voies respiratoires, suggérant une valeur potentielle pour identifier les patients atteints d’une maladie T2 active et pour estimer la réponse aux traitements ciblant l’axe de l’IL-1347. Néanmoins, son utilisation clinique plus large reste limitée par des facteurs tels que la variation liée à l’âge et les interférences dues au métabolisme osseux, soulignant ainsi la nécessité de davantage de standardisation.

D'autres médiateurs en amont, en particulier les cytokines dérivées des cellules épithéliales telles que le TSLP, l'IL-33 et l'IL-25, ont également suscité un grand intérêt48. Bien que ces alarmines représentent des cibles thérapeutiques biologiquement pertinentes, leur mesure directe en tant que biomarqueurs cliniques reste expérimentale, faute de tests standardisés et de seuils interprétatifs validés. Étant donné que ces molécules participent à la phase précoce de l'inflammation des voies respiratoires en activant les ILC2 et les cellules Th2, elles pourraient servir non seulement d'indicateurs de l'activité de la maladie, mais aussi de cibles thérapeutiques ayant une signification biologique.

Le profilage de l'expression génique a également permis de nouvelles avancées dans la compréhension de l'hétérogénéité de l'asthme. Des analyses transcriptomiques d'échantillons épithéliaux des voies respiratoires et de sang périphérique ont révélé une surexpression de gènes tels que POSTN, CLCA1 et SERPINB2, associée à une inflammation éosinophile et à une activation immunitaire de type 249. Ces signatures d'expression génique présentent un potentiel translationnel pour le phénotypage moléculaire, mais ne sont pas encore suffisamment standardisées pour une utilisation clinique courante. En outre, des signatures d'expression génique composées de type 2 pourraient permettre une discrimination plus précise des endotypes inflammatoires et améliorer l'estimation de la réponse au traitement, en particulier pour les thérapies ciblant la voie IL-4/IL-1350,51,52.

Les ARNmi se sont imposés comme une autre catégorie prometteuse de biomarqueurs en raison de leur rôle régulateur dans les voies immunitaires et inflammatoires, bien que leur utilisation demeure actuellement principalement exploratoire. Des molécules telles que miR-21, miR-155, miR-146a et miR-223 ont été associées à l'inflammation de type 2 et à la fonction des cellules immunitaires dans l'AS53. Par exemple, miR-21 semble favoriser la polarisation Th2 et amplifier l'inflammation associée au type 2, tandis que miR-155 intervient de manière plus large dans l'activation immunitaire et la régulation des signaux inflammatoires54,55. Toutefois, la variabilité entre les types d'échantillons et l'absence de méthodes analytiques standardisées entravent encore la traduction clinique des biomarqueurs fondés sur les ARNmi.

L'essor du séquençage à haut débit a encore accéléré la recherche multi-omique dans l'asthme. Des études génomiques ont identifié des variants associés à la prédisposition dans des gènes tels que IL33, IL1RL1, TSLP et ORMDL3, tous liés à la régulation de l'inflammation des voies respiratoires56,57. Parallèlement, les analyses transcriptomiques et protéomiques ont mis en évidence des réseaux moléculaires plus larges associés à l'activité inflammatoire et à l'hétérogénéité de la maladie52. En définitive, l'intégration d'informations génomiques, transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques pourrait permettre le développement de panels de biomarqueurs combinés offrant une meilleure robustesse qu'un biomarqueur isolé. De tels modèles intégrés pourraient contribuer à une caractérisation plus complète de l'asthme sévère (SA) et faciliter une stratification plus précise des patients dans le cadre de traitements personnalisés. À l'heure actuelle, toutefois, les panels de biomarqueurs issus de la multi-omique restent des outils de recherche et nécessitent une validation clinique prospective, une standardisation analytique et une évaluation de leur faisabilité en conditions réelles avant une mise en œuvre routinière.

Rôles cliniques et interprétation des biomarqueurs :

Du point de vue clinique, les biomarqueurs dans l’asthme sévère (SA) remplissent trois fonctions complémentaires mais distinctes. Premièrement, les biomarqueurs de phénotypage permettent d’identifier les profils inflammatoires sous-jacents. Les éosinophiles sanguins et dans les crachats, le FeNO et l’IgE totale, interprétés conjointement avec des signes de sensibilisation allergique, peuvent aider à caractériser les phénotypes éosinophiliques, de type 2 et allergiques. Deuxièmement, les biomarqueurs prédictifs estiment la probabilité de réponse à un biologique particulier. Par exemple, des chiffres plus élevés d’éosinophiles sanguins sont associés à un bénéfice attendu plus important avec un traitement anti-IL-5 ou anti-IL-5Rα, tandis qu’un FeNO élevé peut prédire une réponse plus marquée au blocage du récepteur IL-4Rα. Troisièmement, les biomarqueurs de suivi sont évalués de manière longitudinale au cours du suivi. Des mesures répétées des éosinophiles sanguins et du FeNO peuvent fournir des informations complémentaires sur l’activité inflammatoire, mais doivent être interprétées en tenant compte de la fréquence des exacerbations, du contrôle des symptômes, de la fonction pulmonaire et de l’utilisation de corticoïdes systémiques (OCS). Ces fonctions peuvent se chevaucher, et les valeurs des biomarqueurs peuvent être influencées par l’exposition aux corticostéroïdes, les infections respiratoires, le tabagisme, les comorbidités et l’observance du traitement. Par conséquent, aucun biomarqueur individuel ne doit être interprété isolément21,36,40,41. Tableau 1 résume les méthodes de prélèvement ou de détection, la pertinence clinique et le statut actuel de mise en œuvre clinique des biomarqueurs établis et émergents dans l’asthme sévère, offrant ainsi un cadre pratique pour l’évaluation clinique et le choix du traitement fondés sur les biomarqueurs.

Marqueur biologiquePrélèvement / méthode de détectionPertinence clinique dans l'asthme sévèreÉtat actuel de la mise en œuvre clinique
Éosinophiles sanguinsNumération des globules blancs dans le sang périphériqueMarqueur d'inflammation de type T2 élevée/éosinophilique ; utile pour l'évaluation du risque d'exacerbation, la stratification des patients et le choix des biothérapies ciblant les éosinophiles.Pratique clinique courante.
FeNOMesure du monoxyde d'azote exhalé à l'aide d'un analyseur FeNOMarqueur non invasif de l'inflammation des voies respiratoires induite par l'IL-4/l'IL-13 ; contribue à l'identification d'une maladie de type T2 élevée et peut aider au suivi du traitement et à l'évaluation de la réponse.Pratique clinique courante, sous réserve de disponibilité locale.
IgE totalesDosage immuno-enzymatique sériqueUtilisées dans l'évaluation du phénotype allergique lorsqu'elles sont interprétées conjointement avec des signes de sensibilisation ; aident à évaluer l'éligibilité et à choisir la biothérapie appropriée.Pratique clinique courante lorsqu'interprétées conjointement avec une sensibilisation allergique.
Éosinophiles dans les crachatsCytologie des crachats induitsFournissent une mesure directe de l'inflammation éosinophile des voies respiratoires ; utiles pour confirmer le phénotype et évaluer longitudinalement le contrôle inflammatoire.Mise en œuvre clinique limitée ; principalement disponible dans des centres spécialisés.
PériostineDosage immunoenzymatique (ELISA) sérique ; actuellement limité en pratique couranteMarqueur candidat de l'activité T2 associée à l'IL-13 et du remodelage des voies respiratoires ; principalement utilisé dans des contextes de recherche.En phase d'investigation ; n'est pas utilisé de façon routinière.
Alarmines d'origine épithéliale (TSLP/IL-33/IL-25)Dosages basés sur la recherche utilisant des échantillons des voies respiratoires, du sérum ou des crachatsReflettent une activation immunitaire épithéliale en amont et pourraient contribuer à l'endotypage inflammatoire ; actuellement utilisées principalement à des fins de recherche.Utilisation en recherche ou exploratoire.
Signatures d'expression génique de type T2 (par exemple, POSTN, CLCA1, SERPINB2)Profiling transcriptomique, incluant le séquençage ARN (RNA-seq) ou les puces à ADNPourraient contribuer à la classification moléculaire de la maladie de type T2 élevée et fournir des informations complémentaires pour la stratification des patients dans des contextes de recherche.Utilisation en recherche ou exploratoire.
MicroARN (par exemple, miR-21, miR-155)PCR quantitative (qPCR) ou séquençage ; utilisation principalement en rechercheAssociés à la régulation immunitaire et pourraient avoir une valeur future dans le diagnostic, le phénotypage et la prédiction de la réponse au traitement.Utilisation en recherche ou exploratoire.

Tableau 1 : Biomarqueurs établis et émergents de l'asthme sévère : méthodes de détection, pertinence clinique et statut actuel de mise en œuvre clinique. Ce tableau résume le type d'échantillon ou la méthode de détection, la pertinence clinique et le statut actuel de mise en œuvre clinique des biomarqueurs établis et émergents de l'asthme sévère. Ces biomarqueurs peuvent aider au phénotypage inflammatoire, au choix des traitements biologiques, à l'évaluation du risque d'exacerbation et au suivi thérapeutique. La plupart des biomarqueurs émergents restent à usage investigatif et doivent être interprétés en tenant compte des caractéristiques cliniques et de l'historique thérapeutique. Abréviations : ELISA, dosage immunoenzymatique (enzyme-linked immunosorbent assay) ; FeNO, monoxyde d'azote fractionnel exhalé ; IgE, immunoglobuline E ; IL, interleukine ; miARN, microARN ; qPCR, réaction en chaîne par polymérase quantitative ; ARN-séq, séquençage de l'ARN ; T2, de type 2 ; TSLP, lymphopoiétine stromale thymique.

Traitements biologiques approuvés et leurs mécanismes d'action

Contrairement aux thérapies anti-inflammatoires conventionnelles, les produits biologiques agissent de manière plus sélective en interrompant des cytokines ou des voies immunitaires spécifiques responsables de l'inflammation des voies respiratoires. Les stratégies biologiques actuelles dans l'AS se concentrent principalement sur l'IgE, l'axe IL-5/récepteur de l'IL-5, la voie IL-4/IL-13 et les médiateurs en amont dérivés de l'épithélium. En ciblant différents composants de la cascade inflammatoire, ces agents offrent des options de traitement plus individualisées pour les patients présentant des profils inflammatoires distincts.

Traitement par anti-IgE :

L'omalizumab a été le premier médicament biologique approuvé pour l'asthme et est principalement utilisé chez les patients souffrant d'asthme allergique modéré à sévère58. L'IgE joue un rôle central dans l'inflammation allergique des voies respiratoires car elle se lie au récepteur d'IgE de haute affinité (FcεRI) exprimé sur les mastocytes et les basophiles, favorisant ainsi la libération de médiateurs et les réponses bronchoconstrictrices et inflammatoires en aval. L'omalizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé qui se lie à l'IgE circulante libre et limite son interaction avec le FcεRI, entraînant une réduction de l'activation des cellules effectrices et une atténuation de l'inflammation allergique59. Sur le plan clinique, l'omalizumab convient surtout aux patients dont le taux total d'IgE se situe dans la plage de traitement et de posologie applicable, ainsi qu'à ceux présentant des signes de sensibilisation allergique ; il a démontré une réduction de la fréquence des exacerbations tout en améliorant la fonction pulmonaire et la qualité de vie liée à la santé60.

Traitement ciblant la voie IL-5/IL-5R :

La voie de l'IL-5 est un régulateur central de l'inflammation éosinophile, car l'IL-5 favorise la maturation, la mobilisation, le recrutement et la persistance des éosinophiles. Cela fait de l'axe IL-5 une cible thérapeutique importante dans la SA éosinophile. Le mépolizumab, le réslizumab et le béneralizumab réduisent tous l'inflammation induite par les éosinophiles, bien qu'ils agissent selon des mécanismes différents61,62,63. Le mépolizumab et le réslizumab se lient directement à l'IL-5 et empêchent l'activation du récepteur de l'IL-5, limitant ainsi la production et l'activité des éosinophiles61. Le béneralizumab, en revanche, se lie à l'IL-5Rα et provoque une élimination quasi complète des éosinophiles par cytotoxicité médiée par les cellules dépendante des anticorps (ADCC)62,63. Ces traitements réduisent les exacerbations et peuvent améliorer le contrôle des symptômes et la fonction pulmonaire ; le mépolizumab et le béneralizumab possèdent également des preuves établies de réduction de la prise de corticoïdes oraux (OCS) chez certains patients sélectionnés64. Le réslizumab nécessite une perfusion intraveineuse basée sur le poids toutes les 4 semaines, ce qui peut limiter la commodité et l'utilisation chez certains patients65. En revanche, la demi-vie prolongée du dépémokimab permet une administration tous les 6 mois14.

Thérapie ciblant la voie d'IL-4Rα :

L'IL-4 et l'IL-13 sont des médiateurs clés de l'inflammation de type 2 (T2) et contribuent à la synthèse des IgE, à l'inflammation des voies respiratoires, à la production de mucus et au remodelage structural. Le dupilumab cible la sous-unité IL-4Rα, partagée par les voies de signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13. Par conséquent, l'inhibition de l'IL-4Rα supprime la signalisation induite par ces deux cytokines66. Des données cliniques montrent que le dupilumab peut améliorer rapidement le contrôle de l'asthme, réduire la fréquence des exacerbations et améliorer la fonction pulmonaire67. Il pourrait être particulièrement utile chez les patients présentant une inflammation T2 persistante ou des comorbidités associées au profil T2, telles que la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux et la dermatite atopique68,69. Le dupilumab est administré par voie sous-cutanée toutes les deux semaines ; cette fréquence relativement élevée pourrait nuire à la commodité ou à l'observance chez certains patients66.

Cytokines anti-épithéliaux :

Les médiateurs épithéliaux en amont se sont imposés comme des cibles thérapeutiques importantes dans l'asthme. Parmi ceux-ci, le TSLP est reconnu comme un initiateur majeur de l'inflammation des voies respiratoires48,70. En réponse aux allergènes, aux infections virales ou aux agressions environnementales, les cellules épithéliales des voies respiratoires libèrent le TSLP, qui active à son tour les cellules dendritiques, les ILC2 et les cellules Th2, et favorise la production en aval des cytokines IL-4, IL-5 et IL-13. Le tézépéllumab bloque la signalisation du TSLP en empêchant son interaction avec le complexe récepteur, réduisant ainsi les exacerbations71,72,73. Un bénéfice clinique peut être observé chez des patients présentant de faibles biomarqueurs T2 conventionnels, mais l'ampleur du bénéfice est généralement plus importante chez les patients ayant des chiffres sanguins de base plus élevés d'éosinophiles et/ou de FeNO74,75,76. D'autres cibles en amont, notamment l'axe IL-33/ST2 et l'IL-25, font toujours l'objet d'investigations48,70.

Preuves décisives de phase III et applications cliniques :

Un certain nombre d'essais randomisés pivots de phase III ont établi le rôle clinique de la thérapie biologique dans l'asthme sévère (SA). Dans l'essai INNOVATE, l'omalizumab a réduit de 26 % le taux ajusté des exacerbations cliniquement significatives et de 50 % le taux des exacerbations graves par rapport au placebo77. Dans l'essai MENSA, le mépolizumab administré par voie sous-cutanée a réduit les exacerbations cliniquement significatives de 53 % et amélioré le volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) pré-bronchodilatateur de 98 mL par rapport au placebo78. Dans l'essai SIROCCO, le bénralizumab administré toutes les 8 semaines a réduit le taux annuel d'exacerbations de 51 % et amélioré le FEV1 pré-bronchodilatateur de 159 mL par rapport au placebo chez les patients ayant un taux sanguin d'éosinophiles ≥300 cellules/µL79. Dans l'essai LIBERTY ASTHMA QUEST, le dupilumab a réduit le taux annuelisé d'exacerbations graves de 47,7 % et augmenté le FEV₁ de 0,14 L par rapport au placebo à la semaine 1280. De même, dans l'essai NAVIGATOR, le tézépélamab a réduit le taux annuelisé d'exacerbations de 56 % et amélioré le FEV1 pré-bronchodilatateur de 0,13 L par rapport au placebo à la semaine 5281. Dans les essais SWIFT-1 et SWIFT-2, le dépémokimab administré deux fois par an a réduit le taux annuelisé d'exacerbations de 54 % par rapport au placebo14. D'autres études pivots et prolongées—y compris DREAM82, SIRIUS83, COMET84, les études de phase III sur le reslizumab85, CALIMA86, ZONDA87, BORA88, VENTURE89 et DESTINATION90—fournissent des données complémentaires sur l'éligibilité définie par des biomarqueurs, les effets de réduction de la corticothérapie orale (OCS) et la sécurité et l'efficacité à plus long terme. Les critères spécifiques à chaque étude sont résumés dans Tableau 2.

Produit médicamenteuxCible thérapeutique / voieProfil typique du patient dans l'asthme sévèreIndicateurs biomarqueurs courantsÉtudes représentatives de phase III et études de prolongationPrincipales caractéristiques cliniques / remarquesVoie et fréquence habituelle
OmalizumabIgEAsthme sévère allergique avec une sensibilisation cliniquement pertinente et une IgE totale/poids corporel compris dans le tableau posologique local applicableTest cutané positif et/ou IgE spécifique à l'allergène ; IgE totale et poids corporel avant traitementINNOVATE77 : IgE totale comprise entre 30 et 700 UI/mL et poids corporel dans les limites du tableau posologiqueAucune dose recommandée peut être disponible en dehors des limites locales liées à l'IgE/poids corporelSC toutes les 2 ou 4 semaines
MepolizumabIL-5Asthme sévère éosinophiliqueÉosinophiles sanguins ≥150 cellules/μL au dépistage ou ≥300 cellules/μL l'année précédenteDREAM82 ; MENSA78 ; SIRIUS83 ; MUSCA17 ; COMET84Réduit l'inflammation éosinophilique par neutralisation de l'IL-5 et est bien établi dans les maladies à prédominance éosinophiliqueSC toutes les 4 semaines
ReslizumabIL-5Asthme sévère éosinophilique chez l'adulteÉosinophiles sanguins ≥400 cellules/μL dans les essais pivot sur les exacerbationsÉtudes de phase III sur le reslizumab65˒85Nécessite une perfusion IV toutes les 4 semaines, ce qui peut limiter la commodité et l'utilisation chez certains patientsIV toutes les 4 semaines
BenralizumabIL-5RαAsthme sévère éosinophiliqueÉosinophiles sanguins ≥300 cellules/μL dans la population principale de SIROCCO/CALIMASIROCCO79 ; CALIMA86 ; ZONDA87 ; BORA88Provoque une élimination profonde des éosinophiles par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)SC toutes les 4 semaines pendant 3 doses, puis toutes les 8 semaines
DepemokimabIL-5Asthme sévère avec un phénotype éosinophilique/de type 2Éosinophiles sanguins ≥150 cellules/μL au dépistage ou ≥300 cellules/μL l'année précédenteSWIFT-1 et SWIFT-214Biologique anti-IL-5 à action ultra-longue avec une administration deux fois par anSC tous les 6 mois
DupilumabIL-4Rα, inhibant ainsi la signalisation IL-4/IL-13Asthme sévère T2-élevé ou dépendant des CSO, particulièrement avec polypes nasaux ou dermatite atopiqueAucun seuil minimal de biomarqueur requis dans QUEST/VENTURE ; un bénéfice plus important avec des éosinophiles ou FeNO plus élevésLIBERTY ASTHMA QUEST80 ; VENTURE89L'administration SC toutes les 2 semaines peut limiter la commodité ou l'observance chez certains patientsSC toutes les 2 semaines
TezepelumabTSLP (alarmine épithéliale en amont)Asthme sévère couvrant plusieurs phénotypes inflammatoiresAucun seuil minimal d'éosinophiles sanguins ou de FeNO ; des niveaux plus élevés prédisent un bénéfice plus importantNAVIGATOR81 ; DESTINATION90Peut bénéficier à certains patients ayant de faibles biomarqueurs T2, mais l'efficacité est généralement plus grande dans les maladies T2-élevéesSC toutes les 4 semaines

Tableau 2 : Biologiques approuvés pour l'asthme sévère : cibles thérapeutiques, profils des patients candidats, biomarqueurs associés et essais cliniques pivots de phase III. Ce tableau résume les principaux biologiques approuvés pour l'asthme aux États-Unis et/ou dans l'Union européenne, y compris leurs cibles thérapeutiques, les groupes de patients candidats, les biomarqueurs associés, les études représentatives de phase III et les études prolongées, les caractéristiques cliniques clés, ainsi que les voies et fréquences habituelles d'administration. Les résultats concernant les biomarqueurs doivent être intégrés au phénotype clinique lors du choix du traitement.

Du point de vue clinique comparatif, l'omalizumab possède l'expérience clinique la plus longue et convient le mieux aux patients présentant un phénotype allergique clairement défini et une sensibilisation allergénique documentée. Les agents anti-IL-5 et anti-IL-5Rα offrent l'approche la plus directe ciblant les éosinophiles et peuvent être particulièrement intéressants pour les patients souffrant d'exacerbations éosinophiliques récidivantes ou dépendants des CSO. Le dupilumab assure une inhibition simultanée des voies de signalisation de l'IL-4 et de l'IL-13 et peut être privilégié en cas d'augmentation du FeNO, de rhinosinusite chronique avec polypes nasaux ou de dermatite atopique. Le tézépélamab agit plus en amont et pourrait couvrir un éventail plus large de phénotypes définis par des biomarqueurs. Un chevauchement considérable des critères d'éligibilité peut survenir, car la sensibilisation allergénique, l'éosinophilie sanguine et l'élévation du FeNO coexistent fréquemment. En l'absence de données comparatives directes suffisantes, le choix du traitement doit privilégier les traits traitables prédominants, les comorbidités pertinentes, les aspects liés à la posologie, la sécurité, les préférences du patient, le coût et l'accès77,78,79,80,81.

Stratégies de traitement guidées par des biomarqueurs

L'utilisation de biomarqueurs est devenue un élément clé du traitement personnalisé de la SA. En identifiant les profils inflammatoires sous-jacents, les biomarqueurs peuvent orienter le choix des traitements biologiques, améliorer l'adéquation thérapeutique et aider à éviter une exposition inutile à des traitements inefficaces. Parallèlement, les résultats des biomarqueurs ne doivent pas être interprétés de manière isolée. Leur valeur clinique est maximale lorsqu'ils sont analysés conjointement avec le phénotype de la maladie, la fréquence des exacerbations antérieures, les affections concomitantes et les facteurs liés au traitement, tels que l'utilisation d'ICS ou d'OCS. Cette approche intégrée peut faciliter la reconnaissance de traits traitables et permettre une prise en charge plus souple et individualisée de la maladie.

Stratification des patients fondée sur des biomarqueurs :

Parmi les phénotypes inflammatoires actuellement reconnus, la SA à T2 élevé est celui qui a été le plus largement caractérisé. Dans cette revue, l'asthme allergique désigne une maladie associée à une sensibilisation cliniquement pertinente, démontrée par un test cutané au prick et/ou par la présence d'IgE spécifiques à un allergène. À des fins descriptives, un profil à T2 élevé est considéré comme présent lorsqu'au moins l'un des critères suivants est observé : éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µL, FeNO ≥20 ppb, éosinophiles dans le crachat ≥2 %, ou asthme cliniquement déclenché par des allergènes. L'asthme éosinophile est rapporté selon le seuil d'éosinophiles sanguins défini dans chaque étude, le plus souvent ≥150, ≥300 ou ≥400 cellules/µL ; ces seuils ne sont pas interchangeables avec les critères locaux de régulation ou d'admissibilité des financeurs4,21. Les patients atteints d'asthme à T2 bas ne présentent pas ces marqueurs biologiques typiques, bien que les valeurs puissent varier et être réduites par une exposition aux corticostéroïdes. Comme aucun cadre normalisé universel de biomarqueurs n'a été établi pour la maladie à T2 bas, la prise en charge repose encore sur des évaluations répétées des biomarqueurs, des facteurs cliniques modifiables et des traits pouvant être traités24.

Sélection parmi les produits biologiques :

Pour les patients souffrant d'asthme allergique dont les taux sériques d'IgE totales se situent dans la plage de traitement et de dosage applicable, ainsi que présentant des signes de sensibilisation allergique, l'omalizumab reste une option thérapeutique bien établie9. Son efficacité et sa sécurité à long terme ont également été démontrées dans l'asthme pédiatrique91. Dans les maladies éosinophiliques, les biothérapies ciblant la voie de l'IL-5 — notamment le mepolizumab78, le reslizumab65, le depemokimab14 et le benralizumab92 — constituent des options appropriées. Le benralizumab peut être particulièrement utile chez les patients présentant une éosinophilie marquée et des exacerbations récurrentes, car il induit une élimination des éosinophiles par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC)92,93. Le dupilumab peut être privilégié lorsque le FeNO est élevé ou en présence de comorbidités liées au type 2 (T2), telles que la rhinosinusite chronique avec polypes nasaux ou la dermatite atopique94. Le tezépélamab offre une stratégie plus large en amont et pourrait bénéficier à certains patients présentant une expression plus faible des biomarqueurs conventionnels de type 2 (T2)74,75,76.

Cadre pratique de prise de décision clinique :

Le cadre suivant est conçu comme un guide pratique plutôt qu'une hiérarchie de traitement rigide, et les critères locaux en matière de réglementation, de remboursement et d'étiquetage des produits doivent toujours être pris en compte. Après avoir confirmé l'AS et optimisé l'observance, la technique d'inhalation et la prise en charge des comorbidités : (1) la thérapie anti-IgE peut être priorisée en cas de phénotype allergique cliniquement pertinent avec une sensibilisation documentée et une IgE totale/poids corporel comprise dans le tableau de posologie applicable9,13 ; (2) la thérapie anti-IL-5 ou anti-IL-5Rα peut être priorisée lorsque l'inflammation éosinophile est dominante, en particulier avec des éosinophiles sanguins ≥150 ou ≥300 cellules/µL, des exacerbations récurrentes ou une dépendance aux CSO65,78,92 ; (3) la thérapie anti-IL-4Rα peut être privilégiée en cas d'augmentation du FeNO et/ou des éosinophiles sanguins, particulièrement en présence d'une rhinosinusite chronique avec polypes nasaux ou d'une dermatite atopique94 ; et (4) la thérapie anti-TSLP peut être envisagée lorsque les biomarqueurs T2 conventionnels sont bas ou discordants, bien que les réponses soient généralement plus marquées avec des éosinophiles de base et/ou un FeNO plus élevés76. Lorsque plusieurs biothérapies sont adaptées, les comorbidités, la réponse antérieure, la voie et la fréquence d'administration, la sécurité, les préférences du patient, le coût et l'accès doivent guider le choix final.

Biomaqueurs combinés et thérapie individualisée :

Des preuves croissantes suggèrent que la sélection du traitement dans l’AS pourrait être améliorée en combinant plusieurs biomarqueurs plutôt qu’en s’appuyant sur un seul indicateur95. Une évaluation multidimensionnelle intégrant les éosinophiles sanguins, le FeNO, le statut de sensibilisation allergique, les antécédents d’exacerbations et l’exposition aux CSO d’entretien pourrait offrir une image plus complète de l’activité inflammatoire et améliorer la stratification thérapeutique95. Des concentrations basales plus élevées d’éosinophiles sanguins sont généralement associées à un bénéfice plus important des traitements anti-IL-5 ou anti-IL-5Rα93,96, tandis qu’un FeNO élevé prédit une meilleure réponse au blocage du récepteur IL-4Rα, en partie indépendamment des taux d’éosinophiles sanguins97. Chez les patients présentant des exacerbations récurrentes mais des biomarqueurs T2 conventionnels faibles ou atypiques, le tézépéllumab pourrait offrir un bénéfice clinique ; toutefois, cela ne doit pas être interprété comme une efficacité uniforme chez tous les patients atteints d’asthme T2 faible76. Des candidats émergents tels que la périostine, les variants génétiques et les caractéristiques dérivées de l’approche multi-omique nécessitent une validation prospective supplémentaire avant une utilisation clinique courante98.

Conclusions

Bien que les produits biologiques aient amélioré les résultats dans l’AS, plusieurs obstacles persistent encore et empêchent un traitement ciblé pleinement efficace. Les biomarqueurs actuels, en particulier les éosinophiles sanguins, le FeNO et l’IgE total, restent imparfaits car leur valeur prédictive est limitée et leurs concentrations varient sous l’influence de facteurs cliniques et liés au traitement98. L’asthme T2-bas constitue un besoin médical important non satisfait, car les thérapies ciblées efficaces sont rares99,100,101. Néanmoins, le tézépéllumab peut être envisagé même lorsque les biomarqueurs T2 conventionnels ne sont pas élevés, bien que l’effet bénéfique soit généralement plus marqué chez les patients présentant des éosinophiles de base et/ou un FeNO plus élevés76,102. L’ajout d’azithromycine à faible dose constitue également une option reconnue chez certains adultes présentant un asthme persistant mal contrôlé, y compris les formes non éosinophiliques, à condition de prendre en compte un allongement corrigé de l’intervalle QT, une infection mycobactérienne non tuberculeuse et le risque de résistance aux antimicrobiens102. L’hétérogénéité biologique et l’absence de marqueurs fiables de stratification compliquent davantage la prise en charge de l’asthme T2-bas99,100,101. Le coût des traitements biologiques et leur durée prolongée rendent l’accès dépendant du remboursement et de l’abordabilité103,104. De plus, des définitions incohérentes des notions de réponse, de super-réponse, de rémission et de non-réponse compliquent la poursuite, le changement ou l’arrêt du traitement. Certains patients ne répondent pas adéquatement malgré un choix apparemment approprié du produit biologique, et les mécanismes sous-jacents à la réponse incomplète restent mal compris105,106.

Les progrès futurs en asthme sévère (SA) dépendront probablement de l'avancée de nouvelles cibles, stratégies thérapeutiques et technologies. Les voies en amont telles que IL-33/ST2, IL-25 et les mécanismes ciblant la TSLP de nouvelle génération font l'objet d'investigations actives, et l'astégolimab a montré des résultats prometteurs précoces dans la réduction des exacerbations d'asthme107. Le changement de biothérapie et la désescalade thérapeutique soigneusement sélectionnée attirent une attention croissante, tandis que la combinaison de biothérapies reste expérimentale102,108. Ces approches pourraient devenir de plus en plus pertinentes à mesure que de nouvelles biothérapies entrent en pratique. On s'attend également à ce que les technologies émergentes accélèrent l'innovation en matière de biomarqueurs. Les approches multi-omiques pourraient caractériser de manière plus exhaustive l'hétérogénéité de l'asthme et faciliter l'identification de nouveaux sous-types de la maladie et de nouvelles cibles thérapeutiques109. La prochaine étape importante consistera à traduire ces découvertes en panels de biomarqueurs composites robustes, interprétables et validés cliniquement. Parallèlement, les modèles d'apprentissage automatique pourraient compléter la pratique clinique en améliorant la classification des endotypes de l'asthme et la prédiction des résultats110.

Dans l'ensemble, les biomarqueurs soutiennent déjà l'évaluation phénotypique et la sélection biologique dans la SA, mais aucun biomarqueur unique ne reflète adéquatement les profils inflammatoires superposés, hétérogènes et dynamiques rencontrés en pratique clinique. Les soins de précision futurs devraient donc privilégier des cadres multidimensionnels validés intégrant des biomarqueurs sanguins et des voies respiratoires avec le phénotype clinique, les comorbidités, les antécédents d'exacerbations, la charge thérapeutique et la réponse longitudinale. Une évaluation répétée sera essentielle, car les niveaux de biomarqueurs peuvent varier en fonction de l'activité de la maladie et de l'exposition aux corticostéroïdes. De futures études prospectives devraient affiner les définitions des formes à réponse T2 élevée et T2 faible, valider des modèles prédictifs combinés, et déterminer comment les nouveaux biomarqueurs et outils numériques peuvent guider le choix, le changement et la réduction du traitement biologique.

Populations étudiées et critères phénotypiques : l'étude INNOVATE a inclus des patients présentant un asthme allergique sévère, une sensibilisation à au moins un aéroallergène pérenne et une concentration prétraitement d'IgE totale comprise entre 30 et 700 UI/mL. L'étude DREAM exigeait un asthme éosinophilique sévère avec preuve d'inflammation éosinophilique, définie par au moins l'un des critères suivants : éosinophiles dans l'expectoration ≥3 %, FeNO ≥50 ppb, éosinophiles sanguins ≥300 cellules/µL, ou détérioration rapide après réduction des corticostéroïdes. Les études MENSA et MUSCA exigeaient des éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µL au dépistage ou ≥300 cellules/µL au cours de l'année précédente ; l'étude SIRIUS appliquait les mêmes critères éosinophiliques chez des patients nécessitant une corticothérapie orale d'entretien. L'étude COMET a inclus des patients ayant reçu du mépolizumab de manière continue pendant ≥3 ans. Les études pivot de reslizumab exigeaient des éosinophiles sanguins ≥400 cellules/µL. Dans les études SIROCCO et CALIMA, la population principale éosinophilique présentait des éosinophiles sanguins ≥300 cellules/µL ; l'étude ZONDA a inclus des patients dépendants de corticoïdes oraux avec des éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µL, et l'étude BORA a inclus des patients ayant terminé SIROCCO ou CALIMA. Les études QUEST et VENTURE n'avaient aucune exigence minimale concernant les biomarqueurs de type 2, bien que les patients ayant des éosinophiles sanguins >1 500 cellules/µL aient été exclus ; VENTURE a spécifiquement inclus des patients présentant un asthme dépendant de corticoïdes oraux. NAVIGATOR exigeait un asthme sévère mal contrôlé avec ≥2 exacerbations au cours de l'année précédente, sans seuil minimal de biomarqueur, tandis que DESTINATION a inclus des patients poursuivant leur participation depuis NAVIGATOR ou SOURCE. SWIFT-1 et SWIFT-2 ont inclus des patients âgés de ≥12 ans ayant des numérations d'éosinophiles sanguins ≥150 cellules/µL au dépistage ou ≥300 cellules/µL au cours de l'année précédente, ainsi qu'un antécédent d'exacerbations malgré un traitement par corticostéroïdes inhalés à dose moyenne ou élevée. Ces critères sont spécifiques à chaque étude et ne doivent pas être interprétés comme des définitions universelles des phénotypes ou comme des critères réglementaires actuels d'éligibilité. Abréviations : ADCC, cytotoxicité dépendant des anticorps et des cellules ; FeNO, monoxyde d'azote expiré fractionné ; IgE, immunoglobuline E ; IL, interleukine ; IL-4Rα, récepteur alpha de l'interleukine-4 ; IL-5Rα, récepteur alpha de l'interleukine-5 ; IU/mL, unités internationales par millilitre ; IV, intraveineux ; OCS, corticoïdes oraux ; ppb, parties par milliard ; SC, sous-cutané ; T2, de type 2 ; TSLP, lymphopoïétine stromale thymique.

Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun conflit d'intérêts. Pendant la rédaction et la révision de ce manuscrit, ChatGPT (OpenAI) a été utilisé uniquement pour aider au polissage de la langue anglaise, notamment pour améliorer la grammaire, la clarté et le style. Tous les textes assistés par l'intelligence artificielle ont été soigneusement examinés et révisés par les auteurs, qui assument l'entière responsabilité de l'exactitude, de l'intégrité et du contenu final du manuscrit.

Remerciements

Les auteurs remercient tous leurs collègues et collaborateurs qui ont fourni des suggestions et des commentaires précieux lors de la rédaction de cet article. Aucun financement n’a été reçu pour la recherche, la rédaction ou la publication de cet article.

Références

  1. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018;391(10122):783-800.
  2. Wang Z, et al. Global, regional, and national burden of asthma and its attributable risk factors from 1990 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Respir Res. 2023;24(1):169.
  3. Global Asthma Network Phase I Study Group. Worldwide trends in the burden of asthma symptoms in school-aged children: Global Asthma Network Phase I cross-sectional study. Lancet. 2021;398(10311):1569-1580.
  4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-strategy-report/. Accessed August 16, 2026.
  5. Reibman J, Tan L, Ambrose C, Tkacz J. Clinical and economic burden of severe asthma among US patients treated with biologic therapies. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021;127(3):318-325.e2.
  6. Larenas-Linnemann D, et al. International Severe Asthma Registry (ISAR): 2017–2024 status and progress update. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2025;88(2):193-215.
  7. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med. 2012;18(5):716-725.
  8. Schleich F, et al. Biomarker profile and disease burden associated with intermittent and long-term oral corticosteroid use in patients with severe asthma prior to biologic initiation in real-life (STAR). World Allergy Organ J. 2025;18(7):101066.
  9. Cheng SL. Immunologic pathophysiology and airway remodeling mechanism in severe asthma: focused on IgE-mediated pathways. Diagnostics (Basel). 2021;11(1):83.
  10. García G, et al. Severe asthma: Adding new evidence - latin american thoracic society. ERJ Open Res. 2021;7(1):00318-2020.
  11. Brusselle GG, Koppelman GH. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med. 2022;386(2):157-171.
  12. Pelaia C, et al. Biologics in severe asthma. Minerva Med. 2022;113(1):51-62.
  13. Genentech, Inc. Xolair (omalizumab) prescribing information. 2024. Available at: https://www.gene.com/download/pdf/xolair_prescribing.pdf. Accessed August 17, 2026.
  14. Jackson DJ, et al. Twice-yearly depemokimab in severe asthma with an eosinophilic phenotype. N Engl J Med. 2024;391(24):2337-2349.
  15. Cabrejos S, et al. FENOMA study: Achieving full control in patients with severe allergic asthma. J Asthma Allergy. 2020;13:159-166.
  16. Pelaia C, et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: Results of a 5-year single-centre observational study. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:25-30.
  17. Chupp GL, et al. Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma (MUSCA): A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicentre, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2017;5(5):390-400.
  18. Varricchi G, et al. Reslizumab and eosinophilic asthma: One step closer to precision medicine? Front Immunol. 2017;8:242.
  19. Pelaia C, et al. Benralizumab in the treatment of severe asthma: Design, development and potential place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2018;12:619-628.
  20. Corren J, et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2017;377(10):936-946.
  21. Lee Y, Quoc QL, Park HS. Biomarkers for severe asthma: Lessons from longitudinal cohort studies. Allergy Asthma Immunol Res. 2021;13(3):375-389.
  22. Lambrecht BN, Hammad H, Fahy JV. The cytokines of asthma. Immunity. 2019;50(4):975-991.
  23. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. Nat Rev Immunol. 2015;15(1):57-65.
  24. Quoc QL, Choi Y, Hur GY, Park HS. New targets for type 2-low asthma. Korean J Intern Med. 2024;39(2):215-227.
  25. Hammad H, Lambrecht BN. The basic immunology of asthma. Cell. 2021;184(6):1469-1485.
  26. Holgate ST. Innate and adaptive immune responses in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673-683.
  27. Fajt ML, et al. Prostaglandin D2 pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(6):1504-1512.e12.
  28. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Nat Immunol. 2015;16(1):45-56.
  29. Paul WE, Zhu J. How are T helper 2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010;10(4):225-235.
  30. Rothenberg ME, Hogan SP. The eosinophil. Annu Rev Immunol. 2006;24:147-174.
  31. Raundhal M, et al. High IFN-γ and low SLPI mark severe asthma in mice and humans. J Clin Invest. 2015;125(8):3037-3050.
  32. Wills-Karp M, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998;282(5397):2258-2261.
  33. Roan F, Obata-Ninomiya K, Ziegler SF. Epithelial cell-derived cytokines: more than just signaling the alarm. J Clin Invest. 2019;129(4):1441-1451.
  34. Koefoed HJL, Gehring U, Vonk JM, Koppelman GH. Blood eosinophils associate with reduced lung function growth in adolescent asthmatics. Clin Exp Allergy. 2021;51(4):556-563.
  35. Price DB, et al. Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease burden: a UK cohort study. Lancet Respir Med. 2015;3(11):849-858.
  36. Dhariwal J, et al. Real-world effectiveness of anti-IL-5/IL-5R therapy in severe atopic eosinophilic asthma with fungal sensitization. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(6):2315-2320.e2311.
  37. Spector SL, Tan RA. Is a single blood eosinophil count a reliable marker for eosinophilic asthma? J Asthma. 2012;49(8):807-810.
  38. Ulrik CS, Lange P, Hilberg O. Fractional exhaled nitric oxide as a determinant for the clinical course of asthma: A systematic review. Eur Clin Respir J. 2021;8(1):1891725.
  39. Maniscalco M, et al. Fractional exhaled nitric oxide in monitoring biological treatment for severe asthma in adults: Clinical implications and future perspectives. Respir Med. 2026;252:108647.
  40. Dweik RA, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.
  41. Pianigiani T, et al. Exploring the interaction between fractional exhaled nitric oxide and biologic treatment in severe asthma: a systematic review. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):400.
  42. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61(9):817-827.
  43. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704.
  44. Hastie AT, et al. Biomarker surrogates do not accurately predict sputum eosinophil and neutrophil percentages in asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(1):72-80.e12.
  45. Green RH, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;360(9347):1715-1721.
  46. Licari A, et al. Measuring inflammation in paediatric severe asthma: Biomarkers in clinical practice. Breathe (Sheff). 2020;16(1):190301.
  47. Jia G, et al. Periostin is a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(3):647-654.e10.
  48. Pelaia C, et al. Monoclonal antibodies targeting alarmins: A new perspective for biological therapies of severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1108.
  49. Woodruff PG, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-395.
  50. Diver S, et al. FeNO differentiates epithelial gene expression clusters: Exploratory analysis from the MESOS randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2022;150(4):830-840.
  51. Badi YE, et al. IL1RAP expression and the enrichment of IL-33 activation signatures in severe neutrophilic asthma. Allergy. 2023;78(1):156-167.
  52. Agache I, et al. Multidimensional endotyping using nasal proteomics predicts molecular phenotypes in the asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):128-137.
  53. Shaik NA, et al. Identification of miRNA-mRNA-TFs regulatory network and crucial pathways involved in asthma through advanced systems biology approaches. PLoS One. 2022;17(10):e0271262.
  54. Mao Z, et al. miR-21-5p modulates airway inflammation and epithelial-mesenchymal transition processes in a mouse model of combined allergic rhinitis and asthma syndrome. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):775-785.
  55. Pua HH, Ansel KM. MicroRNA regulation of allergic inflammation and asthma. Curr Opin Immunol. 2015;36:101-108.
  56. Moffatt MF, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.
  57. Koh KD, et al. Genomic characterization and therapeutic utilization of IL-13-responsive sequences in asthma. Cell Genom. 2023;3(1):100229.
  58. Pelaia C, et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of severe asthma: more than a decade of real-life effectiveness. Ther Adv Respir Dis. 2018;12:1753466618810192.
  59. Chung KF, et al. Characteristics, phenotypes, mechanisms and management of severe asthma. Chin Med J (Engl). 2022;135(10):1141-1155.
  60. Huang WC, et al. The long-term effectiveness of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: Continuous treatment versus boosting treatment. J Clin Med. 2021;10(4):707.
  61. Principe S, et al. Treating severe asthma: targeting the IL-5 pathway. Clin Exp Allergy. 2021;51(8):992-1005.
  62. Menzella F, Lusuardi M, Galeone C, Zucchi L. Anti-IL-5 therapies for severe eosinophilic asthma: literature review and practical insights. J Asthma Allergy. 2020;13:301-313.
  63. Numata T, et al. Long-term efficacy and clinical remission after benralizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma: A retrospective study. J Asthma Allergy. 2022;15:1731-1741.
  64. Maglio A, et al. Real-life effectiveness of mepolizumab on forced expiratory flow between 25% and 75% of forced vital capacity in patients with severe eosinophilic asthma. Biomedicines. 2021;9(11):1550.
  65. Castro M, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: Results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med. 2015;3(5):355-366.
  66. Ricciardolo FLM, Bertolini F, Carriero V. The role of dupilumab in severe asthma. Biomedicines. 2021;9(9):1096.
  67. Renner A, et al. Dupilumab rapidly improves asthma control in predominantly anti-IL-5/IL-5R pretreated Austrian real-life severe asthmatics. Immun Inflamm Dis. 2021;9(3):624-627.
  68. Canonica GW, et al. Defining type 2 asthma and patients eligible for dupilumab in Italy: A biomarker-based analysis. Clin Mol Allergy. 2021;19(1):5.
  69. Campisi R, et al. Real-world experience with dupilumab in severe asthma: One-year data from an Italian named patient program. J Asthma Allergy. 2021;14:575-583.
  70. Akenroye A, Boyce JA, Kita H. Targeting alarmins in asthma: from bench to clinic. J Allergy Clin Immunol. 2025;155(4):1133-1148.
  71. Dorey-Stein ZL, Shenoy KV. Tezepelumab as an emerging therapeutic option for the treatment of severe asthma: Evidence to date. Drug Des Devel Ther. 2021;15:331-338.
  72. Matera MG, Ora J, Rogliani P, Cazzola M. An overview of the preclinical discovery and development of tezepelumab for the treatment of asthma. Expert Opin Drug Discov. 2023;18(9):951-963.
  73. Roy P, et al. The impact of tezepelumab in uncontrolled severe asthma: A systematic review of randomized controlled trials. Cureus. 2022;14(12):e32156.
  74. Menzella F, et al. Tezepelumab: Patient selection and place in therapy in severe asthma. J Int Med Res. 2024;52(4):3000605241246740.
  75. Venegas Garrido C, Nair P, Dávila I, Pérez De Llano L. Role of thymic stromal lymphopoietin in the pathophysiology of asthma and clinical and biological effects of blockade with tezepelumab. J Investig Allergol Clin Immunol. 2024;34(5):293-302.
  76. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in severe, uncontrolled asthma: pooled analysis of the PATHWAY and NAVIGATOR clinical trials. Am J Respir Crit Care Med. 2023;208(1):13-24.
  77. Humbert M, et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60(3):309-316.
  78. Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1198-1207.
  79. Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): A randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10056):2115-2127.
  80. Castro M, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-2496.
  81. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med. 2021;384(19):1800-1809.
  82. Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.
  83. Bel EH, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014;371(13):1189-1197.
  84. Moore WC, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022;59(1):2100396.
  85. Corren J, et al. Phase 3 study of reslizumab in patients with poorly controlled asthma: Effects across a broad range of eosinophil counts. Chest. 2016;150(4):799-810.
  86. FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA). Lancet. 2016;388(10056):2128-2141.
  87. Nair P, et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376(25):2448-2458.
  88. Busse WW, et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial. Lancet Respir Med. 2019;7(1):46-59.
  89. Rabe KF, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-2485.
  90. Menzies-Gow A, et al. Long-term safety and efficacy of tezepelumab in people with severe, uncontrolled asthma (DESTINATION): A randomised, placebo-controlled extension study. Lancet Respir Med. 2023;11(5):425-438.
  91. Nakamura N, et al. Real-life long-term safety and effectiveness of omalizumab in japanese pediatric patients with severe allergic asthma: A post-marketing surveillance. Allergol Int. 2021;70(3):319-326.
  92. Jackson DJ, et al. Safety of eosinophil-depleting therapy for severe, eosinophilic asthma: Focus on benralizumab. Drug Saf. 2020;43(5):409-425.
  93. Fitzgerald JM, et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: Pooled analysis of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med. 2018;6(1):51-64.
  94. Cottin S, Doyen V, Pilette C. Upper airway disease diagnosis as a predictive biomarker of therapeutic response to biologics in severe asthma. Front Med (Lausanne). 2023;10:1129300.
  95. Fouka E, et al. Recent insights in the role of biomarkers in severe asthma management. Front Med (Lausanne). 2022;9:992565.
  96. Yancey SW, Bradford ES, Keene ON. Disease burden and efficacy of mepolizumab in patients with severe asthma and blood eosinophil counts of ≥150–300 cells/µL. Respir Med. 2019;151:139-141.
  97. Pavord ID, et al. Baseline FeNO independently predicts the dupilumab response in patients with moderate-to-severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(4):1213-1220.e2.
  98. Ray A, et al. Are we meeting the promise of endotypes and precision medicine in asthma? Physiol Rev. 2020;100(3):983-1017.
  99. Kyriakopoulos C, Gogali A, Bartziokas K, Kostikas K. Identification and treatment of T2-low asthma in the era of biologics. ERJ Open Res. 2021;7(2):00309-2020.
  100. Niessen NM, Fricker M, McDonald VM, Gibson PG. T2-low: What do we know? Past, present, and future of biologic therapies in noneosinophilic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(2):150-159.
  101. Chung KF. Type-2-low severe asthma endotypes for new treatments: the new asthma frontier. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2023;23(3):199-204.
  102. Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. Version 7.0. 2026. Available at: https://ginasthma.org/2026-gina-severe-asthma-guide/. Accessed August 17, 2026.
  103. McQueen RB, et al. Cost-effectiveness of biological asthma treatments: a systematic review and recommendations for future economic evaluations. Pharmacoeconomics. 2018;36(8):957-971.
  104. Anderson WC III, Szefler SJ. Cost-effectiveness and comparative effectiveness of biologic therapy for asthma: to biologic or not to biologic? Ann Allergy Asthma Immunol. 2019;122(4):367-372.
  105. Khaleva E, et al. Definitions of non-response and response to biological therapy for severe asthma: a systematic review. ERJ Open Res. 2023;9(3):00444-2022.
  106. Papaioannou AI, et al. Defining response to therapy with biologics in severe asthma: from global evaluation to super-response and remission. Expert Rev Respir Med. 2023;17(6):481-493.
  107. Kelsen SG, et al. Astegolimab (anti-ST2) efficacy and safety in adults with severe asthma: a randomized clinical trial. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):790-798.
  108. Keow S, et al. Patient outcomes and safety of combination biologic therapy with dupilumab: a systematic review. Ann Allergy Asthma Immunol. 2025;135(1):23-30.
  109. Kermani NZ, et al. Endotypes of severe neutrophilic and eosinophilic asthma from multi-omics integration of U-BIOPRED sputum samples. Clin Transl Med. 2024;14(7):e1771.
  110. Ray A, Das J, Wenzel SE. Determining asthma endotypes and outcomes: complementing existing clinical practice with modern machine learning. Cell Rep Med. 2022;3(12):100857.

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