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Article de méthode

Approches intégrées d’apprentissage automatique pour explorer le rôle des gènes liés à la glycosylation dans la mucovise pulmonaire idiopathique

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DOI :

10.3791/71408

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31 juillet 2026

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1Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Jinan University, 2Department of Rheumatology and Immunology, The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical University

Dans cet article

Résumé

Cette étude a utilisé une analyse transcriptomique intégrée, l’apprentissage automatique (LASSO, SVM-RFE et XGBoost), l’analyse d’infiltration immunitaire, l’amarrage moléculaire et la validation RT-qPCR pour identifier des gènes liés à la glycosylation associés à la fibrose pulmonaire idiopathique. Dix gènes diagnostiques candidats ont été identifiés, et un modèle diagnostique performant dans des ensembles de données de tissus pulmonaires a été développé et validé.

Résumé

La fibrose pulmonaire idiopathique (FI) est une maladie pulmonaire chronique progressive dont l’étiologie est incertaine, et la contribution des gènes liés à la glycosylation (GRG) à sa pathogenèse reste peu comprise. Cette étude vise à élucider les mécanismes potentiels des GRG dans l’IPF, à identifier les biomarqueurs clés et à développer un modèle diagnostique utilisant la bioinformatique et l’apprentissage automatique. Les données transcriptomiques de la base de données GEO ont été intégrées aux GRG pour étudier leur rôle dans l’IPF. Des gènes différenciellement exprimés (DEG) ont été identifiés et soumis à des analyses d’enrichissement fonctionnel et d’interaction protéine-protéine (IPP). Un flux de travail d’apprentissage automatique combinant la régression LASSO, l’élimination des caractéristiques récursives par vector (SVM-RFE) et XGBoost a été appliqué pour identifier les gènes clés et construire un modèle diagnostique à partir du jeu de données d’entraînement GSE150910. La performance du modèle a ensuite été évaluée dans quatre ensembles de données de validation indépendants. Des analyses supplémentaires, incluant l’analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA), l’analyse d’infiltration immunitaire, l’analyse des interactions médicamente-gène, le docking moléculaire et la validation RT-qPCR à partir d’échantillons de sang périphérique de patients IPF et de témoins sains, ont été réalisées afin d’étudier la pertinence biologique des gènes identifiés. Un total de 126 DEG liés à la glycosylation ont été identifiés, et 10 gènes clés ont été sélectionnés. Le modèle diagnostique a atteint des valeurs de surface sous la courbe (AUC) de 0,963 et 0,814 sur les ensembles de données de tissus pulmonaires, et de 0,681 et 0,706 sur les jeux de données sanguines. L’analyse d’infiltration immunitaire a révélé des différences d’abondance des cellules B entre les sous-groupes de patients, et la validation RT-qPCR a confirmé l’expression différentielle de gènes sélectionnés dans des échantillons cliniques. Ces résultats apportent un aperçu de l’implication potentielle des GRG dans l’IPF et soutiennent leur pertinence en tant que gènes diagnostiques candidats.

Introduction

La fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) est une maladie pulmonaire interstitielle progressive, fibrosante, caractérisée par une pathogenèse hétérogène, impliquant une prédisposition génétique, des déclencheurs environnementaux et un dysfonctionnementimmunitaire 1,2. La maladie présente d’importants défis cliniques, principalement en raison de difficultés de diagnostic précoce, d’une efficacité thérapeutique limitée et d’un pronostic généralement mauvais. La prévalence de la FPI varie de 20 à 80 patients pour 100 000, et sans traitement, le temps médian de survie après le diagnostic est généralement de 3 à 5 ans 3,4. Identifier les patients à risque plus élevé de progression rapide de la maladie est essentiel pour des stratégies de traitement efficaces, permettant des thérapies ciblées pour ceux qui sont les plus susceptibles de voir une détérioration de la maladie.

La glycosylation, une modification co-translationnelle et post-traductionnelle des protéines, joue un rôle crucial dans la régulation de l’activité des protéines et de la biologie cellulaire 5,6. Une dysrégulation de la glycosylation des protéines contribue probablement à la progression de laFPI 7,8. Dans de nombreuses maladies rhumatismales, des altérations de la glycosylation des protéines sont observées, étroitement associées aux processus inflammatoires et à la progression dela maladie 9. Par exemple, Lyu et al. ont constaté que CRLF1 et GLG1 sont des acteurs clés dans les processus pathologiques de l’arthrose10. De plus, la glycosylation a été impliquée dans l’activation des cellules immunitaires dans les tissus pulmonaires, ce qui la relie davantage à la pathogenèse des maladiespulmonaires 11. Dans ce contexte, la dysrégulation de la glycosylation des protéines peut également contribuer à la progression de la FPI. Cependant, le rôle des gènes liés à la glycosylation (GRG) dans l’IPF reste peu exploré, et leur potentiel pour diagnostiquer l’IPF mérite des recherches supplémentaires.

Dans ce domaine, nous avons mené une étude intégrant des approches d’apprentissage automatique et des données de séquençage ARN pour identifier les GRG clés associés à l’IPF. Les études antérieures sur la FPI se sont souvent appuyées sur des analyses d’expression différentielle conventionnelles ou un seul algorithme d’apprentissage automatique, ce qui peut limiter la robustesse et la généralisabilité des biomarqueurs candidats12,13. Pour remédier à ces limites, nous avons utilisé un flux de travail computationnel en plusieurs étapes combinant analyse d’expression différentielle avec plusieurs algorithmes d’apprentissage automatique, dont LASSO, SVM-RFE et XGBoost, afin d’améliorer la fiabilité de la sélection des fonctionnalités. De plus, le modèle diagnostique a été évalué à travers plusieurs ensembles de données indépendants, et les résultats clés ont été validés à l’aide d’échantillons cliniques. Un modèle diagnostique a ensuite été développé et validé, et les caractéristiques d’infiltration immunitaire ont été analysées. De plus, le microenvironnement immunitaire et les interactions moléculaires potentielles associées aux gènes identifiés ont été explorés. Bien que cette étude se soit concentrée sur l’IPF, la stratégie analytique employée ici pourrait être applicable à d’autres maladies pulmonaires chroniques et aux ensembles de données transcriptomiques, fournissant un cadre reproductible pour l’identification et la validation des gènes clés. Voir la Figure 1 pour le processus spécifique.

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Protocole

Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique institutionnelle du premier hôpital affilié de l’Université médicale de Bengbu (Numéro d’approbation : 2023YJS162). Un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant la collecte de l’échantillon.

Collecte de données

Les données transcriptomiques utilisées dans cette étude ont été obtenues à partir de la base de données Gene Expression Omnibus (GEO) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ ; RRID : SCR_005012). Le jeu de données d’entraînement principal, GSE150910, a été généré à l’aide de la plateforme Illumina NovaSeq 6000 (GPL24676) et comprenait 103 échantillons IPF et 103 échantillons de tissu pulmonaire normal. Pour valider les résultats, des ensembles de données indépendants GSE24206, GSE110147, GSE93606 et GSE38958 ont été utilisés. Des informations détaillées sur chaque ensemble de données sont fournies dans le Tableau 1. De plus, un total de 636 GRG ont été sélectionnés parmi une étude14 précédemment publiée.

Analyse de l’expression différentielle et caractérisation fonctionnelle des DEG liés à la glycosylation

L’analyse d’expression différentielle entre les échantillons de tissu pulmonaire IPF et de tissu pulmonaire normal issus du jeu de données GSE150910 a été réalisée à l’aide du package R DESeq2 (RRID : SCR_015687). Gènes avec une valeur P ajustée (padj) < 0,05 et |log2FoldChange| > 0,5 ont été considérés comme des gènes différenciellement exprimés (DEG). Les DEG liés à la glycosylation (GR-DEG) ont été identifiés en les intersectant avec un ensemble prédéfini de 636 GRG. Pour approfondir les rôles biologiques de ces gènes, une analyse d’enrichissement par Ontologie Génique (GO) et une analyse des voies de la Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) ont été réalisées afin d’élucider leurs rôles fonctionnels et leur implication dans les voies. Un réseau d’interaction protéine-protéine (PPI) a été généré à l’aide de la base de données STRING (RRID : SCR_005223)15 avec un seuil de score de confiance en interaction de > 0,7, afin d’élucider les interactions moléculaires et les mécanismes potentiels de régulation des GR-DEG dans l’IPF.

Dépistage des gènes clés et construction d’un modèle diagnostique

Pour dépister les gènes clés de l’IPF à partir des GR-DEG, nous avons utilisé plusieurs algorithmes d’apprentissage automatique. Initialement, la régression LASSO (RRID : SCR_003418) était équipée d’une régression logistique binaire (famille = « binomiale ») et le paramètre de pénalité optimal λ était sélectionné via une validation croisée à 10 fois (nfold = 10). Les résultats de sélection finaux étaient les caractéristiques aux coefficients non nuls correspondant à λ_(min) (0,01700442). Pour SVM-RFE, la fonction rfe du caret du package R était utilisée. L’élimination récursive des caractéristiques a été effectuée par validation croisée 10 fois (méthode = « cv », nombre = 10), filtrant progressivement les caractéristiques de 1 à 126, avec la précision utilisée pour déterminer le sous-ensemble optimal des caractéristiques. Dans XGBoost, la fonction objectif était réglée sur régression logistique binaire (objectif = « binaire : logistique »), avec la métrique d’évaluation réglée sur la perte logarithmique (eval_metric = « logloss »), le nombre d’itérations (nrounds) fixé à 100, et le taux d’apprentissage (eta) fixé à 0,1. Les 20 meilleurs gènes ont été sélectionnés en fonction de leurs scores d’importance des caractéristiques (gain). En croisant les résultats de ces méthodes, un ensemble affiné de gènes clés a été identifié. Sur la base de cet ensemble de gènes, un modèle diagnostique XGBoost a été construit à l’aide du jeu de données d’entraînement (GSE150910), et sa performance prédictive a été évaluée à l’aide d’une analyse des caractéristiques opérationnelles du récepteur (ROC) sur des jeux de données de validation externes (GSE110147, GSE24206, GSE93606 et GSE38958). De plus, un nomogramme a été développé pour visualiser la contribution de chaque gène sélectionné à la probabilité de la maladie, et l’utilité clinique du modèle a été évaluée davantage grâce à des courbes d’étalonnage et à l’analyse des courbes de décision (DCA).

Exploration des voies biologiques des gènes clés

Explorer le contexte biologique des gènes clés identifiés par l’apprentissage automatique. L’analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA)16 a été réalisée sur la base des listes de gènes de la Molecular Signatures Database (MSigDB) (RRID : SCR_016863)17et les voies ont été dépistées pour le NES > 1. Les voies enrichies par le dessus ont été visualisées à l’aide de la fonction enrichissement.

Exploration des différences de fonction biologique et de paysage immunitaire dans les sous-types IPF basées sur les scores clés des gènes

Sur la base des profils d’expression des gènes clés identifiés, les scores de l’Analyse d’Enrichissement des Ensembles de Gènes à échantillon unique (ssGSEA) ont été calculés et utilisés pour stratifier les patients IPF en groupes à scores élevés et faibles selon le score médian. Une analyse d’expression différentielle a été réalisée entre les deux groupes, suivie par GSEA (RRID : SCR_003199)18 pour réaliser des analyses d’enrichissement des processus biologiques GO (GOBP) et des voies KEGG sur les DEG.

Analyse de l’infiltration des cellules immunitaires et des différences clés d’expression génique

Après une stratification des sous-groupes basée sur les scores ssGSEA, les différences d’infiltration immunitaire entre les groupes à score élevé et faible ont été évaluées. Tout d’abord, nous avons calculé les abondances relatives de 22 types de cellules immunitaires dans les échantillons à l’aide de l’algorithme CIBERSORT (RRID : SCR_016955)19 en combinaison avec la matrice de caractéristiques LM22. Plus précisément, la fonction deconv_tme dans le paquet R IOBR (paramètres : méthode = « cibersort », tableaux = FAUX, perm = 200) a été utilisée pour les calculs, et des diagrammes de boîte ont été générés à l’aide du package ggpubr (RRID : SCR_021139) pour évaluer les différences d’infiltration des cellules immunitaires entre les groupes à score élevé et à score bas. De plus, la fonction gsva dans le package R GSVA (en utilisant la méthode ssGSEA) a été utilisée pour calculer les scores d’enrichissement de 28 types de cellules immunitaires. Ces scores ont ensuite été normalisés à l’aide d’un ajustement Min-Max pour les mapper à l’intervalle [0, 1], facilitant ainsi les comparaisons entre types cellulaires. Enfin, des tests de Wilcoxon à somme de rangs ont été réalisés pour comparer l’expression des gènes clés entre des échantillons normaux et des patients IPF dans les ensembles de données GSE150910 et GSE110147, fournissant une analyse complète de l’infiltration des cellules immunitaires et des différences d’expression génique entre les sous-groupes IPF.

Validation des gènes clés chez les patients IPF à l’aide d’une analyse RT-qPCR

Pour valider la pertinence diagnostique des gènes identifiés, six gènes ayant les scores d’importance les plus élevés selon l’algorithme XGBoost ont été sélectionnés pour validation des niveaux d’expression chez les patients IPF et chez les témoins sains utilisant la PCR quantitative par transcription inversée (RT-qPCR). Un total de 20 échantillons de sang, dont 9 de patients atteints de FPI et 11 de personnes en bonne santé, ont été prélevés au Premier Hôpital Affilié de l’Université Médicale de Bengbu. L’ARN total a été extrait des échantillons sanguins, et la concentration d’ARN a été mesurée à l’aide d’un lecteur multifonction de microplaques. La qualité de l’ARN a été évaluée avant les analyses en aval. L’ADN génomique a été retiré lors de la transcription inverse, et les séquences d’amorce utilisées pour la RT-qPCR sont listées dans le tableau 2. La spécificité de l’amorce a été vérifiée par analyse de la courbe de fusion. Le GAPDH a été utilisé comme gène de référence interne. Les niveaux relatifs d’expression génique ont été calculés à l’aide de la méthode 2-ΔΔCt . Cette étape de validation fournit un soutien expérimental préliminaire pour l’expression différentielle et la pertinence diagnostique potentielle des gènes identifiés dans l’IPF.

Analyse statistique

Les données ont été analysées en R, et le test de Wilcoxon a été utilisé pour détecter les différences entre les deux groupes. L’analyse d’enrichissement GSEA, GO et KEGG a été réalisée à l’aide du clusterProfiler du paquet R (RRID : SCR_016884). Une valeur p < 0,05 était considérée comme significative sauf indication contraire.

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Résultats

Analyse fonctionnelle et analyse des réseaux d’interaction des GR-DEG

Pour étudier l’implication génique dans l’IPF, une analyse d’expression différentielle de GSE150910 a été réalisée, identifiant 4 216 DEG (Figure 2A). En croisant ces DEG avec 636 GRG, 126 gènes de glycosylation associés à la maladie ont été identifiés (Figure 2B). De plus, pour évaluer les fonction...

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Discussion

L’IPF est une maladie chronique et progressive d’étiologie inconnue qui réduit significativement la qualité de vie des patients et conduit à une mortalité plusprécoce 4. Malgré les avancées dans les stratégies thérapeutiques, le temps médian de survie reste faible après le diagnostic, et la pathogenèse de la FPI n’est pas encore pleinementcomprise 22. Par conséquent, élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents à la FPI est à la fois u...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Remerciements

Nous remercions tous les collègues qui ont apporté leur aide et leur soutien tout au long du processus de recherche. Leur collaboration et leur encouragement ont été inestimables pour notre travail. Cette recherche n’a reçu aucun financement externe.

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Matériaux

```html
Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
CaretR Foundation for Statistical ComputingVersion 6.0.94SVM-RFE
ClusterProfilerR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.12.6GSEA, GO et KEGG enrichissement analyse
DESeq2R Foundation for Statistical ComputingVersion 1.44.0Analyse d'expression différentielle
Fast First-Strand cDNA Synthesis MixGoonie Biotech Co., Ltd.500-101Synthèse de cDNA pour RT-qPCR
FastTaq qPCR SYBR Green Master MixGooniebio500-102Amplification par PCR quantitative
Système de PCR Quantitative FluorophoreBio-Rad Laboratories, Inc.CFX96Amplification par PCR quantitative
Base de données GEONCBIhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/Source de données de transcriptome
ggpubr R Foundation for Statistical ComputingVersion 0.6.0Génération de boîtes à moustaches
GSVAR Foundation for Statistical ComputingVersion 1.52.3ssGSEA
MSigDBBroad Institutehttps://www.gsea-msigdb.org/Analyse GSEA
Système de PCRBio-Rad Laboratories, Inc.PTC TempoSynthèse de cDNA pour RT-qPCR
PrimersTsingke Biotechnology Co., Ltd.N/ASynthèse personnalisée de primers qPCR
Logiciel RR Foundation for Statistical ComputingVersion 4.4.1Analyse statistique et visualisation
Réactif d'extraction d'ARN total RNA IsolaterVazyme Biotech Co., Ltd.R401-01Extraction d'ARN total à partir de sang total
Base de données STRINGSTRING Consortiumhttps://string-db.org/Construction de réseaux PPI
Synergy HTX Multi-Mode ReaderBioTek Instruments, Inc.Synergy HTXMesure de la concentration d'ARN
```

Références

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