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Article de revue

ARNnc et miARN dans la polarisation des macrophages médiée par les exosomes : implications pour la dégénérescence maculaire liée à l’âge

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DOI :

10.3791/71424

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31 juillet 2026

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1Ophthalmology Department, Sanya Central Hospital

Dans cet article

Résumé

Cette revue examine comment les microARN associés aux exosomes et les ARN longs non codants régulent la polarisation des macrophages et la signalisation inflammatoire-angiogénique dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge, mettant en lumière leur potentiel diagnostique et thérapeutique.

Résumé

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie rétinienne progressive et multifactorielle qui représente l’une des principales causes de perte irréversible de la vision chez les personnes âgées. De plus en plus de preuves suggèrent que les exosomes, de petites vésicules extracellulaires qui médiatisent la communication intercellulaire, jouent un rôle crucial dans la régulation des signalisations immunitaires et angiogéniques dans la rétine. Ces vésicules transportent une charge moléculaire diverse, y compris des microARN (miARN) et de longs ARN non codants (ARNnc). Des études récentes soulignent l’importance de la signalisation par l’ARNnc médiée par les exosomes dans la polarisation des macrophages, un processus immunologique clé impliqué dans la progression de la DMLA. Les miARN exosomaux et les ARNnc libérés par les cellules épithélium pigmentaire rétinienne (EPR), les cellules endothéliales et les cellules immunitaires peuvent réguler les phénotypes des macrophages et modifier les voies inflammatoires et angiogéniques de la rétine. Les arcnRNnc dérégulés, dont miR-21, miR-23a, miR-150 et l’ARNnc NEAT1, ont été impliqués dans la promotion de l’inflammation causée par les macrophages, de la dysrégulation lipidique et de la néovascularisation pathologique. Par ces mecanismes, les NCRNA exosomaux contribuent à la transition du stress rétinien précoce et de la formation de drusens vers des formes avancées de DMLA caractérisées par une atrophie géographique ou une néovascularisation choroïdienne. En plus de leur rôle mécanistique dans la progression de la maladie, les NCRNA exosomaux montrent un potentiel potentiel en tant que biomarqueurs mini-invasifs pour le diagnostic précoce et la surveillance de la DMLA. Leur stabilité dans les fluides biologiques, tels que le plasma, l’humeur aqueuse et le liquide vitré, suggère leur utilisation potentielle dans les approches de biopsie liquide. De plus, les exosomes modifiés portant des NCRNA thérapeutiques représentent une stratégie prometteuse pour moduler la polarisation des macrophages et restaurer l’homéostasie immunitaire rétinienne. Cette revue intègre les connaissances actuelles sur l’axe exosome–ncRNA–macrophage dans la DMLA, mettant en avant son rôle dans la régulation immunitaire rétinienne, la progression de la maladie et le développement thérapeutique. Comprendre ce réseau de signalisation émergent pourrait offrir de nouvelles opportunités pour développer des outils diagnostiques de précision et des thérapies ciblées afin de prévenir ou de ralentir la dégénérescence rétinienne dans la DMLA.

Introduction

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est l’une des causes les plus fréquentes de perte de vision irréversible, en particulier chez les personnes âgées. C’est une maladie rétinienne qui touche principalement la macula, la région centrale de la rétine responsable de la perception des couleurs, de la vision centrale détaillée et des tâches visuellesfines. La DMLA se caractérise par une dégénérescence progressive de la macula, essentielle à la vision à haute résolution. À ses stades avancés, la maladie se manifeste sous deux formes majeures : l’atrophie géographique (DMLA sèche) et la DMLA néovasculaire (humide), cette dernière impliquant une néovascularisation choroïdienne (NVC)2.

De multiples mécanismes pathobiologiques contribuent au développement de la DMLA, notamment le stress oxydatif, l’inflammation chronique, l’angiogenèse anormale et la dysrégulation du métabolisme lipidique ainsi que du système du complément. Ces dernières années, une attention croissante a été portée au rôle des cellules immunitaires, en particulier les macrophages et microglies, ainsi qu’à leurs interactions avec les cellules épithélium pigmentaires rétiniennes (EPR) dans la pathogenèseDMLA 3. Les macrophages présentent une plasticité fonctionnelle et peuvent se polariser en phénotypes distincts en réponse aux signaux microenvironnementaux. Ces phénotypes sont généralement catégorisés en macrophages M1 (activés classiquement) et M2 (alternativement activés). Les macrophages M1 sont généralement induits par des stimuli tels que l’interféron-γ (IFN-γ), le lipopolysaccharide (LPS) et le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). Ils produisent des cytokines pro-inflammatoires — notamment l’interleukine-1β (IL-1β), l’interleukine-12 (IL-12) et le TNF-α — ainsi que des espèces réactives de l’oxygène (ROS), favorisant ainsi l’élimination des agents pathogènes tout en contribuant également aux dommagestissulaires 4.

En revanche, les macrophages M2 sont induits par des cytokines telles que l’interleukine-4 (IL-4), l’interleukine-13 (IL-13), l’interleukine-10 (IL-10) et le facteur de croissance transformant β (TGF-β). Ces cellules produisent des médiateurs anti-inflammatoires et jouent un rôle dans la réparation tissulaire, l’angiogenèse, le remodelage de la matrice extracellulaire et la régulation immunitaire. Bien que la terminologie M1/M2 soit utile pour organiser la biologie des macrophages, elle représente un modèle simplifié et ne doit pas être interprétée comme une classification binaire stricte en DMLA. Les macrophages rétiniens, les microglies résidentes et les macrophages infiltrants dérivés des monocytes peuvent occuper des états immunitaires mixtes, transitoires ou spécifiques à un stade de maladie. Leur phénotype est façonné par la localisation rétinienne, le vieillissement, le stress oxydatif, les dysfonctionnements mitochondriaux, l’accumulation lipidique, l’activation du complément, l’hypoxie, l’inflammation associée aux druses, la néovascularisation choroïdienne et l’exposition à la thérapie anti-VEGF. Ainsi, les étiquettes de type M1 et M2 sont utilisées dans cette revue comme catégories fonctionnelles descriptives plutôt que comme identités cellulaires fixes. Dans la DMLA, les programmes de macrophages inflammatoires, angiogéniques, réparateurs et dégénératifs peuvent se chevaucher, et la même population cellulaire peut contribuer à la réparation tissulaire dans un contexte tout en favorisant l’inflammation chronique ou l’angiogenèse pathologique dans un autre.

Une activité macrophage dérégulée et une infiltration dans la rétine peuvent contribuer à plusieurs caractéristiques pathologiques de la DMLA, notamment la formation de drusens, la dégénérescence de l’EPR, la néovascularisation et la progression de la maladie. Par exemple, les macrophages vieillissants présentent un métabolisme lipidique altéré, une expression accrue de gènes pro-angiogènes et une homéostasie cellulaire altérée, ce qui peut accélérer la pathologie de laDMLA 5. La polarisation des macrophages est particulièrement pertinente dans la DMLA, car la rétine et la choroïde vieillissantes sont exposées à une inflammation chronique de faible intensité (souvent appelée « inflammaging »), ainsi qu’au stress oxydatif et à l’accumulation de lipides. Ces conditions peuvent déplacer le comportement des macrophages vers des phénotypes dysfonctionnels qui aggravent les lésionsrétiniennes 6. Par exemple, des études sur le microARN-150 (miR-150) ont montré que les macrophages vieillissants présentent une expression accrue de miR-150, ce qui perturbe le métabolisme lipidique et améliore l’expression des gènes pro-angiogéniques. Ce mécanisme relie la dysfonction des macrophages à la pathogenèse de la DMLA, comme résumé dans le tableau 1. Sur le plan mécanistique, les preuves disponibles soutiennent un modèle intégré dans lequel le stress rétinien lié au vieillissement modifie la communication médiée par les exosomes entre les cellules EPR, les cellules endothéliales, les microglies et les macrophages infiltrants. Le stress oxydatif, l’accumulation lipidique, le dysfonctionnement mitochondrial, l’activation du complément et l’hypoxie peuvent modifier la charge exosomale d’ARNnc, influençant ainsi la signalisation inflammatoire et angiogénique. Dans ce cadre, des miARN tels que miR-150, miR-21, miR-146a et miR-155, ainsi que des lncRNA tels que NEAT1, peuvent contribuer à la reprogrammation des macrophages ou des microglies, bien que le degré de validation directe spécifique à la DMLA diffère entre ces molécules. Plutôt que d’agir par une seule voie, l’axe exosome–ncARN–macrophage semble relier plusieurs processus liés à la DMLA, notamment l’activation immunitaire, la dysrégulation lipidique, l’angiogenèse liée à VEGF, les lésions de l’EPR et la dégénérescence rétinienne.

Les ARN non codants (ncRNA) comprennent plusieurs classes d’ARN qui ne codent pas pour des protéines mais régulent l’expression génique aux niveaux transcriptionnel, post-transcriptionnel, épigénétique et translationnel. Les catégories courantes d’arcn-RNA incluent les microARN (miARN), les ARN longs non codants (ARNN), les ARN circulaires (circARN), les petits ARN interférants (siRNA), les ARN interactifs avec le PIWI (piRNA), les petits ARN nucléaires (ARNN), les petits ARN nucléolaires (snoRNA) et les fragments dérivés d’ARNt. Parmi ceux-ci, les miARN et les ARNnc ont reçu la plus grande attention en inflammation rétinienne, biologie des macrophages et signalisation médiée par la vésicule extracellulaire. Les MiARN sont des ARN régulateurs courts qui suppriment les ARN messagers cibles, tandis que les ARNnc peuvent réguler l’expression génique en agissant comme échafaudages moléculaires, régulateurs transcriptionnels ou ARN endogènes concurrents. Cette revue se concentre sur les miARN et les ARNnc car les preuves actuelles relient le plus systématiquement ces deux classes de NCRNA à la polarisation des macrophages médiée par les exosomes, aux réponses au stress de l’EPR, à la signalisation angiogénique et à la dysrégulation immunitaire liée à la DMLA. D’autres classes d’arcn-nc, y compris les circARN et les fragments dérivés d’ARNt, sont biologiquement pertinentes mais disposent de preuves directes relativement limitées sur l’axe exosome–macrophage–DMA et ne sont donc discutées que lorsqu’elles fournissent un soutien contextuel utile.

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Revue et perspective

Les exosomes comme médiateurs de la communication intercellulaire dans la rétine
Les vésicules extracellulaires (EV), en particulier les petites EV communément appelées exosomes (vésicules de 30 à 150 nm d’origine endosomal), sont apparues comme des médiateurs importants de la communication intercellulaire. Ces vésicules transportent des charges biologiquement actives, incluant des protéines, des lipides, des ARN messagers (ARNm), des microARN (miARN), des ARN longs non codants (ARNnc) et de l’ADN, leur permettant d’influencer le comportement physiologique et pathologique des cellules recevrices. Dans le microenvironnement oculaire et dans le contexte de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), plusieurs types cellulaires, notamment les cellules épithélium pigmentaire rétinienne (EPR), les cellules endothéliales choroïdiennes, les cellules immunitaires infiltrantes (comme les macrophages) et les cellules gliales, libèrent des exosomes dans des conditions physiologiques etpathologiques 7,8,9,10 . Ces exosomes peuvent médier la communication entre les cellules rétiniennes et les composants immunitaires, façonnant ainsi le microenvironnement immunitaire rétinien. Les exosomes dérivés de cellules stressées ou malades peuvent contenir une charge pro-inflammatoire ou pro-angiogénique pouvant propager la signalisation pathologique. Par exemple, la cargaison exosomale peut contribuer à des processus tels que la formation des drusen, l’activation du complément et la néovascularisation choroïdienne (CNV)11. Ainsi, les exosomes fournissent un lien mécaniste entre le microenvironnement rétinien local composé de l’EPR, la choroïde, la membrane de Bruch et les cellules immunitaires telles que les macrophages et microglies. En transférant des ARN régulateurs et d’autres signaux moléculaires, les exosomes peuvent influencer le phénotype des macrophages et les réponses immunitaires dans larétine 12.

La DMLA ne doit pas être considérée comme une entité pathologique uniforme unique car l’atrophie géographique et la DMLA néovasculaire présentent des mécanismes pathogènes distincts mais qui se chevauchent. L’atrophie géographique se caractérise principalement par une dégénérescence progressive de l’EPR, une perte des photorécepteurs, un dysfonctionnement mitochondrial, l’activation du complément, le stress oxydatif et une inflammation chronique de faible intensité. En revanche, la DMLA néovasculaire est dominée par la néovascularisation choroïdienne, l’angiogenèse provoquée par le VEGF, les fuites vasculaires et le remodelage inflammatoire actif de l’interface choroïde-rétine. Ces différences peuvent influencer la biologie des exosomes et les profils d’ARNnc. Dans l’atrophie géographique, la charge exosomale peut refléter plus fortement la sénescence de l’EPR, les lésions oxydatives, le stress mitochondrial et l’inflammation médiée par le complément, tandis que dans la DMLA néovasculaire, les NCARN exosomaux peuvent être plus étroitement liés à l’activation endothéliale, au recrutement des macrophages, à la signalisation angiogénique et au remodelage de la matrice extracellulaire. Les phénotypes macrophages et microgliaux peuvent également différer entre ces formes, les états dégénératifs, inflammatoires, riches en lipides, angiogènes et associés à la réparation variant selon le stade de la maladie et le type de lésion. Par conséquent, les signatures de miARN exosomal et d’ARNnc doivent être interprétées en relation avec le sous-type de DMLA plutôt que comme des biomarqueurs universels pour tous les phénotypes de DMLA.

Les ARN non codants (ARNnc et miARN) sont des régulateurs émergents de la polarisation des macrophages chez la DMLA
Parmi les diverses classes d’ARN non codants, les microARN (miARN) et les ARN longs non codants (ARNnc) se sont imposés comme des régulateurs particulièrement importants de la signalisation immunitaire et de la fonction des macrophages. Ces molécules influencent les réponses inflammatoires, l’angiogenèse, les voies de stress oxydatif et la communication cellulaire dans le microenvironnement rétinien. De plus en plus de preuves suggèrent que l’expression dysrégulée des ncRNA contribue à la reprogrammation des macrophages et au déséquilibre immunitaire dans la DMLA, faisant des miARN et des lncARN associés aux exosomes des candidats attractifs tant pour le développement de biomarqueurs que pour l’intervention thérapeutique. Les ARN non codants, en particulier les microARN (miARN, environ 22 nucléotides de longueur) et les longs ARN non codants (ARNnc, plus de 200 nucléotides), sont devenus des régulateurs clés de l’expression génique aux niveaux transcriptionnel, post-transcriptionnel et épigénétique13. Ces ARN régulateurs jouent un rôle important dans la différenciation et la fonction des cellules immunitaires, notamment dans la modulation de l’activation et de la polarisation des macrophages. Les MiARN peuvent affiner les réponses des macrophages en ciblant les ARN messagers qui codent pour des cytokines, des facteurs de transcription, des régulateurs du métabolisme lipidique et des récepteurs de surface cellulaire impliqués dans la signalisationimmunitaire 14. Dans les maladies vasculaires oculaires et immunitaires, y compris la DMLA, des études ont démontré une expression dysrégulée des miARN associée à un dysfonctionnement des macrophages. Par exemple, il a été rapporté que miR-150 est sur-régulé chez les macrophages âgés et les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) chez les patients atteints de DMLA. MiR-150 cible directement la stéaroyl-CoA desaturase-2 (SCD2), modifiant ainsi le métabolisme lipidique des macrophages et favorisant un phénotype pro-angiogénique pouvant contribuer à la progression de lamaladie 15.

Des revues récentes ont également souligné que les ARN non codants régulent l’homéostasie des macrophages dans les troubles vasculaires oculaires, tels que la DMLA, la rétinopathie diabétique et la rétinopathie de la prématurité. Ces mécanismes régulateurs impliquent la modulation de la polarisation des macrophages, la sécrétion de cytokines et les voies de signalisationangiogénique 16. Bien que les preuves directes concernant le rôle des ARNnc dans la polarisation des macrophages, spécifiquement chez la DMLA, restent limitées, des études émergentes issues d’autres modèles de maladies suggèrent que les ARNnc, tels que NEAT1, peuvent réguler la transition macrophage M1/M2 via des réseaux régulateurs médiés par les miARN. Un résumé des ARN non codants impliqués dans la régulation immunitaire liée à la DMLA est présenté dans le tableau 2. Compte tenu de ces observations, il est plausible que la délivrance médiatisée par les exosomes des lncARN et des miARN représente un axe régulateur important par lequel le microenvironnement rétinien et choroïdien influence le comportement des macrophages dans la DMLA. Malgré les avancées dans la compréhension de la pathogenèse de la DMLA et le succès clinique des thérapies anti-VEGF, plusieurs lacunes importantes subsistent. En particulier, l’interaction entre le microenvironnement immunitaire rétinien, en particulier les macrophages, et la régulation de l’ARN non codant reste insuffisammentexplorée 17. Une compréhension approfondie de la manière dont les ARNnC et les miARN dérivés des exosomes influencent les déplacements phénotypiques des macrophages pourrait conduire à l’identification de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques pour laDMLA 18. Le rôle des exosomes dans la pathogenèse de la DMLA est illustré à la Figure 1. Dans la physiopathologie de la DMLA, les processus liés au vieillissement et la dysrégulation immunitaire convergent avec une communication intercellulaire altérée médiée par des exosomes et des réseaux de signalisation ARN noncodants 19. Les macrophages, qui fonctionnent à l’intersection de la régulation immunitaire, du métabolisme lipidique et de l’angiogenèse, sont particulièrement susceptibles à la modulation par des ARNncRNA et des miARN portés par desexosomes.

La polarisation des macrophages reste un cadre utile pour comprendre la régulation immunitaire dans la DMLA ; cependant, des preuves accumulées suggèrent que les macrophages et microglies rétiniens existent le long d’un spectre fonctionnel dynamique plutôt que dans des états de polarisation discrets. Le vieillissement, le stress oxydatif, l’activation du complément, l’accumulation lipidique et les lésions locales de la rétine influencent collectivement le comportement des macrophages, générant des phénotypes mixtes inflammatoires, réparateurs et angiogéniques qui contribuent à la progression de la maladie.

Cette revue vise donc à résumer les mécanismes par lesquels les exosomes dérivés de l’épithélium pigmentaire rétinien, des cellules endothéliales choroïdiennes, des cellules gliales et des cellules immunitaires influencent la polarisation des macrophages dans les environnements rétinien et choroïdal. De plus, nous discutons des rôles émergents des ARNnc et des miARN dans ce processus régulateur médié par les exosomes, en mettant particulièrement l’accent sur leur pertinence pour l’équilibre M1/M2 des macrophages dans la DMLA. Enfin, nous mettons en avant les principaux défis et orientations futures, notamment la nécessité de méthodes standardisées pour l’isolement des exosomes à partir des fluides oculaires, l’identification de la cargaison exosomale spécifique aux macrophages, la validation in vivo des mécanismes médiés par ncRNA, et la possible traduction clinique pour la prise en charge de laDMLA 21,22,23.

Méthodologie
Cette revue narrative résume les preuves actuelles concernant la signalisation à ARN non codant (NCRNA) médiée par les exosomes, la polarisation des macrophages et la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Une recherche structurée de littérature a été menée sur PubMed, Scopus, Web of Science et Google Scholar pour les études publiées jusqu’en juin 2026. Les termes de recherche comprenaient des combinaisons de « dégénérescence maculaire liée à l’âge », « exosomes », « vésicules extracellulaires », « microARN », « miARN », « ARN long non codant », « ARNnc », « polarisation des macrophages », « microglies », « épithélium pigmentaire rétinien », « néovascularisation choroïdienne », « inflammation rétinienne », « stress oxydatif » et « angiogenèse ». Des opérateurs booléens (AND/OR) ont été utilisés pour affiner les résultats de recherche et capturer des études interdisciplinaires pertinentes. D’autres articles ont été identifiés grâce au suivi des citations des publications clés et des articles de revue récents afin d’assurer une couverture complète du sujet.

Les études originales pertinentes, les études cliniques et les articles de revue de haute qualité ont été évalués selon leur pertinence pour la pathogenèse de la DMLA, la biologie des exosomes, la régulation de l’ARNNC, la polarisation des macrophages, l’inflammation rétinienne, l’angiogenèse, le développement de biomarqueurs et leurs applications thérapeutiques. Des études ont été incluses si elles ont étudié la signalisation médiée par exosomes dans les tissus rétiniens ou oculaires, examiné le rôle des miARN ou des lncRNA dans la régulation des macrophages ou des voies inflammatoires, exploré des mécanismes pertinents pour la pathogenèse de la DMLA (y compris le stress oxydatif, l’angiogenèse et la dysrégulation immunitaire), ou fourni des informations mécanistes sur la signalisation des NCRNA exosomiques ou la polarisation des macrophages. Les études non liées aux maladies oculaires ou sans rapport avec la régulation immunitaire dans la DMLA ont été exclues.

La littérature sélectionnée a été analysée pour identifier les principales voies moléculaires, les arc-ncRNA régulateurs et les preuves expérimentales liant la communication exosomale à la pathologie rétinienne médiée par les macrophages. Une attention particulière a été portée aux études décrivant la modulation médiée par l’ARNNC des phénotypes macrophages (M1/M2), les voies de signalisation angiogéniques et les réponses inflammatoires dans le microenvironnement rétinien. Les résultats ont été organisés en sections thématiques axées sur la biologie des exosomes, la régulation des ncRNA, la polarisation des macrophages, les biomarqueurs diagnostiques et les implications thérapeutiques. Des tableaux et des figures ont été intégrés pour résumer les arcnRNA clés, les biomarqueurs exosomaux et les voies mécanistes impliqués dans la progression de la DMLA.

Comme l’objectif de cet article était de fournir une synthèse narrative mécaniste et translationnelle plutôt qu’une revue systématique formelle, les procédures formelles d’évaluation systématique, l’évaluation du risque de biais au niveau de l’étude, la notation des preuves et la méta-analyse n’ont pas été réalisées. La littérature incluse a été évaluée thématiquement selon sa pertinence pour la pathogenèse de la DMLA, la biologie des exosomes, la régulation de l’ARNnc, la polarisation des macrophages ou microglies, l’inflammation rétinienne, l’angiogenèse, le développement des biomarqueurs et la traduction thérapeutique. Les preuves ont été interprétées avec prudence, et les études ont été distinguées selon qu’elles fournissaient des preuves directes de DMLA, des preuves issues de modèles de maladies oculaires, ou des preuves mécanistes extrapolées à partir de modèles inflammatoires ou vasculaires non oculaires.

Communication intercellulaire médiée par les exosomes dans la physiopathologie de la DMLA
La figure 2 illustre la signalisation médiée par les exosomes et les stratégies thérapeutiques dans la DMLA. Les exosomes sont apparus comme des médiateurs cruciaux de la communication intercellulaire dans le microenvironnement rétinien, facilitant l’échange de signaux moléculaires entre les cellules épithéliennes pigmentaires (EPR), les photorécepteurs, les cellules endothéliales choroïdiennes, les cellules gliales et les cellules immunitaires telles que les macrophages et la microglie23. Ces vésicules extracellulaires de taille nanométrique (30–150 nm) proviennent du système endosomal et sont libérées lorsque des corps multivésiculaires fusionnent avec la membrane plasmique. Les exosomes transportent une charge moléculaire diverse, incluant des protéines, des lipides et des acides nucléiques tels que les microARN (miARN) et les ARN longs non codants (ARNnc). La composition de cette cargaison reflète souvent l’état physiologique ou pathologique de la cellule mère et peut moduler l’expression génique et les voies de signalisation dans les cellulesréceptrices 24. Dans le contexte de la DMLA, la communication médiatisée par les exosomes est de plus en plus reconnue comme un mécanisme clé liant inflammation, stress oxydatif, accumulation lipidique et néovascularisation choroïdienne (CNV). Dans des conditions pathologiques, telles que le stress oxydatif ou la surcharge lipidique, les exosomes dans les cellules EPR peuvent s’enrichir en médiateurs pro-angiogéniques et pro-inflammatoires.

Plusieurs limitations doivent être prises en compte avant que les NCRNA exosomaux puissent être considérés comme des biomarqueurs cliniquement fiables pour la DMLA. La variabilité pré-analytique peut résulter de différences dans la source de l’échantillon, incluant plasma, sérum, humeur aqueuse et humor vitrée, chacune pouvant refléter des compartiments biologiques différents. Le rendement des exosomes et les profils de cargaison peuvent également varier selon la méthode de collecte, les conditions de stockage, les cycles de congélation-dégel, les protocoles de centrifugation, les kits d’isolation commerciaux, la chromatographie à exclusion de taille, l’ultracentrifugation et l’enrichissement basé sur l’immunoaffinité. Parmi les défis supplémentaires figurent la normalisation des niveaux d’ARNnc, la contamination par des miARN dérivés de l’hémolyse, la difficulté à attribuer des exosomes à une origine cellulaire rétinienne, immunitaire, endothéliale ou systémique, la taille de cohorte réduite, l’hétérogénéité au stade de la maladie et une validation indépendante limitée. Par conséquent, les signatures d’ARNnc exosomaux doivent actuellement être considérées comme des biomarqueurs expérimentaux prometteurs plutôt que comme des outils diagnostiques cliniquement prêts. Cela peut inclure le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), les composants du complément (par exemple, C3 et C5b-9), et des molécules associées à la lipofuscine. Ces exosomes peuvent favoriser l’activation des cellules endothéliales, recruter des cellules immunitaires et polariser les macrophages vers le phénotype M2, contribuant ainsi à la formation du CNV et à la progression de la maladie dans la DMLA. Plusieurs miARN contenus dans les exosomes ont été impliqués dans les voies inflammatoires et métaboliques associées à la DMLA. Par exemple, miR-21, miR-146a, miR-155 et miR-150 ont été rapportés pour réguler la signalisation inflammatoire, le métabolisme lipidique et les réponses immunitaires, qui sont au cœur de la pathogenèse de la DMLA.25,26. Parmi ceux-ci, le miR-150 a attiré une attention particulière car il est enrichi en exosomes dérivés de macrophages vieillissants et de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) chez des patients atteints de DMLA. Il a été démontré que MiR-150 module les gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et favorise un phénotype macrophage pro-angiogène, liant ainsi la dysrégulation immunitaire à la progression de la DMLA. Au-delà de leur rôle mécanistique dans le développement des maladies, les exosomes montrent également des promesses comme biomarqueurs de la DMLA. Parce que les exosomes peuvent franchir des barrières biologiques et refléter des modifications pathologiques des tissus rétiniens, ils sont des candidats attrayants pour des diagnostics non invasifs. Les composants exosomaux peuvent être isolés à partir de fluides biologiques tels que le sérum, l’humeur vitrée et l’humeur aqueuse, où ils peuvent servir de premiers indicateurs de stress rétinien et de dysfonctionnement immunitaire27. Tableau 3 résume certains biomarqueurs exosomaux rapportés pertinents pour la pathogenèse et les applications diagnostiques de la DMLA. En plus de leur potentiel diagnostique, les exosomes suscitent un intérêt croissant en tant que nanoporteurs thérapeutiques capables de moduler la polarisation des macrophages et de restaurer l’homéostasie rétinienne. Les exosomes modifiés peuvent être conçus pour livrer une cargaison d’ARN anti-inflammatoire ou anti-angiogénique, y compris des miARN ou des ARNnc spécifiques. Des études précliniques ont démontré que de telles approches peuvent inhiber une angiogenèse anormale, réduire le stress oxydatif et rééquilibrer la fonction des cellules immunitaires dans des modèles expérimentaux de DMLA28,29,30,31,32,33. Des ARN exosomaux non codants sélectionnés ayant un potentiel thérapeutique et régulateur pertinent pour la polarisation des macrophages et la progression de la DMLA sont résumés dans Tableau 4. Pris ensemble, la signalisation médiée par les exosomes fournit un cadre unificateur reliant le vieillissement, la dysrégulation immunitaire et le stress métabolique dans la DMLA. L’interaction entre les ARNnc exosomaux et les miARN peut influencer la polarisation des macrophages et ainsi façonner le microenvironnement rétinien vers la dégénérescence ou la réparation tissulaire34,35,36,37. Comprendre ce réseau régulateur peut non seulement améliorer la compréhension de la progression de la DMLA, mais aussi faciliter le développement d’outils diagnostiques basés sur la précision et de thérapies ciblées à base d’exosomes à base d’ARN. Les recherches futures devraient se concentrer sur plusieurs domaines critiques, notamment la standardisation de l’isolement et de la caractérisation des exosomes à partir de fluides oculaires, la validation des biomarqueurs d’ARNnc dans de grandes cohortes cliniques, et l’optimisation des systèmes de délivrance à base d’exosomes conçus pour améliorer l’efficacité thérapeutique et la sécurité38,39,40. De telles avancées pourraient finalement soutenir la traduction des diagnostics et traitements basés sur les exosomes en pratique clinique pour la prise en charge de la DMLA.

Cette revue doit être interprétée comme une synthèse narrative plutôt que comme une revue systématique. Le dépistage formel PRISMA, la synthèse quantitative, la notation du risque de biais au niveau de l’étude et la notation des preuves n’ont pas été réalisés. Au lieu de cela, les études sélectionnées ont été organisées selon la pertinence mécanistique, le contexte de la maladie et l’importance translationnelle. Pour éviter de surestimer les preuves, la discussion distingue les résultats directs de DMLA des preuves obtenues dans d’autres troubles oculaires, des modèles inflammatoires systémiques, des modèles de maladies vasculaires ou de la biologie générale des macrophages. Cette approche permet à la revue d’identifier des thèmes biologiques émergents tout en reconnaissant que plusieurs mécanismes proposés nécessitent une validation spécifique spécifique à la DMLA.

Informations sur les mécanismes des réseaux exosomaux d’ARNnc et de miARN régulant la polarisation des macrophages chez la DMLA
Des études récentes ont mis en lumière le rôle des exosomes comme vecteurs importants d’ARN non codants (ncRNA) qui régulent l’expression génique dans les cellules recevrices, y compris les macrophages, influençant ainsi leur phénotypefonctionnel 39. Dans le microenvironnement rétinien, des pathologies telles qu’une augmentation du stress oxydatif, une dysrégulation lipidique et l’activation du complément stimulent la libération d’exosomes modifiés à partir des cellules épithélium pigmentaire rétinienne (EPR) et des cellules immunitaires. Ces exosomes sont fréquemment enrichis en arcnARN spécifiques qui peuvent soit favoriser, soit supprimer les voies d’activation des macrophages40. Sur le plan mécanique, les microARN exosomaux (miARN) influencent la polarisation des macrophages en ciblant les facteurs de transcription et les voies de signalisation qui déterminent l’équilibre entre le phénotype pro-inflammatoire M1 et le phénotype pro-angiogène M2. Par exemple, il a été démontré que le miR-150 transmis via des exosomes dérivés des macrophages supprime la stéaroyl-CoA desaturase-2 (SCD2), entraînant un métabolisme lipidique déréglé et favorisant un phénotype angiogène de type M2. Ce mécanisme a été directement associé au développement de la néovasculaire AMD41. Un autre exemple concerne le miR-21 exosomal dérivé des cellules RPE, qui peut activer l’axe de signalisation STAT3/VEGF, favorisant ainsi le recrutement des macrophages et l’angiogenèse provoquée par l’inflammation. En revanche, miR-146a est généralement considéré comme un miARN anti-inflammatoire qui atténue la signalisation NF-κB, supprime les réponses inflammatoires chroniques et limite les lésions du tissurétinien 42. Au-delà des miARN, les ARN longs non codants (lncARN) présents dans les exosomes affinent davantage le réseau régulateur contrôlant la polarisation des macrophages. Les ARNnc peuvent fonctionner comme des ARN endogènes concurrents (ceRNA), des échafaudages moléculaires ou des régulateurs transcriptionnels. Par exemple, il a été rapporté que NEAT1 régule la polarisation des macrophages en épongant miR-148a-3p, influençant ainsi la voie de signalisation PTEN/PI3K/Akt et favorisant un déplacement vers le phénotype M2. De plus, des ARNnc tels que HOTAIR et MALAT1 ont été impliqués dans des affections inflammatoires rétiniennes chroniques, dans lesquelles une expression modifiée des exosomes dérivés de l’EPR peut soutenir des réponses pro-inflammatoires en modulant les voies de signalisation NF-κB etSTAT1 43,44,45. Le réseau régulateur complexe des arcn-ncRNA transmis par exosomes est résumé dans le tableau 5. Ces interactions médiées par lncRNA déterminent finalement si les macrophages adoptent un phénotype pro-inflammatoire (M1) ou pro-angiogénique (M2), influençant ainsi la progression de la maladie dansla DMLA 46,47,48,49.

Potentiel diagnostique et thérapeutique des NCARN exosomaux chez la DMLA
Les NCARN exosomaux se sont révélés comme des biomarqueurs prometteurs et des cibles thérapeutiques dans la DMLA. Parce que les exosomes circulent dans les fluides biologiques et reflètent des changements moléculaires spécifiques à la maladie, ils fournissent des informations précieuses sur les processus pathologiques rétiniens. Les exosomes peuvent être isolés à partir de sources peu invasives telles que le sérum, l’humeur aqueuse et l’humeur vitrée, ce qui en fait des outils accessibles pour la surveillance des maladies et la détectionprécoce 50,51. Plusieurs miARN exosomaux circulants ont été associés à la sévérité de la DMLA. Par exemple, des niveaux élevés de miR-21 et miR-150 dans les exosomes circulants ont été corrélés à la progression de la maladie et à l’activation inflammatoire dans la DMLA. Inversement, des niveaux réduits de miARN anti-inflammatoires tels que miR-146a ont été associés à une augmentation des réponses inflammatoires et à une aggravation de la pathologierétinienne 52. De plus, les ARNnc exosomaux détectés dans le sérum peuvent servir de signatures moléculaires reflétant une dérégulation immunitaire précoce et une néovascularisation imminente. Ces biomarqueurs moléculaires ont le potentiel de compléter les techniques diagnostiques traditionnelles basées sur l’imagerie en fournissant des informations dynamiques sur l’activité de la maladie et la réponse autraitement 53. La vue mécaniste de la régulation de la polarisation des macrophages médiée par l’ARNnc exosomal dans la DMLA est illustrée à la Figure 3. Au-delà de leur valeur diagnostique, les exosomes modifiés ont attiré l’attention en tant que systèmes thérapeutiques potentiels pour délivrer. Les exosomes dérivés de cellules souches mésenchymates (MSC) ou de cellules RPE peuvent être conçus pour délivrer directement des miARN anti-inflammatoires ou anti-angiogéniques aux tissus rétiniens, modulant ainsi la polarisation des macrophages et réduisant la néovascularisation choroïdienne (CNV) dans les modèlesprécliniques 54. Par exemple, les exosomes dérivés de MSC enrichis en miR-26 ou miR-21-5p ont démontré des réductions significatives du stress oxydatif, de la production de VEGF et de l’angiogenèse médiée par les macrophages dans des modèles expérimentaux deDMLA 55,56. De plus, les avancées en ingénierie des exosomes, telles que la modification de surface avec des peptides ciblant (par exemple, les peptides RGD ciblant l’intégrine αvβ3 exprimée dans les lésions CNV), ont amélioré la spécificité d’administration des tissus rétiniens. Collectivement, ces avancées mettent en lumière le potentiel translationnel des diagnostics et traitements basés sur les exosomes dans la DMLA. En rétablissant l’équilibre immunitaire et en régulant la polarisation des macrophages, les stratégies de délivrance d’arc-de-nC médiées par les exosomes peuvent offrir de nouvelles approches pour stopper la progression de la maladie. Le tableau 6 résume les applications diagnostiques et thérapeutiques des biomarqueurs exosomaux et des NCRNA pertinentes pour la progression de la DMLA.

Interaction entre exosomes, ARN non codants et polarisation des macrophages dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge
L’interaction entre les exosomes, les ARN non codants (ncRNA) et la polarisation des macrophages représente un axe important dans l’immunopathogenèse de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Les microenvironnements rétiniens et choroïdiens sont continuellement exposés au stress oxydatif chronique, à l’activation du complément et à une inflammation de bas grade, un processus communément appelé inflammaging 57,58,59,60,61. Ces facteurs de stress influencent significativement la fonction et la plasticité des macrophages, façonnant leur polarisation et leur activité au sein du tissu rétinien.

Les exosomes jouent un rôle central dans la médiation de la communication intercellulaire dans cet environnement. Agissant comme messagers moléculaires, ils facilitent la communication entre les cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), les cellules endothéliales choroïdiennes, les cellules gliales et les cellules immunitaires telles que les macrophages et la microglie62. Les exosomes transportent divers arc-nc, en particulier des microARN (miARN) et des ARN longs non codants (lncARN), qui peuvent réguler la polarisation des macrophages et donc influencer les réponses inflammatoires, l’angiogenèse et le remodelage tissulaire de la rétine63. Dans des conditions physiologiques, les exosomes libérés par l’EPR et d’autres cellules rétiniennes aident à maintenir l’homéostasie immunitaire en transférant des molécules anti-inflammatoires favorisant la polarisation des macrophages de type M2. Cependant, dans un environnement rétinien malade ou stressé, la composition des exosomes subit des changements substantiels. Le stress oxydatif ou la surcharge lipidique dans les cellules EPR peuvent déclencher la libération d’exosomes enrichis en arcnRNc pro-inflammatoires et pro-angiogéniques, notamment miR-21, miR-23a et miR-150, qui ont été impliqués dans la dysrégulation des macrophages et le métabolisme lipidique altéré63,64,65,66. Ces exosomes modifiés peuvent reprogrammer les macrophages soit vers un phénotype inflammatoire persistant de type M1, contribuant à des lésions rétiniennes et à une inflammation chronique, soit vers un phénotype pro-angiogénique anormal de type M2, qui favorise la néovascularisation choroïdienne (CNV)66. De cette manière, la signalisation par l’ARNnc médiée par les exosomes peut établir une boucle de rétroaction positive entre les cellules RPE stressées ou mourantes et les macrophages activés, amplifiant ainsi les réponses inflammatoires et angiogéniques dans la DMLA. Par exemple, des exosomes dérivés de l’EPR soumis à un stress oxydatif ont été démontrés contenir miR-21 et miR-23a, qui activent la signalisation angiogénique dans les macrophages via les voies PI3K/Akt et STAT367. De même, les macrophages vieillissants présentent une expression accrue de miR-150, qui perturbe le métabolisme lipidique en inhibant la stéaroyl-CoA désaturase-2 (SCD2), conduisant à un phénotype pro-inflammatoire et pro-angiogénique. De plus, des ARNnc tels que NEAT1 peuvent réguler la polarisation des macrophages via l’axe de signalisation miR-148a-3p/PTEN, influençant à la fois les réponses inflammatoires et angiogéniques68. Bien que le rôle direct de NEAT1 dans la DMLA ne soit pas encore entièrement établi, des mécanismes régulateurs similaires ont été rapportés dans d’autres maladies oculaires, immunitaires et vasculaires, ce qui suggère une pertinence potentielle pour la pathologie de la DMLA. Les mécanismes non génétiques contribuant au développement de la DMLA chez les personnes âgées sont illustrés dans Figure 4. La détérioration structurelle et fonctionnelle des tissus rétiniens résulte de multiples processus liés à l’âge, notamment la sénescence des cellules RPE, le stress oxydatif chronique, le dysfonctionnement mitochondrial, l’altération de l’hémodynamique, l’accumulation lipidique, l’activation du complément et l’inflammation chronique de faible intensité. Ces facteurs contribuent collectivement à la dégénérescence de l’EPR, à la formation de drusen, à la perte des photorécepteurs et à la néovascularisation choroïdienne, entraînant finalement la progression de la DMLA. Il est important de noter que les NCRNA exosomaux influencent non seulement localement la polarisation des macrophages dans la rétine, mais peuvent aussi circuler systémiquement, reflétant l’état et la progression de la maladie. Les profils d’expression modifiés des miARN exosomaux détectés dans le plasma ou l’humeur aqueuse chez des patients atteints de DMLA ont été associés à la gravité de la maladie et à une inflammation rétinienne69. Ces résultats soutiennent le concept émergent selon lequel les arcnRNAs délivrés par exosomes fonctionnent comme des médiateurs intracellulaires liant le stress métabolique lié au vieillissement à la dysrégulation immunitaire et à la néovascularisation dans la DMLA70. Comprendre ce réseau régulateur nécessite une identification précise des signatures d’ARNnc et des sources cellulaires d’exosomes dans le microenvironnement rétinien. De futures études portant sur le profilage des exosomes de cargaisons, la validation fonctionnelle des ncRNA et les voies de signalisation exosomale spécifiques aux macrophages fourniront des informations plus approfondies sur la pathogenèse de la DMLA71. En fin de compte, l’élucidation de cette interaction pourrait ouvrir de nouvelles voies pour des stratégies thérapeutiques ciblant la signalisation de l’ARNnc exosomal ou les voies de polarisation des macrophages.

Biomarqueurs diagnostiques émergents et potentiels thérapeutiques chez la DMLA
La compréhension croissante de la communication médiée par les exosomes et de la régulation par l’ARNnc de la polarisation des macrophages a ouvert de nouvelles opportunités pour identifier des biomarqueurs diagnostiques et développer des stratégies thérapeutiques ciblées pour laDMLA 68,69,70,71,72,73. Les exosomes sont de plus en plus reconnus non seulement comme des médiateurs de la signalisation intercellulaire, mais aussi comme des réservoirs d’informations moléculaires reflétant les états physiologiques et pathologiques de leurs cellules d’origine. Parce que les exosomes sont stables dans les fluides biologiques, notamment le plasma, l’humeur vitrée et l’humeur aqueuse, ils sont particulièrement attractifs comme biomarqueurs mini-invasifs pour un diagnostic précoce et un suivi précoce de la progression de laDMLA 74.

Le statut actuel de la candidature clinique doit être interprété avec prudence. À l’heure actuelle, les NCRNA exosomaux ne sont pas établis comme biomarqueurs diagnostiques de routine ni agents thérapeutiques approuvés pour la DMLA. Le diagnostic clinique, la stadification et le suivi du traitement reposent encore principalement sur l’examen du fond d’œil, la tomographie par cohérence optique, l’autofluorescence du fond d’œil, l’angiographie à la fluorescéine, la tomographie par cohérence optique et l’évaluation de la fonction visuelle. Pour la DMLA néovasculaire, la thérapie anti-VEGF intravitréenne reste le traitement standard actuel. Les miARN et les ARNnc exosomiques sont prometteurs car ils peuvent refléter le stress rétinien, l’activation immunitaire, la signalisation angiogénique ou la réponse au traitement ; cependant, leur utilisation en pratique clinique reste à l’étude. De grandes cohortes indépendantes, des protocoles d’isolement standardisés d’exosomes, des stratégies de normalisation validées et des études prospectives restent nécessaires avant que les signatures d’ARNnc exosomaux puissent être traduites en diagnostic, suivi ou sélection de traitement de routine de DMLA.

Les NCRNA exosomaux comme biomarqueurs diagnostiques
Plusieurs études ont rapporté une expression différentielle de miARN exosomaux et d’ARNnc chez les patients atteints de DMLA par rapport aux individus en bonne santé. Des miARN dérégulés tels que miR-21, miR-23a, miR-27a-3p et miR-150 ont été détectés dans les fluides sériques et oculaires de patients atteints de DMLA et sont associés à des voies métaboliques inflammatoires, angiogéniques etlipidiques 75. Ces arcn-nc reflètent la reprogrammation moléculaire qui se produit dans les macrophages et les cellules EPR au cours de la progression de la maladie.

Il est important de noter que les signatures de miARN exosomaux peuvent également aider à distinguer les formes sèches (atrophiques) et humides (néovasculaires) de la DMLA, offrant ainsi un potentiel de profilage diagnostique spécifique àchaque sous-type 76. De plus, des preuves émergentes suggèrent que des ARNnc tels que NEAT1 et MALAT1, souvent co-emballés avec les miARN dans les exosomes, pourraient servir de biomarqueurs composites indiquant l’activité de la maladie ou la réponse thérapeutique. Certains NCRNA exosomaux et biomarqueurs associés à la DMLA sont résumés dans le tableau 7.

Potentiel thérapeutique de ciblage de l’axe exosome–ncRNA–macrophage
Les exosomes ne sont pas seulement des biomarqueurs potentiels, mais aussi des outils thérapeutiques prometteurs et des cibles. La modulation de la biogenèse, de la libération ou de la composition de la charge des exosomes peut reprogrammer les phénotypes des macrophages et restaurer l’homéostasie immunitaire dans larétine 77,78,79,80,81,82. Par exemple, l’inhibition de la libération d’exosomes pro-angiogéniques par les cellules EPR sous stress oxydatif ou la modification de la charge exosomale d’ARNnc peut supprimer la néovascularisationchoroïdienne 83.

Alternativement, des exosomes modifiés dérivés de cellules souches contenant des NCRNA anti-inflammatoires tels que miR-124, miR-146a, ou des inhibiteurs de miR-21 ont démontré leur capacité à favoriser la polarisation bénéfique des macrophages et à réduire la signalisation angiogénique et inflammatoire dans des modèles précliniques de maladies oculaires. Les traitements à base d’exosomes offrent plusieurs avantages, notamment une biocompatibilité intrinsèque, une faible immunogénicité et des capacités de ciblage naturel, comme résumé dans le tableau 8. Malgré ces développements prometteurs, plusieurs défis subsistent. Cela inclut l’isolement à grande échelle d’exosomes, la charge précise des arc-ncRNA thérapeutiques, et une livraison ciblée à des populations cellulaires rétiniennesspécifiques 84,85. La délivrance d’arc-nRNA à base d’exosomes modifiés devrait actuellement être considérée comme un concept préclinique plutôt que comme une thérapie DMLA approchant une mise en œuvre clinique de routine. Plusieurs obstacles restent non résolus, notamment la voie optimale d’administration oculaire, la biodistribution après administration intravitréenne ou subrétinienne, la pénétration à travers les couches rétiniennes, le ciblage sélectif des macrophages ou microglies, le contrôle des doses, la sécurité des dosages répétés, l’efficacité du chargement de la cargaison, la reproductibilité batch à batch, la stérilité, la stabilité du stockage et la fabrication à grande échelle. Parmi les autres préoccupations figurent la modulation involontaire des réponses immunitaires, les effets hors cible dans les neurones rétiniens, les cellules RPE, les cellules endothéliales ou les cellules immunitaires systémiques, ainsi que le potentiel d’effets pro-angiogéniques ou pro-inflammatoires selon la source et la composition de la charge des exosomes. Les exigences réglementaires pour les produits vésiculaires d’origine biologique sont également complexes. Ces défis doivent être relevés par des modèles précliniques standardisés, des études toxicologiques, des analyses pharmacocinétiques et des évaluations de sécurité à long terme avant que des thérapies par exosomes conçus puissent être envisagées pour la prise en charge clinique de la DMLA.

La force des preuves pour chaque NCRNA diffère considérablement. MiR-150 a une pertinence relativement directe pour la DMLA, car une expression altérée dans les macrophages vieillissants et les cellules immunitaires associées à la DMLA a été associée à une dysrégulation métabolique lipidique et à un comportement pro-angiogénique des macrophages. En revanche, les rôles de miR-21, miR-146a, miR-155 et NEAT1 dans AMD doivent être interprétés avec plus de prudence. Ces molécules bénéficient d’un fort soutien mécanistique dans l’activation des macrophages, la signalisation inflammatoire, l’angiogenèse et les modèles oculaires ou inflammatoires systémiques apparentés, mais la validation causale directe dans les tissus de la DMLA, les fluides oculaires ou les populations de macrophages spécifiques à la DMLA reste limitée. Par conséquent, ces arc-nNCA sont considérés comme des régulateurs candidats dans l’axe exosome–macrophage–DMLA plutôt que des facteurs entièrement validés de la progression de la DMLA. Les avancées en ingénierie des exosomes, combinées à des traitements à base d’ARN tels que les oligonucléotides antisens et les mimiques ou inhibiteurs de miARN, pourraient ouvrir la voie à des traitements de nouvelle génération qui modulent l’activité des macrophages et ralentissent, voire inversent, la progression de laDMLA 86.

Pertinence translationnelle et perspectives d’avenir
La compréhension croissante de la signalisation par l’ARNnc médiée par les exosomes a créé de nouvelles opportunités pour améliorer à la fois le diagnostic et le traitement de la DMLA. Les miARN exosomaux et les ARNnc se sont révélés être des biomarqueurs prometteurs car ils reflètent le stress rétinien, l’activation immunitaire, la signalisation angiogénique et la progression de la maladie tout en restant détectables dans des échantillons biologiques peu invasifs. Parallèlement, les exosomes modifiés représentent une plateforme thérapeutique innovante capable de délivrer directement des molécules d’ARN régulateur aux tissus rétiniens et aux cellules immunitaires.

Malgré ces avancées, d’importants défis subsistent avant que la traduction clinique puisse être réalisée. Des méthodes standardisées pour l’isolement, la caractérisation, la quantification des cargaisons et la normalisation des biomarqueurs sont encore nécessaires. Des études supplémentaires sont nécessaires pour valider les biomarqueurs d’ARNnc candidats dans de larges cohortes de patients et pour déterminer leur reproductibilité à travers différents sous-types et stades de la maladie DMLA. De même, les stratégies thérapeutiques basées sur les exosomes nécessitent des recherches approfondies concernant la biodistribution, le ciblage rétinen, la sécurité à long terme, la cohérence de la fabrication et l’approbation réglementaire.

Les recherches futures intégrant les technologies multi-omiques, la transcriptomique unicellulaire, l’imagerie rétinienne avancée, les modèles de prédiction basés sur l’intelligence artificielle et les systèmes expérimentaux fonctionnels offriront une compréhension plus complète de l’axe exosome–ncRNA–macrophage. De telles avancées pourraient faciliter le développement d’outils diagnostiques de précision et d’approches thérapeutiques ciblées qui peuvent ralentir ou prévenir la dégénérescence rétinienne dans la DMLA.

Les avancées récentes en intelligence artificielle combinées à l’imagerie rétinienne multimodale ont démontré un potentiel considérable pour prédire la progression de la DMLA et identifier les patients à haut risque. L’intégration de biomarqueurs moléculaires, y compris les signatures d’ARNnc exosomaux, avec l’analyse d’imagerie assistée par IA pourrait encore améliorer la stratification de la maladie, l’évaluation pronostique et la planification personnalisée des traitements dans la pratique cliniquefuture 87,88,89,90.

Implications thérapeutiques et perspectives d’avenir
Les nouvelles avancées sur la communication médiée par les exosomes et la polarisation des macrophages par l’ARNnc dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques au-delà des stratégies conventionnelles anti-VEGF et anti-inflammatoires. En raison de leur taille à l’échelle nanométrique, de leur biocompatibilité intrinsèque et de leur capacité à franchir les barrières physiologiques, les exosomes sont de plus en plus reconnus non seulement comme des médiateurs des processus pathologiques, mais aussi comme des véhicules prometteurs de délivrance thérapeutique91,92,93,94,95,96,97,98,99. Le tri sélectif des microARN (miARN) et des longs ARN non codants (ARNnc) en exosomes constitue un mécanisme naturel pour une livraison moléculaire ciblée. Grâce à ce processus, les exosomes peuvent réguler des voies de signalisation spécifiques dans les cellules rétiniennes et immunitaires du receveur, remodelant ainsi le microenvironnement inflammatoire et angiogénique qui alimente la pathologie de la DMLA100. Une stratégie prometteuse consiste à ingénier des exosomes pour moduler la polarisation des macrophages en les chargeant avec des NCRNA régulateurs. Par exemple, des exosomes enrichis en miARN anti-inflammatoires ou anti-angiogéniques tels que miR-146a, inhibiteurs de miR-21 ou mimiques miR-23a peuvent supprimer les réponses pro-inflammatoires des macrophages M1 tout en favorisant un phénotype réparateur de type M2, restaurant ainsi l’homéostasie immunitaire rétinienne101. Inversement, des approches telles que la technologie des oligonucléotides antisens ou la modulation génique basée sur CRISPR peuvent être utilisées pour inhiber les ncRNA pro-angiogènes, y compris le miR-150, ou des lncRNA dérégulés tels que NEAT1, qui ont été impliqués dans l’angiogenèse pathologique et la fibrose. Les avancées récentes représentatives et les études majeures dans ce domaine sont résumées dans Tableau 9. Des études précliniques sur des modèles de maladies oculaires et systémiques ont démontré que le silence ou le rétablissement de certains NCRNA par des systèmes de délivrance basés sur des exosomes peut modifier significativement le comportement des cellules immunitaires. Ces résultats soulignent le fort potentiel translationnel des thérapies à base d’ARNnc dans la DMLA. Au-delà de leurs applications thérapeutiques, les NCRNA exosomaux montrent également un potentiel considérable en tant que biomarqueurs diagnostiques pour la détection précoce et le suivi précoce des maladies. Les approches de biopsie liquide utilisant plasma, humeur aqueuse ou liquide vitré ont révélé des signatures distinctives de miARN exosomaux associées à la sévérité de la DMLA et à la réponse thérapeutique102. De tels biomarqueurs moléculaires pourraient être intégrés à des modalités d’imagerie—y compris la tomographie à cohérence optique (OCT) et l’autofluorescence du fond d’œil, ainsi qu’à des approches de modélisation computationnelle pour soutenir les stratégies de médecine de précision. Dans ce contexte, les patients pourraient être stratifiés selon leurs profils moléculaires inflammatoires ou angiogéniques, permettant des approches thérapeutiques plus personnalisées103. Collectivement, ces résultats, résumés dans Tableau 10, souligne le rôle central de la signalisation à ARNnc exosomal dans la régulation de la polarisation des macrophages et de l’homéostasie immunitaire rétinienne, fournissant une base mécaniste pour le développement d’approches diagnostiques et thérapeutiques innovantes ciblant les voies médiées par les exosomes dans la DMLA. Malgré ces avancées prometteuses, plusieurs défis subsistent avant que les stratégies basées sur les exosomes puissent être appliquées en pratique clinique. Premièrement, des méthodes standardisées pour l’isolement, la caractérisation et la quantification des exosomes sont urgentement nécessaires pour garantir la reproductibilité entre les laboratoires104,105,106,107. De plus, une compréhension plus approfondie des mécanismes régissant la sélection de la cargaison exosomale lors du stress cellulaire et du vieillissement sera cruciale pour la conception d’interventions thérapeutiques efficaces. Les considérations éthiques et réglementaires liées aux thérapies d’exosomes biologiquement dérivés doivent également être prises en compte108,109,110. Les recherches futures devraient se concentrer sur la cartographie de l’interactome exosome spécifique à la rétine et l’intégration d’approches multi-omiques, incluant la transcriptomique, la protéomique et la lipidomique, afin de mieux comprendre les réseaux moléculaires impliqués dans la pathogenèse de la DMLA. Des systèmes expérimentaux avancés, tels que les modèles 3D de coculture rétine–macrophage et les organoïdes rétiniens, peuvent fournir des plateformes plus pertinentes sur le plan physiologique pour étudier la signalisation médiée par les exosomes. De plus, l’intégration de la nanotechnologie à la biologie moléculaire pourrait améliorer l’efficacité du chargement, du ciblage et de la délivrance des exosomes.

Ensemble, ces avancées devraient transformer notre compréhension de la biologie des exosomes–ncRNA dans la DMLA, comblant le fossé entre les connaissances mécanistes et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cette maladie rétiniennecomplexe 110,111,112,113.

Intégration mécanistique
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) résulte d’une convergence multifactorielle du stress métabolique, de la dysrégulation immunitaire et de la dégénérescence progressive des structures rétiniennes. Les avancées récentes en immunobiologie rétinienne ont identifié la signalisation à ARN non codant (NCRNA) médiée par les exosomes comme un mécanisme central intégrant ces processus pathologiques. Les exosomes fonctionnent comme des vésicules extracellulaires à l’échelle nanométrique qui facilitent le transfert de la charge moléculaire — y compris les microARN (miARN), les ARN longs non codants (ARNnc), les protéines et les lipides — entre les cellules rétiniennes et les cellules immunitaires. Grâce à ce système de communication intercellulaire, les exosomes coordonnent la signalisation entre les cellules épithélium pigmentaire rétinienne (EPR), les cellules endothéliales choroïdiennes, les cellules gliales et les cellules immunitaires infiltrantes, telles que les macrophages et les microglies, façonnant ainsi le paysage inflammatoire et angiogénique de la rétine.

Dans des conditions physiologiques, les exosomes contribuent à l’homéostasie immunitaire rétinienne. Les cellules RPE et autres cellules rétiniennes libèrent des exosomes qui transportent des molécules régulatrices qui aident à maintenir une activité macrophage équilibrée et à prévenir des réponses inflammatoires excessives. Ces signaux exosomaux favorisent une polarisation contrôlée des macrophages et facilitent la réparation des tissus, l’élimination des débris et le maintien de la matrice extracellulaire. Dans cet environnement équilibré, les macrophages peuvent passer d’un phénotype fonctionnel à l’autre pour soutenir la santé rétinienne.

Cependant, les facteurs de stress liés au vieillissement — y compris les dommages oxydatifs, les dysfonctions mitochondriales, l’accumulation de lipides, l’altération de la circulation choroïdienne et l’activation du complément — perturbent ce réseau de communication homéostatique. En réponse à ces signaux de stress, les cellules EPR et les cellules immunitaires libèrent des exosomes à composition moléculaire modifiée. Ces exosomes induits par le stress sont souvent enrichis en NCRNAs pro-inflammatoires et pro-angiogéniques qui peuvent reprogrammer le comportement des macrophages et amplifier la signalisation pathologique dans le microenvironnement rétinien.

Une fois internisés par les macrophages, les NCRNAs exosomaux modulent l’expression génique en ciblant les facteurs de transcription clés et les voies de signalisation impliquées dans l’activation et la polarisation des macrophages. Plusieurs miARN ont été impliqués dans ce processus. Par exemple, miR-21 et miR-23a ont été associés à l’activation des voies de signalisation PI3K/Akt et STAT3, qui favorisent des réponses inflammatoires et une activité angiogénique. De même, il a été démontré que miR-150 perturbe le métabolisme lipidique en inhibant la stéaroyl-CoA desaturase-2 (SCD2), favorisant ainsi un phénotype macrophage pro-angiogène lié à la DMLA néovasculaire.

Les ARN longs non codants affinent encore ce réseau régulateur. Les LncRNA, tels que NEAT1, peuvent agir comme des ARN endogènes concurrents qui épongent des miARN spécifiques, modulant ainsi les voies de signalisation en aval, telles que PTEN/PI3K/Akt. Par ces mecanismes, les ARNnc influencent la polarisation des macrophages et régulent les réponses inflammatoires et angiogéniques au sein des tissus rétiniens. Bien que le rôle précis de plusieurs ARNnc dans la DMLA reste à l’étude, l’accumulation de preuves issues de modèles de maladies oculaires et vasculaires suggère que les circuits régulateurs médiés par les ARNnc jouent un rôle crucial dans la formation des réponses immunitaires dans la rétine.

Collectivement, ces processus créent une boucle pathogène auto-amplificatrice. Les cellules RPE sous stress libèrent des exosomes contenant des NCRNA dérégulés, qui reprogramment les macrophages vers des phénotypes pro-inflammatoires ou pro-angiogéniques. Les macrophages activés libèrent à leur tour des médiateurs inflammatoires supplémentaires, des espèces réactives de l’oxygène et des facteurs angiogéniques qui endommagent davantage les tissus rétiniens et stimulent la formation anormale des vaisseaux sanguins. Ce cycle contribue à des caractéristiques pathologiques clés de la DMLA, notamment l’accumulation de drosens, la dégénérescence des photorécepteurs, le remodelage de la matrice extracellulaire et la néovascularisationchoroïdienne 113.

L’intégration de ces mécanismes fournit un modèle unifié reliant le stress métabolique lié au vieillissement, l’activation immunitaire et la communication intercellulaire dans la DMLA. La signalisation par l’ARNnc médiée par les exosomes représente donc une interface critique entre les cellules structurales rétiniennes et les cellules immunitaires, coordonnant les voies moléculaires qui entraînent la progression de lamaladie 114. Comprendre ce réseau mécanistique améliore non seulement notre compréhension de la physiopathologie de la DMLA, mais met aussi en lumière des cibles thérapeutiques potentielles. Les stratégies visant à modifier la charge exosomeale, réguler l’expression de l’ARNnc ou reprogrammer la polarisation des macrophages peuvent offrir de nouvelles approches pour rétablir l’équilibre immunitaire rétinien et prévenir la progression de la maladie. Parce que les preuves directes spécifiques à la DMLA sur la polarisation médiée par l’ARNnc exosomal restent limitées, cette revue inclut également des études sélectionnées issues de modèles oculaires inflammatoires, angiogéniques et neurodégénératifs apparentés. Cela inclut la rétinopathie diabétique, l’uvéite, le glaucome, la lésion des ganglions rétiniens et la neuroinflammation, où la biologie des exosomes, la régulation de l’ARNNC, l’activation des macrophages ou microglies, le stress oxydatif et le remodelage vasculaire ont été étudiés de manière plus approfondie. Cependant, les résultats de ces modèles ne doivent pas être interprétés comme des preuves directes de DMLA. Ils sont inclus uniquement pour fournir un contexte mécanistique et identifier les voies candidates nécessitant une validation dans les tissus DMLA, les liquides oculaires, les échantillons dérivés des patients et les modèles expérimentaux spécifiques à laDMLA 115.

En résumé, l’axe exosome–ncRNA–macrophage représente un cadre régulateur central dans la DMLA, intégrant les réponses au stress cellulaire, la signalisation immunitaire et les voies angiogéniques. La poursuite de l’investigation de ce réseau de communication complexe sera essentielle pour traduire les connaissances mécanistes en stratégies diagnostiques et thérapeutiques innovantes pour la dégénérescence rétinienne liée àl’âge 116,117.

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Conclusions

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est un trouble rétinien progressif, multifactoriel et largement irréversible, provoqué par des interactions complexes entre le stress cellulaire, l’inflammation chronique, le métabolisme lipidique altéré et la dysrégulation immunitaire. Cette revue met en lumière les contributions essentielles du dysfonctionnement de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), des lésions oxydatives et mitochondriales, des altérations hémodynamiques et de l’ac...

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Déclarations de divulgation

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