Prédiction du risque des événements cardiovasculaires indésirables majeurs après une intervention coronarienne percutanée à l’aide de biomarqueurs inflammatoires

Résumé

Ce protocole vise à développer et valider un modèle multidimensionnel de prédiction du risque intégrant de nouveaux biomarqueurs inflammatoires afin d’identifier les patients atteints de syndrome coronarien aigu à haut risque d’événements cardiovasculaires majeurs après une intervention coronarienne percutanée.

Résumé

Cette étude visait à construire et valider un modèle de prédiction du risque pour les événements cardiovasculaires indésirables majeurs majeurs (ECQ) d’un an chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu (SCA) subissant une intervention coronarienne percutanée (PCI), en utilisant de nouveaux biomarqueurs inflammatoires. Cette étude de cohorte rétrospective monocentrique a recruté 1 337 patients atteints de SCA ayant subi une PCI entre janvier 2021 et décembre 2023. Six nouveaux indices inflammatoires (NLR, MHR, NHR, SII, SIRI, AISI) ont été obtenus à partir de tests sanguins pré-PCI. Après une répartition aléatoire 7:3 en cohortes d’entraînement (n = 936) et de validation (n = 401), les modèles de régression LASSO et de co-alances proportionnelles multivariés ont identifié des prédicteurs indépendants, et un modèle combiné basé sur des biomarqueurs a été construit. L’âge, le diabète, la classe ≥ II de Killip, la réduction de la LVEF, la maladie multivaisseau, le phénomène sans reflux, la NHR et l’IRSI ont été identifiés comme prédicteurs indépendants. Le modèle combiné a atteint un AUC de 0,81 (IC 95 % : 0,78–0,84), qui est resté stable après correction optimiste via le bootstrapping. Cette performance était nettement supérieure à celle de n’importe quel biomarqueur unique (AUC maximal : 0,71) et a montré des améliorations significatives de l’IRN et de l’IDI (tous P < 0,001). La stratification du risque a montré un gradient clair d’incidence de MACE : 6,3 % (faible risque), 15,1 % (risque intermédiaire) et 25,3 % (haut risque), P. < 0,0001, avec une performance prédictive constante dans tous les sous-groupes cliniques évalués. Le nouveau modèle inflammatoire basé sur des biomarqueurs améliore considérablement la prédiction du risque par rapport aux seules variables cliniques, fournissant un cadre précieux pour la stratification du risque et identifiant les patients à haut risque inflammatoire résiduel qui peuvent nécessiter une surveillance clinique plus étroite.

Introduction

Bien que les techniques d’intervention coronarienne percutanée (PCI) et la pharmacothérapie périopératoire chez les patients atteints de SCA aient progressé significativement, ces patients restent à risque élevé d’événements indésirables majeurs après la revascularisation¹. Des études cliniques ont montré que même lorsque les niveaux de cholestérol de lipoprotéines de basse densité (LDL-C) sont réduits à la plage cible grâce à une thérapie agressive de réduction des lipides, l’état hyperinflammatoire persistant continue de contribuer à la récidive thrombotique, à la resténose du stent et à une diminution de la fonction cardiaque. Cet état physiopathologique indépendant des lipides est appelé « risque inflammatoire résiduel » et représente une cible thérapeutique cruciale pour améliorer les résultats cardiovasculaires à long^{terme 2,3}.

Les indicateurs cliniques traditionnels couramment utilisés pour évaluer l’inflammation systémique, tels que les protéines C-réactives (CRP), les globules blancs (GBC) et d’autres marqueurs routiniers, présentent des limites sévères. Bien que très sensible, la CRP est susceptible de confusion par des infections aiguës ou des lésions tissulaires non spécifiques, et elle ne reflète pas les interactions complexes entre populations distinctes de cellules immunitaires. Les comptages simples de globules blancs ne font pas de distinction entre neutrophiles, lymphocytes et plaquettes lors de l’inflammation. Pour mieux caractériser l’homéostasie immunitaire-inflammatoire, de nouveaux biomarqueurs inflammatoires composites montrent progressivement une performance prédictive pronostique supérieure⁴. Par exemple, l’indice immunitaire-inflammatoire systémique combine neutrophiles, plaquettes et lymphocytes pour refléter simultanément le degré d’activation immunitaire innée et l’état prothrombotique. La valeur pan-immunitaire et inflammatoire ajoute des monocytes pour mieux représenter l’interaction myéloïde-lymphoïde. De plus, un biomarqueur tel que le rapport neutrophiles/amylase combine charge inflammatoire et stress nutritionnel à des fins pronostiques. Ces nouveaux indicateurs peuvent compenser le biais causé par les fluctuations du nombre de cellules uniques via des combinaisons mathématiques, et ainsi permettre une évaluation plus objective du risque biologique^{des patients 5}.

Les réponses inflammatoires durent tout au long de l’évolution du syndrome coronarien aigu (SCA). Du dépôt précoce des lipides et du recrutement des cellules immunitaires à la dégradation tardive de la plaque fibreuse et la rupture éventuelle de la plaque, les facteurs pro-inflammatoires et les cellules immunitaires entraînent systématiquement la progression. Bien que les procédures interventionnelles résolvent les obstructions mécaniques macrovasculaires, la dilatation du ballonnet et le déploiement du stent provoquent inévitablement des lésions locales de la paroi des vaisseaux, déclenchant ainsi une réponse inflammatoire en phase aiguë. La réaction aiguë, combinée à l’inflammation chronique du patient, conduit progressivement à un dysfonctionnement endothélial et induit même un trouble de la perfusion microcirculatoire. Puisque ce processus physiopathologique est médié par plusieurs voies immunologiques et implique divers sous-ensembles cellulaires, un seul biomarqueur ne peut généralement refléter qu’une fraction des interactions au sein de ce réseau^{complexe 6}.

Bien que des études récentes aient de plus en plus mis en avant la valeur pronostique de divers profils de biomarqueurs inflammatoires pour les événements cardiovasculaires chez les patients subissant une angiographie coronarienne et des interventions ^7,8,9, les études axées sur la modélisation combinée complète de plusieurs nouveaux indices inflammatoires chez les patients atteints de SCA restent relativement rares. Actuellement, il manque des outils complets d’évaluation des risques pour guider directement la prise de décision clinique. Les systèmes existants de notation des risques sont limités dans leur capacité à intégrer des charges inflammatoires dynamiques, ce qui freine une stratification précise et individualisée du risque. Par conséquent, cette étude visait à évaluer systématiquement l’impact pronostique de plusieurs nouveaux biomarqueurs inflammatoires sur le MACE post-PCI à partir de données cliniques de suivi réelles. En employant des méthodes avancées de dépistage statistique, nous avons cherché à identifier des prédicteurs pronostiques indépendants et à construire un modèle robuste de prédiction^{du risque 10}.

Protocole

Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique de l’hôpital central de Jinan. L’exigence d’un consentement éclairé écrit a été levée car les données ont été anonymisées et utilisées rétroactivement¹¹. Toutes les procédures ont été menées conformément à la Déclaration d’Helsinki.

1. Conception de l’étude et sélection des patients

1. Réaliser une étude de cohorte rétrospective monocentrique impliquant des patients admis avec un syndrome coronarien aigu (SCA) ayant subi une intervention coronarienne percutanée (PCI).
   REMARQUE : Dans la présente étude, les patients admis entre janvier 2021 et décembre 2023 étaient inclus.
2. Diagnostiquez le SCA, y compris l’infarctus de myocarde élévation du segment ST (STEMI), l’infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (NSTEMI) et l’angine instable, conformément aux recommandations cliniques actuelles.
3. Obtenez l’approbation éthique du comité d’éthique institutionnel.
4. Dépistage des patients en fonction des critères suivants : ≥ 18 ans ; diagnostic confirmé du SCA ; PCI réussie réalisée lors de l’hospitalisation indice ; la disponibilité de numérotomes sanguins complets (NFS) et de tests biochimiques avant l’IPC ; et la disponibilité de données cliniques complètes de référence et de suivi.
5. Excluez les patients présentant des infections actives, des troubles hématologiques, des cancers, une insuffisance hépatique ou rénale sévère, un pontage coronarien antérieur (CABG) ou des données clés de laboratoire et de suivi manquantes.
6. Partitionner aléatoirement la cohorte d’analyse finale en ensembles d’entraînement et de validation en utilisant un ratio 7:3 avec un échantillonnage aléatoire stratifié basé sur l’occurrence des MACE afin d’assurer une répartition équilibrée des événements de résultat (Figure 1).
   REMARQUE : Dans la présente étude, la cohorte d’analyse finale comprenait 1 337 patients, comprenant un ensemble d’entraînement (n = 936) et un ensemble de validation (n = 401).

2. Collecte de données et définition des biomarqueurs inflammatoires combinés

1. Extraire et vérifier toutes les données cliniques en utilisant deux chercheurs indépendants selon les procédures standard issues du système de dossier médical électronique (DME), du système d’information de laboratoire (LIS) et des bases de données d’imagerie.
2. Enregistrer les caractéristiques démographiques et cliniques de référence, incluant l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), le tabagisme, la consommation d’alcool et les antécédents médicaux (hypertension, diabète sucré, infarctus du myocarde antérieur, PCI antérieur et AVC).
3. Collectez les paramètres périopératoires, dont la classification de l’ACS, la pression artérielle systolique, le rythme cardiaque, la classe de Killip, la fraction d’éjection du ventricule gauche (LVEF), le vaisseau coupable, le nombre de branches concernées, le degré de flux de la thrombolyse dans l’infarctus du myocarde (TIMI) et l’état du stent.
4. Prélève des échantillons de sang veineux après un jeûne nocturne (≥ 8 h) immédiatement après l’hospitalisation.
5. Analysez tous les paramètres de laboratoire dans la fenêtre de 24 heures précédant la procédure PCI. Notez les éléments suivants : numération des globules blancs, nombre de neutrophiles (N), nombre des lymphocytes (L), nombre de monocytes (M), nombre de plaquettes (P), hémoglobine, albumine, créatinine, protéine C réactive à haute sensibilité (hs-CRP), cholestérol lipoprotéique à haute densité (HDL-C), cholestérol lipoprotéiné de basse densité (LDL-C), troponine cardiaque et peptide natriurétique pro-B (NT-proBNP)¹².
6. Calculez les nouveaux biomarqueurs inflammatoires à l’aide des formules standardisées suivantes, en veillant à ce que tous les comptages de globules sanguins soient normalisés à la même unité standard avant le calcul :
   1. Ratio neutrophiles/lymphocytes (NLR) = N / L
   2. Rapport monocyte/HDL-C (MHR) = M / HDL-C
   3. Rapport neutrophiles/HDL-C (NHR) = N / HDL-C
   4. Indice d’inflammation immunitaire systémique (SII) = (P × N) / L
   5. Indice de réponse inflammatoire systémique (SIRI) = (N × M) / L
   6. Indice agrégé de l’inflammation systémique (AISI) = (N × P × M) / L

3. Définition des résultats et stratégie de suivi

1. Définir le critère principal comme la première occurrence d’un événement cardiovasculaire indésirable majeur (ECM) dans l’année suivant l’IPC.
2. Classez l’ECM comme la survenue de l’un des cas suivants : décès cardiaque, infarctus du myocarde non mortel, revascularisation causée par ischemie des vaisseaux cibles ou des lésions, réhospitalisation due à une insuffisance cardiaque, ou ré-hospitalisation pour angine de poitrine instable associée à une ischémie myocarde confirmée. Définissez la mortalité toutes causes comme un critère secondaire.
3. Effectuez un suivi patient via les dossiers ambulatoires, les données de réhospitalisation et les entretiens téléphoniques.
4. Initier le suivi immédiatement après l’IPP et interrompre à 12 mois postopératoire ou dès la première apparition d’un événement final.
5. Évaluez les événements d’objectifs contestés de manière indépendante par deux experts cardiovasculaires. Impliquez un troisième médecin senior pour examiner et trancher tout désaccord persistant.
6. Traiter les patients ayant perdu le suivi comme des observations censurées par la droite, censurant leur durée de suivi à la date de leur dernier statut connu sans événement.

4. Analyse statistique

1. Effectuer toutes les analyses statistiques à l’aide du logiciel R (version R 4.3.1) et du logiciel SPSS (version SPSS 26.0). Fixer le niveau de signification à une valeur p à deux faces < 0.05.
2. Tester les variables continues pour la normalité. Exprimer les données normalement distribuées en moyenne et plusmn ; écart-type et comparaison en utilisant le test t des échantillons indépendants. Exprimez les données anormalement distribuées en médiane (intervalle interquartile, IQR) et comparez à l’aide du test U de Mann-Whitney.
3. Présentez les données catégorielles sous forme de fréquences et de pourcentages. Comparez les groupes en utilisant le test du chi-carré ou le test exact de Fisher.
4. Traiter les données manquantes en réalisant une analyse complète des cas, car les patients dont les paramètres clés manquaient ont été exclus lors du dépistage, et la proportion restante de manquants était < 1,5 % (supposé complètement absent au hasard, MCAR).
5. Effectuer toute la sélection des variables et l’entraînement du modèle exclusivement au sein de la cohorte d’entraînement (n = 936) afin d’éviter la fuite de données. Assurez-vous que la cohorte de validation (n = 401) reste complètement isolée pour une évaluation de performance impartiale.
6. Effectuez des diagnostics de collinéarité avant la modélisation en calculant le facteur d’inflation de variance (VIF) et les matrices de corrélation de Pearson afin d’évaluer le chevauchement cellulaire entre les indices inflammatoires.
7. Criblez les prédicteurs candidats en utilisant la régression des aléas proportionnelles de Cox univariées.
8. Appliquez la régression par lasso, avec une validation croisée de 10 fois pour sélectionner les fonctionnalités et atténuer le surapprentissage.
9. Construisez le modèle final de régression de Cox multivariable en utilisant des variables avec des coefficients LASSO non nuls pour identifier des prédicteurs indépendants et calculer le score de risque combiné.
10. Stratifiez les patients selon des niveaux de risque distincts en fonction des scores calculés du modèle. Comparez l’incidence cumulative du MACE entre les strates en utilisant l’analyse de Kaplan-Meier et le test log-rank.
11. Évaluer la discrimination des modèles en utilisant l’indice de concordance (C-indice) de Harrell et l’analyse de la courbe de caractéristique opérationnelle du récepteur (ROC) dépendante du temps à un horizon de prédiction d’un an.
12. Évaluer l’étalonnage du modèle via des courbes d’étalonnage et l’utilité clinique via l’analyse de la courbe de décision (DCA).
13. Effectuer une validation interne en utilisant le bootstrapping avec 1 000 rééchantillonnages pour calculer l’indice C corrigé par optimisme et vérifier la stabilité du modèle.

Résultats

Caractéristiques de base

Au total, 1 337 patients atteints de SCA subissant une PCI ont été inclus dans cette étude ; 208 patients ont présenté un ECM lors du suivi, et 1 129 non. Comparés au groupe non-MACE, les patients du groupe MACE étaient plus âgés et présentaient une prévalence plus élevée de comorbidités, notamment l’hypertension, le diabète, un infarctus du myocarde (IM) antérieur, un PCI antérieur et un AVC. Le groupe MACE présentait également une classe de Killip pl...

Discussion

Cette étude a développé et validé avec succès en interne un modèle de prédiction du risque incorporant de nouveaux biomarqueurs inflammatoires composites pour les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECA) chez des patients atteints du syndrome coronarien aigu (SCA) subissant une intervention coronarienne percutanée (PCI^)13. Le modèle combiné a démontré un indice de discrimination robuste (AUC = 0,81), surpassant nettement la valeur prédictive maximal...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Enregistrements d'angiographie coronarienne	Hôpital central de Jinan	Base de données du laboratoire de cathétérisme	Collecte des variables procédurales liées à la PCI
Système d'échocardiographie	Hôpital central de Jinan	Système d'imagerie hospitalier	Évaluation de la fraction d'éjection du ventricule gauche et de la structure/fonction cardiaque
Système de dossier médical électronique	Hôpital central de Jinan	Système de base de données hospitalier	Collecte des données démographiques, cliniques et de suivi
Système d'information de laboratoire	Hôpital central de Jinan	Base de données LIS	Récupération des résultats des tests sanguins de routine et biochimiques
Logiciel R	Fondation R pour le calcul statistique	Version 4.3.0	Analyse statistique et construction de modèle
Logiciel SPSS	IBM Corp.	Version 27.0	Traitement des données et analyse statistique