Efficacité clinique de la décoction San’ao modifiée et de la décoction d’erchen pour la dysphagie œsophagienne (Shi Bi) avec humidité de mucus et syndrome de stase sanguine

Résumé

Ce protocole décrit un flux de travail clinique reproductible pour évaluer la combinaison de la décoction San’ao modifiée et de la décoction d’erchen avec le camrelizumab et l’anlotinib chez des patients atteints de carcinome épidermoïde œsophagien avancé présentant une dysphagie œsophagienne et un syndrome d’humidité du mucus / stase sanguine. Le protocole standardise le dépistage des patients, la randomisation, la préparation de la décoction, l’administration du traitement, l’évaluation de la réponse tumorale, le pointage du syndrome de MTC, le test des marqueurs tumoraux sériques, le profilage immunitaire cytométrique en flux, la surveillance de la sécurité et l’analyse statistique.

Résumé

Ce protocole décrit un flux de travail clinique randomisé, ouvert, en aveugle par l’évaluateur, pour évaluer la décoction San’ao modifiée et la décoction d’Erchen combinées avec le camrelizumab et l’anlotinib chez des patients atteints de carcinome épidermoïde œsophagien avancé présentant une dysphagie œsophagienne et un syndrome d’humidité et de stase sanguine. Quatre-vingt-seize patients ayant progressé après une chimiothérapie de première intention à base de platine ont été assignés à un groupe témoin recevant camrelizumab plus anlotinib ou à un groupe d’observation recevant le même schéma avec des décoctions San’ao et Erchen modifiées. Le protocole comprenait le dépistage standardisé des patients, la dissimulation de l’allocation, la préparation de la décoction, l’administration du traitement, l’évaluation de la réponse tumorale utilisant les critères RECIST modifiés par le système immunitaire, le score du syndrome MTC, la détection des marqueurs tumoraux sériques, l’analyse cytométrique en flux des sous-ensembles de lymphocytes T, le suivi des événements indésirables et l’analyse statistique. Après trois cycles de traitement, le groupe d’observation a montré des ORR et DCR plus élevés, des réductions plus importantes des scores du syndrome MTC et des marqueurs tumoraux sériques, ainsi que des changements plus favorables des paramètres périphériques des lymphocytes T que le groupe témoin. La myélosuppression sévère, l’insuffisance hépatique et les nausées/vomissements étaient moins fréquents dans le groupe d’observation. Ces résultats suggèrent que le schéma intégré pourrait être réalisable et cliniquement prometteur, mais la conception ouverte à centre unique et la courte période de suivi limitent l’interprétation causale. Des essais multicentriques plus importants avec contrôle placebo et un suivi de survie plus long sont nécessaires.

Introduction

En médecine traditionnelle chinoise (MTC), le cancer de l’œsophage est classé dans le cadre de la Shi Bi (dysphagie œsophagienne⁾¹. La pathogenèse du Shi Bi est principalement attribuée à des irrégularités alimentaires, à une dysrégulation émotionnelle et à un manque de qi sain, qui conduisent collectivement à des dysfonctionnements de la rate et de l’estomac. Par conséquent, une humidité interne du mucus est générée, et la stase sanguine obstrue l’œsophage, se manifestant cliniquement par une dysphagie, une plénitude et douleur rétrosternales, une anorexie, de la fatigue et des crachats visqueux. Ces symptômes altèrent profondément l’apport nutritionnel et la qualité de vie globale^{des patients 2}. La médecine moderne associe cette affection aux stades intermédiaire et avancé des carcinomes œsophagiens et cardiaques.

Actuellement, des thérapies ciblées et des immunothérapies, telles que le camrelizumab combiné à l’anlotinib, sont couramment utilisées en pratique^{clinique 3}. Cependant, ces traitements s’accompagnent fréquemment d’effets indésirables, notamment la myélosuppression, un dysfonctionnement hépatique et une toxicité gastro-intestinale, obligeant souvent les patients à faible tolérance à arrêter^{le traitement 4}. De plus, les thérapies modernes conventionnelles montrent une efficacité limitée pour soulager les syndromes de MTC liés à l’humidité du mucus et à la stase sanguine.

La progression du carcinome œsophagien est étroitement surveillée grâce à des marqueurs tumoraux sériques spécifiques, notamment l’antigène du carcinome épidermoïde (SCC-Ag), l’antigène des glucides 19-9 (CA199) et l’antigène carcinoembryonnaire (CEA). Ces biomarqueurs reflètent non seulement la charge tumorale, mais sont aussi intrinsèquement liés au chaos environnemental interne induit par la prolongation du mucus et de la stase sanguine. De plus, le microenvironnement immunitaire tumoral joue un rôle central dans la trajectoire de la maladie. La progression de la maladie est fréquemment caractérisée par une immunosuppression sévère, manifestée par des déséquilibres dans les sous-ensembles des lymphocytes T, notamment la déplétion des lymphocytes T CD4+ et un rapport périphérique anormal CD4+/CD8+, ainsi que l’épuisement fonctionnel des lymphocytes T effecteurs. Les thérapies ciblées conventionnelles, bien qu’agressives contre les cellules malignes, ne parviennent souvent pas à reconstituer cet équilibre immunitaire fragile et peuvent même aggraver l’immunosuppression par une toxicité systémique.

Pour surmonter ces limites, l’intégration de la MTC aux schémas oncologiques modernes s’est imposée comme une stratégie thérapeutique très prometteuse dans la gestion globale du cancer. Les formulations de MTC, opérant via des mécanismes synergiques complexes et multicomposants, sont supposées offrir des avantages potentiels dans la modulation du microenvironnement tumoral. En ciblant la cause profonde du mucus et de la stase, il est postulé que la MTC pourrait aider à atténuer l’état inflammatoire chronique associé à la malignité, soutenant ainsi potentiellement la surveillance immunitaire et complétant les immunothérapies conventionnelles. Plus précisément, la stratégie de résolution du mucus et d’énergisation du sang est supposée améliorer la microcirculation muqueuse locale, réduire l’hypoxie tissulaire et, en théorie, faciliter une infiltration robuste des lymphocytes T effecteurs dans le lit tumoral. Cela crée un paysage immunologique très favorable qui synergise avec les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires tels que le camrelizumab, amplifiant leur efficacité antinéoplasique tout en atténuant leurs toxicités intrinsèques.

Selon la théorie de la MTC, l’interaction complexe entre l’humidité des mucosités et la stase sanguine est le syndrome central du Shi Bi progressif. Par conséquent, les principes thérapeutiques doivent se concentrer sur l’humidité asséchante, la résolution du mucus, l’énergisation du sang et la régulation du qi. La décoction San’ao agit à ventiler les poumons, à éliminer le rhume et à soulager la toux, débloqueant efficacement la stagnation et facilitant le mouvement du^{qi 5,6,7}. Bien que classiquement indiquée pour les affections respiratoires, son application dans la dysphagie œsophagienne (Shi Bi/Yi Ge) est profondément ancrée dans le principe de coordination viscérale de la MTC. Étant donné que la descente du qi pulmonaire aide physiologiquement le mouvement descendant du qi gastrique, la ventilation des poumons soulage indirectement l’obstruction œsophagienne et atténue des symptômes tels que l’éructation et la dysphagie. Inversement, la décoction d’Erchen est une formule classique pour assécher l’humidité et résoudre le mucos, servant à renforcer la rate et à harmoniser le jiao^{moyen 8,9}.

Les recherches pharmacologiques modernes corroborent de plus en plus l’application de ces formules botaniques classiques en oncologie. Par exemple, les formules botaniques classiques comme la décoction d’Erchen et leurs constituants actifs sont de plus en plus reconnues pour leur potentiel à atténuer l’inflammation chronique et à moduler les voies métaboliques associées à la progression tumorale. Pinellia ternata est traditionnellement utilisée pour éliminer le mucos, un mécanisme hypothétique pour réduire la stimulation pathologique chronique des cellules épithéliales. De plus, des preuves précliniques suggèrent que Poria cocos — traditionnellement utilisé pour renforcer la rate et éliminer l’humidité — pourrait moduler les fonctions phagocytaires des macrophages et aider à maintenir l’intégrité de la barrière muqueuse. On suppose que ces propriétés pharmacologiques soutiennent l’homéostasie immunitaire systémique et pourraient atténuer les réactions indésirables gastro-intestinales telles que des nausées sévères et des vomissements.

La modification synergique de ces deux décoctions s’aligne précisément avec la pathogenèse du Shi Bi, qui se caractérise fondamentalement par l’humidité des mucos-mucosités et le syndrome de stase sanguine. Par conséquent, cette étude vise à analyser systématiquement l’efficacité clinique, la sécurité et les mécanismes immunomodulateurs des décoctions San’ao et Erchen modifiées dans le traitement du Shi Bi avec le syndrome d’humidité des mucos-mucus et de la stase sanguine.

Protocole

Le protocole de l’étude a été examiné et approuvé par le Comité d’éthique de l’Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise de Mianzhu avant l’inscription des patients (Approbation n° 2024.0 ; version du protocole 1.0, date de la version : 9 mai 2024). L’examen éthique a été mené à l’issue d’une procédure accélérée, et l’étude a été approuvée pour mise en œuvre. Tous les patients ou leurs tuteurs légaux autorisés ont fourni un consentement éclairé écrit avant de participer à l’étude. L’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki et aux exigences institutionnelles pertinentes pour la recherche clinique impliquant des participants humains.

Sélection des patients et caractéristiques de référence
Au total, 96 patients diagnostiqués avec Shi Bi, qui ont été inscrits et ont suivi leur traitement complet à l’hôpital de médecine traditionnelle chinoise de Mianzhu entre octobre 2024 et septembre 2025, ont été assignés au hasard à un groupe témoin (n = 48) et à un groupe d’observation (n = 48) à l’aide d’un tableau de nombres aléatoires. Les processus détaillés de dépistage, d’inscription, de randomisation, de suivi et de définition des populations analysées (y compris l’attrition spécifique des cas pour l’évaluation des paramètres immunitaires) sont délimités dans le diagramme de flux CONSORT (Figure supplémentaire 1). La dissimulation de l’allocation a été minutieusement maintenue à l’aide d’enveloppes opaques, scellées numérotées séquentiellement. Compte tenu du goût, de l’arôme et de l’apparence distinctifs des décoctions TCM, un design en double aveugle n’était pas envisageable. Par conséquent, cette étude a été menée sous forme d’essai ouvert avec une évaluation des résultats en aveugle ; Plus précisément, les radiologues évaluant les réponses tumorales et les techniciens de laboratoire analysant les échantillons sanguins étaient strictement aveugles quant aux allocations de groupes de patients. Le suivi final et la date limite pour cette étude étaient le 31 décembre 2025. Il est confirmé que les 96 patients inscrits ont tous suivi le traitement complet de 3 mois et ont subi les évaluations cliniques et laboratoires requises avant le début de l’analyse des données. Les critères d’inclusion étaient définis comme suit : 1) Répondre aux critères diagnostiques médicaux occidentaux pour le cancer de l’œsophage tels que définis dans les Guidelines for Standardized Diagnosis and Treatment of Esophageal Cancer¹¹, avec un carcinome épidermoïde de l’œsophage (ECCC) de stade avancé (stade IV) confirmé histologiquement, et une progression documentée de la maladie pendant ou après une chimiothérapie de première intention à base de platine (assurant un cadre de traitement de seconde ligne homogène) ; 2) Répondre aux critères diagnostiques de la MTC pour l’humidité des mucos, le syndrome de stase sanguine selon le Clinical TCM Oncology¹². Les symptômes principaux comprenaient la dysphagie, la bouche et la gorge sèches, l’éructation et les douleurs thoraciques. Les symptômes secondaires comprenaient un teint terne, de l’anorexie, une émaciation, de la fatigue, de la constipation, une langue violet foncé avec des pépéchies, un épais enduit blanc gras, et un pouls glissant et rugueux ; 3) Score de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60, avec une survie estimée à ≥ 3 mois. Les critères d’exclusion comprenaient : les patients présentant des tumeurs solides concomitants, des maladies auto-immunes, des contre-indications aux médicaments étudiés, ou une incapacité à coopérer avec un suivi à long terme. Les caractéristiques de base entre les deux groupes n’ont montré aucune différence statistique (P > 0,05), indiquant la comparabilité (Tableau 1).

Protocole de traitement
Les deux groupes ont reçu une thérapie par camrelizumab. Le premier jour, 200 mg de camrelizumab ont été administrés par perfusion intraveineuse. Le groupe témoin a également reçu de l’anlotinib oral (10 mg, une fois par jour) pendant 14 jours consécutifs, suivis de 7 jours de repos. Un cycle de traitement durait 21 jours, et un total de 3 cycles ont été administrés. Pour le groupe d’observation, le même schéma standard de camrelizumab et d’anlotinib a été mis en œuvre en parallèle des interventions de MTC. Parallèlement, le groupe d’observation s’est vu administrer des décoctions San’ao et Erchen modifiées. La formule basale comprenait Ephedra (10 g), Graines d’abricot amer (15 g), Réglisse (15 g), Poria cocos (50 g), Écorce de mandarine (30 g) et Pinellia Ternata (10 g). Pour les patients présentant des crachats striés de sang, Panax Notoginseng (15 g) a été ajouté. Pour les personnes souffrant de douleurs thoraciques sévères, de maux de tête ou de courbatures aux membres, le Chuanxiong (30 g) a été incorporé. Pour garantir la cohérence et la reproductibilité clinique d’un lot à l’autre, toutes les matières premières à base de plantes provenaient d’un fournisseur certifié de bonnes pratiques de fabrication (GMP) et authentifiées par le département de pharmacie de l’hôpital de médecine traditionnelle chinoise de Mianzhu. Le contrôle qualité a été strictement appliqué conformément à la Pharmacopée chinoise (édition 2020), qui impose une identification macroscopique en parallèle de la quantification par chromatographie liquide haute performance (HPLC) des composants actifs primaires pour chaque plante.

Pour le processus de préparation standardisé, le mélange à base de plantes prescrit a d’abord été trempé dans 1000 mL d’eau distillée pendant 30 minutes, suivi de deux décoctions successives : 45 minutes pour la première et 30 minutes pour la seconde. Les filtrats combinés ont ensuite été concentrés à un volume standardisé de 400 mL par dose quotidienne. Le liquide final était scellé sous vide dans des pochettes stériles et stocké à 4 °C. Les patients devaient réchauffer la décoction avant l’administration orale et prendre environ 133 mL trois fois par jour après les repas. Une dose quotidienne fraîche était préparée à partir d’un paquet de plantes pour chaque jour de traitement. Étant donné que la Décoction San’ao contient de l’éphédre, qui contient des alcaloïdes d’éphédrine avec des effets excitateurs sympathiques potentiels, les paramètres cardiovasculaires des patients — y compris la tension artérielle, le rythme cardiaque au repos et les traçages électrocardiogrammes (ECG) — ont été strictement surveillés au départ et avant chaque cycle de traitement. Cette surveillance a été établie pour identifier d’éventuelles interactions herbe-médicament ou des toxicités cardiovasculaires exacerbées, en particulier chez les patients recevant simultanément l’anlotinib.

Mesures de résultat
Points d’arrivée primaires et secondaires. Le critère principal d’efficacité était le taux de réponse objective (ORR). Les critères secondaires comprenaient le taux de contrôle de la maladie (DCR), les scores du syndrome de la médecine traditionnelle chinoise (MTC), les niveaux de marqueurs tumoraux sériques, les paramètres de fonction immunitaire et les résultats de sécurité. La réponse tumorale a été évaluée après trois cycles de traitement selon les critères d’évaluation de réponse modifiés par l’immunité dans les tumeurs solides (RECIST) afin de tenir compte des schémas atypiques de réponse immunologique. La réponse complète (RC) a été définie comme la disparition de toutes les lésions cibles pendant plus de 4 semaines. La réponse partielle (PR) a été définie comme une diminution d’au moins 30 % de la somme des diamètres des lésions cibles, maintenue pendant plus de 4 semaines. La maladie progressive (MP) était définie comme une augmentation d’au moins 30 % de la taille des lésions ou l’apparition de nouvelles lésions. La maladie stable (SD) a été définie comme une réponse ne répondant ni aux critères de PR ni de MP.

ORR = (CR + PR) / Total × 100 % (1)

DCR = (CR + PR + SD) / Total × 100 % (2)

Scores du syndrome de la MTC. Les scores du syndrome de la MTC ont été évalués selon les Principes directeurs pour la recherche clinique des nouvelles médecines chinoises. Pour garantir la cohérence diagnostique et réduire les biais subjectifs, toutes les évaluations du syndrome de la MTC ont été réalisées indépendamment par deux médecins seniors de la MTC ayant reçu une formation préalable unifiée aux critères diagnostiques. Tout désaccord sur la classification des symptômes ou la différenciation langue/pouls a été résolu par discussion ou consultation avec un troisième médecin chef. Les symptômes ont été classés comme aucun, léger, modéré ou sévère et attribués respectivement à 0, 2, 4 et 6 points. Les manifestations de la langue et du pouls étaient notées comme 1 point si elles étaient présentes et 0 point en cas d’absence.

Évaluation des marqueurs tumoraux sériques. Des échantillons de sang veineux périphérique ont été prélevés au départ et après trois cycles de traitement. Pour le test des marqueurs tumoraux sériques, 3 mL de sang veineux ont été collectés dans des tubes de séparation sérotique après un jeûne nocturne. Les échantillons ont été laissés coaguler à température ambiante pendant 30 minutes puis centrifugés à 1 500 minutes pendant 10 minutes à 4 °C. Le sérum a été séparé et conservé à −80 °C jusqu’à analyse. Les niveaux sériques de SCC-Ag, CA199 et CEA ont été quantifiés à l’aide de kits d’immunoabsorption liés aux enzymes (ELISA) selon les instructions du fabricant. Tous les échantillons ont été testés en double, et les tests ont été répétés lorsque le coefficient de variation intra-test dépassait 15 %.

Évaluation de la fonction immunitaire. Des échantillons de sang périphérique pour l’analyse de la fonction immunitaire ont été prélevés dans des tubes anticoagulants EDTA au départ et après 3 cycles de traitement, puis traités dans les 4 heures suivant la collecte. Les sous-ensembles de lymphocytes T CD3+, CD4+ et CD8+ ont été mesurés par cytométrie en flux à l’aide d’anticorps monoclonaux conjugués au fluorochrome. Les lymphocytes ont d’abord été identifiés sur la base des caractéristiques de diffusion avant et latérale, suivies de l’exclusion des débris et des doublets. Les pourcentages de cellules CD3+, CD4+ et CD8+ ont été calculés au sein de la population de lymphocytes fermés. L’étalonnage de l’instrument et la compensation de fluorescence étaient effectués avant chaque lot d’analyse à l’aide de billes de contrôle qualité standard. En raison d’un volume sanguin insuffisant ou d’hémolyse d’échantillon lors de la collecte et du traitement, des données complètes de cytométrie en flux appariées ont été obtenues avec succès auprès de 40 patients de chaque groupe. Les caractéristiques démographiques et cliniques de base de ce sous-ensemble immuno-fonctionnel étaient comparables entre les deux groupes (P > 0,05), ce qui soutient la fiabilité de l’analyse immunitaire comparative.

Évaluation de la sécurité. Les événements indésirables ont été enregistrés tout au long de la période de traitement et classés selon la version 5.0 des Critères Terminologiques Communs pour les Événements Indésirables (CTCAE). La surveillance de la sécurité comprenait des analyses sanguines de routine, des tests de la fonction hépatique et rénale, des symptômes gastro-intestinaux, de la tension artérielle, du rythme cardiaque au repos et des résultats électrocardiographiques. Une attention particulière a été portée aux toxicités hépatiques, hématologiques, gastro-intestinales et cardiovasculaires possibles car le protocole comprenait camrelizumab, anlotinib et une décoction contenant^{Éphédre 16}.

Biosécurité et élimination des déchets. Tous les échantillons de sang, tubes utilisés, objets tranchants, consommables jetables et matériaux biologiques résiduels ont été traités comme déchets cliniques. Les matériaux résiduels de décoction à base de plantes et les emballages ont été jetés conformément aux procédures institutionnelles de gestion des déchets médicaux et de biosécurité. Tous les déchets ont été collectés, étiquetés, transportés et éliminés par du personnel formé conformément aux règlements de l’Hôpital de médecine traditionnelle chinoise de Mianzhu.

Analyse statistique
Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS 26.0. La taille de l’échantillon a été déterminée en fonction du critère principal d’efficacité (ORR). En supposant une ORR estimée de 30 % dans le groupe témoin et une amélioration anticipée à 60 % dans le groupe d’observation, un minimum de 39 patients par bras était nécessaire pour atteindre 80 % de puissance à un niveau de signification bilatéral de α = 0,05. Pour accueillir un taux potentiel d’abandon d’environ 20 %, la taille de l’échantillon a été portée à 48 patients par groupe. Des analyses d’efficacité et de sécurité ont été réalisées sur l’ensemble complet de l’analyse (FAS), comprenant tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de leur traitement assigné. Étant donné que les 96 participants inscrits ont tous complété les cycles de traitement prescrits et les évaluations sans perte de suivi, aucune méthode d’imputation statistique n’a été requise pour les données manquantes. Les variables continues ont été exprimées en moyenne ± écart-type et analysées à l’aide d’échantillons indépendants tests t. Les variables catégorielles étaient exprimées en pourcentages et analysées à l’aide de tests de chi-carré (χ² ). Une valeur P < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Évaluation de l’efficacité clinique
Après trois cycles d’interventions ciblées, la réponse clinique tumorale a été analysée de manière systématique (Tableau 2). Le groupe d’observation, qui a intégré les décoctions modifiées de MTC, a obtenu une réponse complète (RC) dans 5 cas (10,42 %) et une réponse partielle (PR) dans 19 cas (39,58 %). Le groupe témoin a montré 0 cas de RC et seulement 14 cas de PR (29,17 %). Par conséquent, le taux de réponse objective (ORR) dans le groupe d’obse...

Discussion

La pathogénie centrale du Shi Bi implique la stagnation du qi, l’accumulation interne d’humidité du mucus, la stagnation sanguine et la discorde entre le poumon et l’estomac. Cliniquement, elle se manifeste par une oppression thoracique pendant ou après le repas, une éructation, une anorexie et une dysphagie, parfois accompagnée de toux et d’expectoration. Dans la présente étude, le groupe d’observation a montré un taux de réponse objective (ORR) et un taux de contrôle de la maladie (DCR...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Camrelizumab	Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.	200 mg/flacon	Traitement standard
Anlotinib	Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd.	10 mg/gélule	Thérapie ciblée anticancéreuse
Décoction San’ao modifiée et décoction Erchen	Hôpital de médecine traditionnelle chinoise de Mianzhu	Formule à base de plantes	Traitement CM adjoint
Kit ELISA	Fournisseur commercial	Selon les instructions du fabricant’s	Mesure de SCC-Ag, CA199 et CEA
Cytomètre de flux	Fournisseur commercial	Instrument clinique standard	Mesure des sous-ensembles de cellules T CD3+, CD4+ et CD8+
Logiciel SPSS	IBM Corp.	Version 26.0	Analyse statistique