Biomatériaux intelligents pour la régénération osseuse : de la modulation du microenvironnement à la thérapie personnalisée

Jindi Han; Baojian Zhang; Jinyang Du; Haoxuan Li; Yanqun Liu

doi:10.3791/71939

Article de revue

Biomatériaux intelligents pour la régénération osseuse : de la modulation du microenvironnement à la thérapie personnalisée

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DOI :

10.3791/71939

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8 septembre 2026

Jindi Han¹ , Baojian Zhang¹ , Jinyang Du¹ , Haoxuan Li¹ , Yanqun Liu¹

¹Department of Orthopedics, Yanbian University Hospital

Dans cet article

Résumé

Cette revue résume les stratégies de biomatériaux intelligents pour la régénération osseuse, en mettant l'accent sur la modulation du microenvironnement, la réponse aux stimuli, l'ingénierie immunitaire, l'impression 3D/4D, la conception assistée par intelligence artificielle et les défis de translation dans la réparation osseuse personnalisée.

Résumé

L'évolution rapide des biomatériaux intelligents a ouvert de nouvelles voies thérapeutiques pour les défauts osseux complexes, les fractures non consolidées et la reconstruction après résection tumorale. Les substituts osseux conventionnels souffrent souvent d'une bioactivité insuffisante, d'un déséquilibre mécanique et d'un manque de capacité à moduler le microenvironnement de cicatrisation. En revanche, les biomatériaux intelligents peuvent ajuster dynamiquement leurs propriétés physico-chimiques en réponse à des stimuli externes (lumière, électricité, champs magnétiques ou forces mécaniques) ou à des signaux internes (ROS, pH ou activité enzymatique), permettant un contrôle précis des comportements cellulaires et des dynamiques du microenvironnement local. Les récentes avancées dans les matériaux immuno-ingénierisés, notamment ceux conçus pour polariser les macrophages vers un phénotype M2 pro-régénérateur, ont montré leur potentiel pour atténuer l'inflammation et accélérer l'ostéogenèse. Parallèlement, les technologies d'impression 3D/4D permettent un contrôle programmable de l'architecture des échafaudages, des profils de dégradation et de la distribution spatiale des facteurs bioactifs, soutenant ainsi des stratégies thérapeutiques personnalisées. La découverte de matériaux et l'optimisation structurelle pilotées par l'intelligence artificielle élargissent davantage l'espace de conception pour les biomatériaux de nouvelle génération à haute performance destinés à la réparation osseuse. Cette revue propose une synthèse complète des progrès récents dans le domaine des biomatériaux intelligents pour la régénération osseuse, en mettant l'accent sur les mécanismes de réponse aux stimuli, les stratégies d'immunomodulation, les technologies de fabrication avancées et la conception assistée par l'IA, tout en soulignant les principaux obstacles et les orientations futures pour leur translation clinique. Dans cette revue, le terme biomatériau intelligent est utilisé comme un terme générique ; le biomatériau sensible aux stimuli désigne la sous-catégorie qui répond à un déclencheur externe (lumière, magnétique, électrique, mécanique, pH, ROS ou enzyme) ; le biomatériau intelligent est considéré comme synonyme de biomatériau intelligent. Ces termes ne sont pas utilisés de manière interchangeable.

Introduction

Les grands défauts osseux, les pseudarthroses de fracture et la reconstruction après résection tumorale restent parmi les défis les plus redoutables en orthopédie, entraînant une morbidité et un handicap importants dans le monde entier¹^,². Bien que les approches thérapeutiques traditionnelles — notamment les greffes autologues, les greffes allogéniques, les implants métalliques et les biocéramiques conventionnelles — aient amélioré dans une certaine mesure les résultats cliniques, elles sont encore limitées par la rareté des sites donneurs, le rejet immunitaire, le risque d'infection, une bioactivité insuffisante et une capacité limitée à moduler le microenvironnement régénératif complexe³^,⁴^,⁵. Ces limitations deviennent particulièrement marquées dans les grands défauts segmentaires, la perte osseuse associée à l'inflammation et les situations nécessitant une reconstruction structurelle personnalisée, où les matériaux conventionnels ne peuvent plus répondre aux exigences d'une réparation précise et d'une régénération fonctionnelle⁶.

Les progrès rapides dans le domaine du génie tissulaire osseux ont catalysé l’émergence de biomatériaux intelligents. Contrairement aux matériaux statiques, les biomatériaux intelligents peuvent ajuster dynamiquement leurs propriétés physico-chimiques en réponse à des stimuli externes tels que la lumière, les champs électriques ou magnétiques, et les forces mécaniques, ou à des signaux pathologiques internes incluant les espèces réactives de l’oxygène (ROS), un pH acide ou une activité enzymatique anormale³^,⁷^,⁸^,⁹^,¹⁰. Cette capacité de réponse permet une modulation précise des comportements cellulaires, des cascades inflammatoires et des processus régénératifs. Parallèlement, l’avènement de l’immuno-ingénierie a introduit des matériaux capables d’orchestrer la polarisation des macrophages, la fonction des lymphocytes T et les réseaux de cytokines, permettant ainsi une régulation spécifique à chaque phase de l’inflammation, de la réparation et du remodelage, améliorant ainsi de façon marquée la cicatrisation osseuse⁴^,¹¹. Les avancées dans l’impression 3D/4D permettent en outre un contrôle personnalisable de l’architecture des échafaudages, des propriétés mécaniques, de la distribution spatiale des facteurs bioactifs, voire même de la transformation dynamique de la forme, soutenant ainsi des stratégies thérapeutiques hautement personnalisées¹¹^,¹²^,¹³. De plus, l’intégration de l’intelligence artificielle (IA) dans le criblage des matériaux, l’optimisation structurelle et la conception individualisée accélère le cycle de développement des biomatériaux régénératifs osseux intelligents de nouvelle génération¹⁴ (Figure 1).

Malgré ces progrès prometteurs dans les études précliniques et animales, des obstacles importants continuent de freiner la traduction clinique. Ces obstacles incluent la complexité inhérente à la réponse multiple aux stimuli in vivo, les désaccords entre la cinétique de dégradation du matériau et la séquence temporelle de la régénération osseuse, l'instabilité des fonctions immunomodulatrices, les difficultés liées à la fabrication à grande échelle, ainsi que l'absence de cadres réglementaires standardisés¹⁵. Par conséquent, une synthèse systématique des stratégies de conception actuelles, des mécanismes de réponse aux stimuli, des approches immunomodulatrices et des technologies de fabrication avancées est essentielle pour élucider les principes sous-jacents et orienter les progrès translationnels.

Compte tenu de ces considérations, nous proposons que la conception de biomatériaux intelligents s'aligne sur les trois stades consécutifs de la cicatrisation osseuse — inflammation, réparation et remodelage — plutôt que d'assurer une fonction unique et statique tout au long du processus de guérison. Notre discussion s'attache donc principalement à plusieurs aspects : (i) les besoins biologiques à chaque stade de la cicatrisation osseuse et les principes de conception pertinents pour les biomatériaux intelligents ; (ii) les réactions chimiques clés et les signaux physiques pouvant être activés sur demande ; (iii) les plateformes de fabrication et de calcul permettant des applications personnalisées (impression 3D/4D, conception assistée par intelligence artificielle, organe-sur-puce) ; et (iv) les obstacles à la traduction clinique qu'il faut surmonter avant toute application. Contrairement aux revues récentes qui classent les matériaux selon leur composition chimique ou leur domaine d'application, cette revue se distingue par un cadre de conception aligné sur les stades de cicatrisation et offre une comparaison claire des niveaux de preuve pour chaque type de matériau, allant des études in vitro aux essais chez de grands animaux, voire aux études cliniques.

Revue et perspective

Bases biologiques de la cicatrisation osseuse et régulation du microenvironnement
La cicatrisation osseuse est un processus régénérateur hautement coordonné qui se déroule en phases superposées d'inflammation, de réparation tissulaire et de remodelage. Ces phases ne sont pas des événements indépendants, mais un programme biologique continu contrôlé par les cellules immunitaires, les cellules ostéogéniques, les cellules vasculaires, les composants de la matrice extracellulaire, ainsi que par des signaux biochimiques et mécaniques locaux¹⁶^,¹⁷. Durant la phase initiale d'inflammation, la lésion tissulaire provoque la formation d'un hématome et le recrutement rapide de neutrophiles et de macrophages. Ces cellules éliminent les tissus nécrosés et libèrent des médiateurs inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale, l'interleukine-1 et l'interleukine-6, qui favorisent la croissance vasculaire et le recrutement de cellules ostéoprogénitrices au site de la lésion¹⁸^,¹⁹^,²⁰. Cette réponse inflammatoire précoce est nécessaire à l'initiation de la réparation, mais sa durée et son intensité doivent être strictement contrôlées. Une inflammation excessive ou persistante peut altérer la différenciation ostéogénique, retarder l'angiogenèse et contribuer à une absence de consolidation ou à une régénération déficiente (Figure 2).

Lorsque l'inflammation s'atténue, la réparation osseuse entre dans une phase réparatrice caractérisée par l'activité coordonnée des chondrocytes, des fibroblastes, des ostéoblastes, des cellules souches mésenchymateuses et des cellules endothéliales. Durant cette phase, la formation du cal cartilagineux, le dépôt de la matrice extracellulaire, l'angiogenèse et la minéralisation relient progressivement le défaut et établissent un modèle structural pour la formation d'un nouvel os¹⁶^,²¹. Les facteurs de croissance tels que les protéines morphogénétiques osseuses et le facteur de croissance endothélial vasculaire jouent un rôle central dans ce processus, car ils favorisent l'engagement ostéogénique et la néovascularisation²²^,²³. La phase finale de remodelage implique le remplacement du tissu de réparation immature par un os mature, grâce à un équilibre entre la formation de la matrice, médiée par les ostéoblastes, et la résorption, médiée par les ostéoclastes¹⁷^,²⁴. Ce stade peut durer plusieurs mois, voire plusieurs années, et est essentiel pour restaurer l'architecture osseuse et la résistance mécanique.

Le microenvironnement immunitaire est de plus en plus reconnu comme un déterminant majeur de la qualité de la régénération osseuse. Les macrophages sont particulièrement importants car leur phénotype évolue dynamiquement au cours de la cicatrisation. Les macrophages de type M1 soutiennent la défense précoce, l'élimination des débris et la signalisation inflammatoire, tandis que les macrophages de type M2 favorisent la résolution de l'inflammation, l'angiogenèse, la différenciation ostéogénique et le remodelage tissulaire²⁵^,²⁶^,²⁷. Les lymphocytes T contribuent également à ce processus. Les lymphocytes T régulateurs peuvent supprimer une activation immunitaire excessive et créer un environnement régénératif propice, tandis que les lymphocytes T CD4⁺ et CD8⁺ influencent l'activité des macrophages, la formation vasculaire et le métabolisme osseux²⁸^,²⁹^,³⁰. Ainsi, une réparation osseuse réussie dépend non seulement d'une stimulation ostéogénique, mais aussi d'une régulation immunitaire coordonnée.

Les biomatériaux intelligents sont particulièrement bien placés pour interagir avec ce microenvironnement complexe. Contrairement aux échafaudages passifs, qui fournissent principalement un soutien structurel, les biomatériaux intelligents peuvent être conçus pour réguler la chimie de surface, la topographie, la rigidité, la porosité, le comportement de dégradation et la libération de facteurs bioactifs en réponse aux besoins biologiques du site lésionnel. Les groupes fonctionnels de surface, l'hydrophilie et l'architecture à l'échelle nano/micro peuvent influencer la reconnaissance, l'adhésion, l'expansion et la polarisation des macrophages, favorisant ainsi une transition d'une inflammation prolongée vers un état immunitaire pro-régénératif³¹^,³². Par ailleurs, la rigidité de la matrice, le module d'élasticité, l'architecture des pores et les gradients biochimiques spatiaux peuvent moduler l'adhésion, la migration et la différenciation ostéogénique des cellules souches mésenchymateuses³³^,³⁴. Les réseaux de pores interconnectés favorisent en outre l'invasion vasculaire, la diffusion des nutriments et la pénétration de l'os trabéculaire³⁵. Ainsi, le principe central de la conception des biomatériaux intelligents consiste à adapter les propriétés du matériau aux exigences temporelles et spatiales de la cicatrisation osseuse.

Les événements biologiques décrits ci-dessus imposent des contraintes de conception explicites et résolues dans le temps pour les biomatériaux intelligents. Premièrement, la phase inflammatoire exige que les biomatériaux minimisent la réponse au corps étranger et résolvent activement l'inflammation, ce qui a conduit à l'intégration de piégeurs d'espèces réactives de l'oxygène (par exemple, nanoparticules de cérium, hydrogels conjugués à la TEMPO), à une libération anti-inflammatoire sensible au pH (par exemple, des liaisons de type base de Schiff clivables à un pH de 5,5–6,5 dans le microenvironnement acide de la plaie) et à des chimies de surface immunomodulatrices favorisant le recrutement de macrophages vers un phénotype pro-résolutif. Deuxièmement, la phase réparatrice nécessite une délivrance soutenue et spatialement organisée d'inducteurs ostéogéniques et angiogéniques, menant ainsi au développement de microsphères chargées de facteurs de croissance, de systèmes de libération par affinité (par exemple, peptides liant l'héparine pour le BMP-2) et de substrats électrostatiquement structurés guidant l'alignement des cellules souches mésenchymateuses (CSM). Troisièmement, la phase de remodelage exige une compatibilité mécanique avec l'os hôte et une dégradation sur demande, ce qui motive la conception d'hydrogels dynamiques passant d'un état rigide à un état souple, de structures tridimensionnelles recouvertes de minéraux et de géométries imprimées en 4D adaptatives aux contraintes mécaniques. Il est important de noter que ces trois règles de conception ne sont pas indépendantes : un matériau qui résout l'inflammation précocement ne sera pas efficace durant la phase réparatrice s'il s'est déjà dégradé. Ce couplage temporel constitue le défi central de conception qui fonde le concept de biomatériaux intelligents et qui distingue cette revue des études classiques sur les biomatériaux statiques.

Une autre considération de conception est la variabilité spécifique au patient dans les trajectoires de cicatrisation, influencée par l'âge, le sexe, les comorbidités (ostéoporose, diabète, tabagisme), les polymorphismes génétiques dans les voies BMP et VEGF, ainsi que la géométrie du défaut. Cette variabilité constitue la justification des systèmes biomatériaux personnalisés en boucle fermée abordés dans la section Technologies émergentes et traduction clinique, dans lesquels la surveillance en temps réel des biomarqueurs de cicatrisation (par exemple, pH, température, activité enzymatique) déclenche la libération à la demande de facteurs de croissance ou l'adaptation des propriétés mécaniques.

Enfin, les règles de conception dérivées de la biologie doivent être comparées explicitement à la base de données probantes pour chaque classe de matériau. Les sections suivantes adoptent donc une structure règle de conception → exemple de matériau → niveau de preuve (in vitro, petit animal, grand animal, clinique) tout au long, comblant ainsi une lacune importante dans les revues actuelles sur les biomatériaux intelligents.

Matériaux biomimétiques intelligents sensibles aux stimuli pour la régénération osseuse
Les matériaux biomimétiques sensibles aux stimuli représentent une catégorie majeure des matériaux biomimétiques intelligents, car ils sont capables de convertir des indices physiques externes ou des signaux pathologiques endogènes en réponses programmables du matériau. Ces réponses peuvent inclure des modifications du taux de dégradation, des propriétés mécaniques, des caractéristiques de surface, de la libération de médicaments, de la présentation de facteurs de croissance ou des interactions cellulaires³^,¹⁵^,³⁶^,³⁷ (Figure 3). Dans le contexte de la régénération osseuse, cette propriété est particulièrement précieuse, car le microenvironnement de la lésion évolue considérablement au fil du temps. Les lésions inflammatoires précoces peuvent contenir des espèces réactives de l'oxygène en excès, un pH acide et des enzymes protéolytiques, tandis que les stades ultérieurs de réparation nécessitent l'angiogenèse, la différenciation ostéogénique, le dépôt de minéraux et le remodelage mécanique. Les matériaux sensibles aux stimuli peuvent donc offrir une régulation adaptée aux différentes phases, plutôt qu'un soutien statique.

Les biomatériaux sensibles aux stimuli externes sont activés par des stimuli physiques appliqués, tels que la lumière, la stimulation électrique, les champs magnétiques, les ultrasons, la charge mécanique et les signaux piézoélectriques. Les systèmes sensibles à la lumière, en particulier les matériaux sensibles au proche infrarouge, ont suscité un grand intérêt car la lumière proche infrarouge peut induire une conversion photothermique, des réactions photochimiques et une libération contrôlée de molécules thérapeutiques³⁸^,³⁹^,⁴⁰. Dans les défauts osseux compliqués par une résection tumorale ou une infection, les matériaux photothermiques peuvent assurer une double fonction : l'ablation locale de la tumeur ou une activité antibactérienne, suivie d'une stimulation de la réparation osseuse¹⁵^,⁴⁰. Toutefois, cette stratégie fait également face à des défis de translation clinique. La pénétration de la lumière est limitée dans les tissus profonds, la dose thermique doit être soigneusement contrôlée afin d'éviter des dommages collatéraux, et la mise en œuvre clinique nécessite l'intégration de dispositifs optiques dans les flux opératoires ou postopératoires⁴¹. Par conséquent, les systèmes sensibles à la lumière pourraient être particulièrement adaptés aux défauts superficiels, exposés chirurgicalement ou accessibles par dispositif.

Les biomatériaux électriques et piézoélectriques s'inspirent des propriétés électromécaniques naturelles de l'os. L'os est un tissu mécanosensible, et une sollicitation mécanique peut générer des signaux bioélectriques influant sur le remodelage osseux et le maintien de la masse osseuse⁴². Les polymères conducteurs, les nanomatériaux à base de carbone et les supports activement électriques peuvent moduler le potentiel de membrane cellulaire, la signalisation intracellulaire, la différenciation ostéogénique et la minéralisation⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵. Les biomatériaux piézoélectriques établissent en outre un lien entre la régulation mécanique et électrique en convertissant la déformation en une stimulation électrique localisée⁴⁶^,⁴⁷. Ceci est particulièrement pertinent pour les défauts porteurs, où les mouvements physiologiques et les contraintes mécaniques font partie intégrante de l'environnement de cicatrisation. En combinant un soutien mécanique avec une régulation bioélectrique, ces matériaux pourraient améliorer l'ostéogenèse sans dépendre entièrement de facteurs de croissance solubles. Toutefois, l'intensité et la durée de la stimulation, la compatibilité avec les dispositifs, ainsi que la sécurité à long terme, nécessitent une optimisation rigoureuse avant toute application clinique.

Les biomatériaux sensibles aux champs magnétiques offrent une autre voie pour une régulation à distance et contrôlée spatialement. En incorporant des nanoparticules magnétiques, telles que des composants à base d'oxyde de fer, des échafaudages ou des hydrogels peuvent réagir à des champs magnétiques externes, permettant ainsi une délivrance ciblée de médicaments, un recrutement cellulaire amélioré, une angiogenèse accrue et une stimulation ostéogénique⁴³^,⁴⁸. Par rapport aux systèmes sensibles à la lumière, la stimulation magnétique peut offrir une pénétration plus profonde dans les tissus et un contrôle à distance non invasif. Toutefois, la dose, la distribution, la dégradation et la rétention à long terme des particules magnétiques doivent être évaluées minutieusement. Les matériaux sensibles aux contraintes mécaniques sont également très pertinents pour la réparation osseuse. En ajustant la rigidité, l'élasticité, la géométrie des pores et l'architecture de surface, ces systèmes peuvent imiter le microenvironnement mécanique de l'os naturel et activer les voies de mécanotransduction impliquées dans la différenciation ostéogénique⁴⁵^,⁴⁹. Dans leur ensemble, les matériaux sensibles aux stimuli externes offrent une grande maîtrise temporelle, mais leur efficacité dépend de paramètres de stimulation sûrs, de l'intégration des dispositifs, de la reproductibilité et de l'observance par le patient.

Les biomatériaux sensibles aux stimuli internes sont activés par des signaux pathologiques ou régénératifs présents dans le microenvironnement local. Les matériaux sensibles aux espèces réactives de l'oxygène sont particulièrement importants, car un stress oxydatif excessif est fréquent dans les inflammations chroniques, l'ostéoporose, les défauts osseux associés aux tumeurs et les processus de cicatrisation altérés⁵⁰^,⁵¹. L'accumulation persistante d'espèces réactives de l'oxygène endommage les cellules, perturbe la signalisation ostéogénique et trouble l'équilibre entre la formation et la résorption osseuse. En incorporant des liaisons sensibles à l'oxydation, des réticulateurs dégradables par les espèces réactives de l'oxygène ou des nanostructures chargées d'antioxydants, ces matériaux peuvent se dégrader sélectivement ou libérer des agents thérapeutiques dans des environnements oxydatifs⁵²^,⁵³. Les hydrogels et nanoparticules sensibles aux espèces réactives de l'oxygène ont montré un potentiel pour réduire l'inflammation, restaurer la signalisation ostéogénique et améliorer l'activité des ostéoblastes⁵⁴.

Les biomatériaux sensibles au pH sont conçus pour exploiter les microenvironnements acides présents dans les lésions osseuses associées à l'inflammation, aux infections ou aux tumeurs. Les composants inorganiques, les systèmes à base de phosphate de calcium, les réseaux polymères et les hydrogels peuvent être conçus pour se dissoudre, gonfler ou libérer des médicaments de manière privilégiée dans des conditions légèrement acides⁵⁵^,⁵⁶^,⁵⁷^,⁵⁸. Cela permet une délivrance localisée d'agents antibactériens, de médicaments antitumoraux, d'antioxydants, de facteurs de croissance ou de molécules ostéogéniques, tout en limitant une libération inutile dans les tissus sains. Les biomatériaux sensibles aux enzymes ciblent l'activité protéolytique accrue, en particulier celle des métalloprotéinases de la matrice, qui interviennent dans le remodelage de la matrice extracellulaire et la réparation tissulaire. En incorporant des réticulants ou des séquences peptidiques clivables par des enzymes, les hydrogels et les échafaudages peuvent libérer sur demande des facteurs ostéogéniques ou immunomodulateurs tout en maintenant un soutien structurel durant les premières phases de cicatrisation⁵⁹^,⁶⁰^,⁶¹. Contrairement aux systèmes sensibles aux stimuli externes, les matériaux sensibles aux stimuli internes ressemblent à des plateformes en boucle fermée, car ils sont activés par des signaux associés à la maladie ou à la réparation. Toutefois, l'hétérogénéité du microenvironnement, la variabilité d'un patient à l'autre, l'intensité insuffisante du stimulus et la stabilité à long terme restent des obstacles majeurs¹⁰^,⁶². Les principales stratégies de biomatériaux sensibles aux stimuli, décrites ci-dessus, sont résumées dans le Tableau 1.

Stratégies d'ingénierie immunitaire pour la régénération osseuse
L'ingénierie immunitaire est devenue une stratégie centrale dans la conception de biomatériaux intelligents, car le système immunitaire régule activement chaque stade de la cicatrisation osseuse. L'objectif des biomatériaux conçus selon les principes de l'ingénierie immunitaire n'est pas simplement de supprimer l'inflammation, mais de guider les réponses immunitaires de manière spécifique à chaque stade. Un échafaudage immunomodulateur bien conçu devrait permettre une inflammation protectrice précoce, prévenir les lésions dues à une inflammation chronique, favoriser la transition vers la réparation tissulaire et soutenir l'ostéogenèse et l'angiogenèse⁴^,⁶³. Ce concept revêt une importance particulière dans le cas de grands défauts, de défauts associés à une infection, de cicatrisation altérée liée au vieillissement et de perte osseuse inflammatoire, situations dans lesquelles une régulation immunitaire perturbée compromet souvent la régénération.

Les macrophages sont les cibles immunitaires les plus largement étudiées dans les biomatériaux de régénération osseuse. Lors de la phase initiale de réparation, les macrophages de type M1 sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale-α, l'interleukine-1 et l'interleukine-6. Ces cytokines contribuent à l'élimination des agents pathogènes, à l'excision des tissus nécrotiques et au recrutement des cellules réparatrices⁶⁴^,⁶⁵^,⁶⁶. Toutefois, une activation persistante de type M1 peut amplifier l'inflammation, inhiber la différenciation ostéogénique et compromettre la vascularisation. Au fur et à mesure de la cicatrisation, les macrophages basculent normalement vers un phénotype réparateur de type M2, caractérisé par la sécrétion d'interleukine-10, de facteur de croissance transformant-β, de facteur de croissance endothélial vasculaire et de protéines morphogénétiques osseuses⁶³^,⁶⁷^,⁶⁸. Ces médiateurs favorisent la résolution de l'inflammation, la reconstruction de la matrice, l'angiogenèse et la formation d'un nouvel os. Une polarisation de type M2 opportune et adaptée est donc un facteur déterminant du succès de la réparation, tandis qu'une prédominance prolongée de type M1 est associée à un retard de cicatrisation et à des cas de pseudarthrose⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹. Les biomatériaux intelligents peuvent influencer le comportement des macrophages par divers signaux liés aux propriétés du matériau. La charge de surface, la densité des groupes fonctionnels, la mouillabilité, la rigidité, la rugosité et la topographie nano/microscopique peuvent affecter l'adhésion, la morphologie, l'expansion et l'état d'activation des macrophages⁶⁸^,⁷²^,⁷³. Par exemple, certaines architectures de surface peuvent réduire une activation inflammatoire excessive tout en favorisant un phénotype propice à la réparation. En outre, les biomatériaux peuvent être conçus pour délivrer des molécules immunomodulatrices telles que l'interleukine-4, l'interleukine-13, des microARN ou d'autres agents bioactifs qui renforcent la polarisation de type M2⁷⁴. Ces stratégies permettent aux biomatériaux d'agir comme des plateformes immunorégulatrices plutôt que comme des implants inertes.

La régulation des cytokines et des chimiotactismes élargit encore davantage le potentiel des biomatériaux immuno-ingénierisés. La cicatrisation osseuse nécessite des changements dynamiques de cytokines : une signalisation pro-inflammatoire précoce initie la réparation, tandis qu'une signalisation anti-inflammatoire et pro-régénérative ultérieure favorise la formation des tissus⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹. La libération contrôlée de l'interleukine-4 ou de l'interleukine-13 peut réduire l'inflammation persistante et favoriser la transition des macrophages vers un phénotype réparateur⁷⁴. La libération séquentielle du facteur de croissance transformant-β, du facteur de croissance endothélial vasculaire et des protéines morphogénétiques osseuses peut coordonner la reconstruction de la matrice, l'angiogenèse et l'ostéogenèse⁷⁵^,⁷⁶. Cette approche programmée dans le temps pourrait être supérieure à la libération continue d'un seul facteur, car elle reflète mieux la séquence physiologique de la cicatrisation osseuse.

Les chimiotactines sont également précieuses pour recruter des cellules immunitaires et des cellules progénitrices vers le site lésionnel. La protéine chimiotactique des monocytes-1 peut attirer des macrophages et des cellules progénitrices mésenchymateuses par une signalisation médiée par CCR2, soutenant ainsi la modulation immunitaire précoce et l'initiation de la réparation⁷⁷^,⁷⁸. La chimiochine de motif C-C-X contenant le ligand 12 peut favoriser l'homing des cellules souches et fournir une source cellulaire durable pour l'ostéogenèse⁷⁹^,⁸⁰. En créant des gradients spatiaux de chimiotactines, les biomatériaux peuvent organiser activement le recrutement cellulaire au lieu de compter sur une infiltration cellulaire passive. Toutefois, la modulation immunitaire doit être soigneusement équilibrée. Une suppression excessive de l'inflammation précoce pourrait compromettre l'élimination des tissus lésés, tandis qu'une libération incontrôlée de chimiotactines pourrait prolonger l'infiltration immunitaire. De même, une polarisation excessive ou mal synchronisée vers un phénotype de type M2 pourrait nuire à la surveillance immunitaire. Par conséquent, les biomatériaux immuno-ingénierisés de nouvelle génération devraient viser une régulation immunitaire dynamique, réversible et à cibles multiples, intégrant de manière coordonnée la modulation des macrophages, le recrutement des cellules souches, l'angiogenèse et la stimulation ostéogénique⁸¹^,⁸².

Les recherches récentes en ostéo-immunologie ont profondément modifié le paradigme classique M1/M2. Les phénotypes des macrophages sont désormais considérés comme appartenant à un continuum plutôt qu'à des états distincts M1 et M2, et des études transcriptomiques unicellulaires du cal de fracture ont identifié au moins 5 à 7 sous-populations de macrophages transcriptionnellement distinctes, apparaissant et disparaissant à différents moments du processus de cicatrisation. Parmi celles-ci, les ostéomacs — des macrophages tissulaires résidents situés en bordure des surfaces osseuses — jouent un rôle non redondant dans le maintien des ostéoblastes et ont été proposés comme cible spécifique pour l'immunomodulation basée sur les biomatériaux.

Outre les macrophages, la réponse immunitaire durant la cicatrisation osseuse implique une activité coordonnée de neutrophiles, de cellules dendritiques, de lymphocytes T et d'ostéoclastes. Les pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs), lorsqu'ils sont dysrégulés au cours de la phase inflammatoire précoce, retardent la transition M1→M2. Les cellules dendritiques assurent un lien entre immunité innée et adaptative et modulent le recrutement des cellules souches mésenchymateuses (CSM). Les lymphocytes T, en particulier les Treg, favorisent la formation osseuse par des signaux via IL-10 et CTLA-4, tandis que les cellules Th17 peuvent être pro-ostéoclastogéniques. L'hétérogénéité temporelle de ces populations suggère une conception immunomodulatrice spécifique à chaque stade, et non générique.

Bien que la transition M1→M2 soit généralement considérée comme bénéfique, des preuves récentes indiquent qu'une polarisation excessive ou prolongée de type M2 peut compromettre la régénération osseuse. Les macrophages M2 sécrètent le TGF-β, l'IL-10 et le PDGF, qui, à des concentrations élevées et durables, ont été associés à l'ossification hétérotopique, à l'adipogenèse médullaire et à l'encapsulation fibreuse, plutôt qu'à une intégration osseuse fonctionnelle. Cela souligne la nécessité d'une immunomodulation temporellement limitée, au cours de laquelle le biomatériau résout activement l'inflammation durant les 7 à 10 premiers jours, puis cesse d'induire la polarisation M2, permettant ainsi la transition naturelle vers la phase de remodelage. Nous suggérons que les futurs biomatériaux intelligents devraient intégrer des interrupteurs intégrés (par exemple, des motifs immunomodulateurs dégradables enzymatiquement) empêchant une polarisation M2 prolongée au-delà de la phase réparatrice. Les stratégies d'ingénierie immunitaire abordées dans cette section sont résumées dans le tableau 2.

Impression 3D/4D et réparation osseuse personnalisée
La régénération osseuse personnalisée exige des biomatériaux qui répondent non seulement aux besoins biologiques, mais aussi aux caractéristiques anatomiques et mécaniques de défauts individuels. L'impression tridimensionnelle est devenue un outil puissant à cet effet, car elle permet la conception de supports spécifiques au patient à partir d'images cliniques, de reconstructions numériques et d'une fabrication additive précise⁸³^,⁸⁴^,⁸⁵^,⁸⁶. La tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique peuvent être utilisées pour reconstruire la géométrie, la courbure, le volume et les exigences de charge d'un défaut osseux. Ces données peuvent ensuite guider la fabrication de supports adaptés aux structures anatomiques irrégulières et assurant un soutien mécanique adéquat⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷. Ceci est particulièrement important pour la reconstruction mandibulaire, les défauts segmentaires des os longs, la réparation craniofaciale et les défauts post-résection tumorale, où la précision anatomique influence fortement les résultats fonctionnels.

À l'échelle microscopique, l'impression 3D permet de contrôler la taille des pores, la porosité, l'interconnexion des pores et l'architecture interne. Ces paramètres sont essentiels pour la migration cellulaire, l'invasion vasculaire, la diffusion des nutriments, l'élimination des déchets et le dépôt de nouveau tissu osseux⁸⁸. Des structures en gradient peuvent imiter l'architecture hétérogène de l'os naturel, en équilibrant des régions denses assurant un soutien mécanique avec des régions poreuses favorisant l'intégration biologique⁸⁹^,⁹⁰. Des échafaudages imprimés biodégradables peuvent en outre réduire les complications à long terme associées aux implants métalliques permanents, telles que le blindage mécanique, l'inflammation chronique et la nécessité d'une intervention secondaire pour retrait⁹¹^,⁹². Ainsi, l'impression 3D offre une plateforme permettant d'intégrer une précision structurelle avec une fonction biologique.

Un autre avantage important de l’impression 3D est le contrôle spatial exercé sur les biomolécules, les cellules et la composition des matériaux. Des facteurs de croissance tels que les protéines morphogénétiques osseuses et le facteur de croissance endothélial vasculaire peuvent être intégrés dans des régions prédéfinies d’un échafaudage afin de créer des zones fonctionnelles qui favorisent de manière coordonnée l’ostéogenèse et l’angiogenèse⁹¹^,⁹³. Cette stratégie est particulièrement précieuse car la régénération osseuse exige une vascularisation et une minéralisation simultanées. Une délivrance spatialement organisée peut orienter différemment le comportement des cellules dans différentes régions de l’échafaudage, imitant ainsi l’organisation corticale-trabéculaire de l’os naturel. De plus, l’impression 3D permet l’intégration de plusieurs matériaux possédant des taux de dégradation, des valeurs de rigidité ou des fonctions bioactives différents, permettant ainsi de concevoir des échafaudages à la fois mécaniquement résistants et biologiquement instructifs⁹⁴.

L'impression en quatre dimensions s'appuie sur l'impression 3D en introduisant des changements dépendants du temps dans la structure ou la fonction. Grâce à l'utilisation de polymères à mémoire de forme ou de matériaux sensibles aux stimuli, les structures imprimées en 4D peuvent modifier leur configuration, leur rigidité, leur porosité, leur comportement de dégradation ou leurs cinétiques de libération en réponse à des signaux environnementaux tels que la température, le pH, les ions, l'hydratation ou les fluides corporels⁸³^,⁸⁶^,⁹⁵. Cette réponse dynamique pourrait être particulièrement utile pour les défauts irréguliers, l'implantation mini-invasive et la cicatrisation osseuse étagée. Par exemple, une structure compacte pourrait être implantée par une fenêtre chirurgicale plus petite, puis s'étendre ou s'adapter à la géométrie du défaut in situ. De même, une structure imprimée en 4D pourrait ajuster son comportement de libération au fur et à mesure que le microenvironnement passe d'une phase inflammatoire à une phase réparatrice⁸³^,⁹⁶. Toutefois, l'impression 4D est encore moins mature sur le plan clinique que l'impression 3D. La stabilité dimensionnelle à long terme, le comportement de réponse prévisible, la fabrication à grande échelle, la stérilisation, la fiabilité mécanique et la biosécurité doivent être rigoureusement évaluées avant une large traduction clinique⁸³^,⁸⁴^,⁹⁷.

Technologies émergentes et traduction clinique
Le développement futur des biomatériaux intelligents est de plus en plus lié à l'intelligence artificielle, aux systèmes d'organoïdes, aux modèles « os-sur-puce » et aux technologies de surveillance en temps réel. L'intelligence artificielle, en particulier l'apprentissage automatique et l'apprentissage profond, peut accélérer la découverte de biomatériaux en analysant de grands ensembles de données reliant la composition, la structure, les propriétés mécaniques, le comportement de dégradation et les résultats biologiques des matériaux⁹⁸^,⁹⁹. Plutôt que de s'appuyer uniquement sur des expérimentations empiriques, les modèles d'apprentissage automatique peuvent prédire des matériaux candidats présentant une biocompatibilité favorable, un potentiel ostéogénique, une capacité régulatoire du système immunitaire et des performances mécaniques adéquates. L'intelligence artificielle peut également contribuer à l'optimisation des échafaudages en intégrant des variables cliniques telles que le type de défaut, l'âge du patient, les comorbidités, les caractéristiques d'imagerie et la charge mécanique attendue¹⁰⁰^,¹⁰¹^,¹⁰². Cela pourrait permettre au domaine de passer d'une conception généralisée d'échafaudages vers une sélection individualisée des matériaux (Figure 4).

Les technologies d'organoïdes et de « bone-on-a-chip » offrent des plateformes plus pertinentes sur le plan physiologique pour évaluer les biomatériaux intelligents. Les cultures traditionnelles en deux dimensions ne peuvent pas reproduire intégralement les interactions entre cellules, l'architecture tridimensionnelle, les réseaux de type vasculaire, la régulation immunitaire ou les gradients mécaniques et biochimiques dynamiques. Les organoïdes osseux et les systèmes microfluidiques de « bone-on-a-chip » permettent une meilleure modélisation de l'ostéogenèse, de l'angiogenèse, des interactions avec les cellules immunitaires et des réponses tissulaires aux matériaux dans des conditions contrôlées¹⁰³^,¹⁰⁴. Ces systèmes pourraient s'avérer particulièrement utiles pour le criblage de formulations de biomatériaux, l'essai de combinaisons de médicaments ou de facteurs de croissance, et pour réduire la dépendance aux expérimentations précoces sur les animaux. Leur potentiel de haut débit pourrait accélérer l'optimisation de systèmes complexes de biomatériaux intelligents¹⁰².

Malgré des résultats précliniques encourageants, une petite fraction seulement de biomatériaux intelligents a atteint les essais cliniques de phase avancée ou la commercialisation. Tableau 3 résume le paysage actuel de la translation, en listant des technologies représentatives, leur niveau de preuve préclinique le plus élevé, leur statut dans les essais cliniques (le cas échéant) et les principaux défis restants. Deux tendances se dégagent : (i) la stimulation mécanique et électrique sont les seules stratégies ayant obtenu une approbation réglementaire (par exemple, dispositifs approuvés par la FDA utilisant des ultrasons pulsés de faible intensité (LIPUS), dispositifs PEMF approuvés par la FDA), tandis que les chimies réactives (déclenchées par le pH, les ERO ou les enzymes) restent largement au stade de l'expérimentation sur de petits animaux ; (ii) les produits combinés multifonctionnels (par exemple, supports imprimés en 3D libérant de la BMP) font face aux obstacles réglementaires et de fabrication les plus élevés en raison de la complexité des voies d'approbation des produits combinés.

Parmi les sept stratégies sensibles aux stimuli abordées dans « Matériaux biomimétiques intelligents sensibles aux stimuli pour la régénération osseuse », nous estimons que >70 % des publications rapportent uniquement des résultats in vitro (EL-1) ou sur de petits animaux (EL-2, défaut critique chez le rongeur) <des données, moins de 15 % incluent une validation sur grands animaux (EL-3, défaut chez le lapin/chien/mouton/cochon ≥5 mm), et seulement quelques-unes ont progressé jusqu'à des essais cliniques enregistrés (EL-4) ou à une approbation réglementaire (EL-5). Ce déséquilibre entre les résultats prometteurs in vitro et la traduction clinique constitue un défi majeur pour le domaine et motive les cadres d'évaluation normalisés proposés dans la section « Conclusions ».

L'application de l'IA à la conception de biomatériaux intelligents s'est considérablement étendue au-delà du simple criblage compositionnel. Six capacités spécifiques de l'IA sont particulièrement pertinentes pour la régénération osseuse. (i) L'IA générative pour la découverte de biomatériaux : les encodeurs automatiques variationnels et les modèles de diffusion peuvent proposer de nouvelles chimies polymériques, des séquences peptidiques ou des formulations composites possédant des propriétés mécaniques, de dégradation et de bioactivité souhaitées, complétant ainsi les approches traditionnelles de planification des expériences. (ii) Les jumeaux numériques de la cicatrisation des défauts osseux : des modèles spécifiques au patient, basés sur des éléments finis ou sur des agents, calibrés par des données d'imagerie et de biomarqueurs, peuvent simuler les trajectoires de cicatrisation et prédire la géométrie optimale du support ainsi que la cinétique de libération. (iii) L'optimisation des supports assistée par apprentissage machine : des modèles substituts entraînés sur des données d'impression à haut débit accélèrent la conception de l'architecture des pores, de la topologie en treillis et des interfaces multimatériaux. (iv) La modélisation prédictive du comportement de dégradation : des réseaux de neurones intégrant les lois physiques permettent de prédire les taux de dégradation in vivo sous des conditions spécifiques au patient, telles que les charges mécaniques, l'inflammation ou le pH, répondant ainsi à un goulot d'étranglement majeur dans la translation clinique. (v) L'IA explicative (XAI) : les méthodes SHAP, LIME et les mécanismes d'attention commencent à rendre interprétables les recommandations de conception basées sur l'IA, ce qui est essentiel pour l'acceptation réglementaire. (vi) Pénurie de données et apprentissage fédéré : le domaine fait face à un manque chronique de grands ensembles de données étiquetées sur les performances des biomatériaux ; les approches fédérées et auto-supervisées, combinées à la génération de données synthétiques, émergent comme des solutions possibles.

Les technologies de surveillance en temps réel pourraient transformer davantage la réparation osseuse, passant d’un suivi statique à une gestion thérapeutique dynamique. Des capteurs implantables et des implants intelligents peuvent surveiller localement les contraintes mécaniques, les déformations, la température, le pH, la concentration en oxygène ou des signaux liés à la cicatrisation après implantation¹⁰⁵^,¹⁰⁶^,¹⁰⁷. La transmission sans fil des données et les systèmes basés sur l’Internet des objets pourraient permettre aux cliniciens de détecter plus tôt un retard de cicatrisation, une sollicitation anormale, un risque d’infection ou une défaillance de l’implant qu’avec un suivi conventionnel basé sur l’imagerie. Lorsqu’ils sont associés à des biomatériaux réactifs, ces systèmes de surveillance pourraient à terme constituer des plateformes thérapeutiques en boucle fermée capables de détecter les conditions locales et d’ajuster le traitement en conséquence.

Limites actuelles et défis non résolus
Malgré des progrès considérables, le domaine fait face à plusieurs défis non résolus. (i) Déséquilibre entre les données in vitro et les données cliniques : comme indiqué dans la section « Technologies émergentes et traduction clinique », >70 % des études sur les biomatériaux intelligents restent au stade EL-1/EL-2, et le passage à la traduction clinique est freiné par la rareté de données de sécurité chez les grands animaux conformes aux bonnes pratiques de laboratoire (GLP). (ii) Modèles immunitaires trop simplifiés : la dichotomie M1/M2, bien qu'utile pédagogiquement, ne reflète plus le spectre des phénotypes de macrophages révélé par la transcriptomique unicellulaire. (iii) Intégration limitée des variables spécifiques aux patients : la plupart des conceptions supposent un parcours de cicatrisation générique et ne tiennent pas compte de l'âge, du sexe, des comorbidités ou du fond génétique. (iv) Absence d'évaluation standardisée : la comparaison entre études est entravée par l'absence de protocoles harmonisés en matière de biosécurité, d'immunogénicité, de cinétique de dégradation et de fiabilité mécanique. (v) Incertitude réglementaire concernant les produits combinés : les biomatériaux intelligents combinant un dispositif médical, un médicament et un produit biologique entrent dans des catégories réglementaires complexes dont les voies d'approbation restent mal définies dans de nombreuses juridictions. La résolution de ces limitations exigera une action coordonnée des scientifiques des matériaux, des immunologistes, des cliniciens, des autorités réglementaires et des partenaires industriels.

Limites méthodologiques et normes de communication dans la recherche sur les biomatériaux intelligents
Bien que les biomatériaux intelligents offrent des perspectives prometteuses, l'écart entre la démonstration en laboratoire et les bénéfices cliniques reste le problème non résolu le plus important. Une tendance à publier des résultats positifs in vitro, combinée à une réplication limitée et à un faible nombre d'études précliniques enregistrées, exagère la maturité perçue du domaine. La communauté tirerait profit d'un passage à des protocoles d'étude enregistrés et à une communication normalisée.

Conclusions

Smart biomaterials are reshaping bone regeneration by moving beyond passive structural support to actively regulate the local repair microenvironment. Stimulus-responsive platforms respond to external cues (light, electrical signals, magnetic fields, mechanical loading) and internal pathological signals (ROS, acidic pH, enzymatic activity), enabling precise spatiotemporal control of therapeutic release and cellular behavior. In parallel, immunoengineered biomaterials guide macrophage polarization and immune-cell recruitment to foster a regenerative microenvironment. The integration of 3D/4D printing, AI-driven design, organoid models, and bone-on-a-chip systems further expands the potential for personalized bone repair.

However, the current evidence base remains predominantly preclinical. Most studies rely on in vitro systems or small-animal models, and robust clinical data are scarce; these gaps must be acknowledged when interpreting the promising outcomes reported in the literature. Clinical translation is further limited by biosafety concerns, degradation-product toxicity, manufacturing reproducibility, and regulatory complexity.

Recent complementary studies further enrich this framework: Vignolo et al.¹⁰⁸ discussed strategies for craniofacial tissue engineering and scalable bone regeneration; Cai et al.¹⁰⁹ summarized advances in biomimetic bone scaffold development; Patel et al.¹¹⁰ reviewed bone morphogenetic protein-related therapies for medication-related osteonecrosis of the jaw; and Viraji et al.¹¹¹ reported a wireless bioelectric stimulation strategy for bone regeneration.

Future advancements should focus on six strategic priorities: (1) developing temporally programmable, multifunctional systems that recapitulate the inflammation–repair–remodeling cascade; (2) engineering closed-loop platforms that integrate real-time biosensors with responsive actuators; (3) utilizing clinically relevant large-animal models and patient-derived disease constructs; (4) establishing standardized assessment protocols aligned with ARRIVE-like reporting guidelines; (5) advancing patient-specific designs by synergizing artificial intelligence with individual imaging and genomic data; and (6) bridging the translational gap through Good Laboratory Practice (GLP)-compliant safety evaluations, Good Manufacturing Practice (GMP) manufacturing, and proactive regulatory engagement. Ultimately, next-generation smart biomaterials capable of microenvironmental responsiveness, immune modulation, and personalized customization hold significant promise for delivering precise therapeutic interventions for complex bone defects, non-union fractures, and post-oncologic reconstruction.

Bone regeneration process; diagram of clinical needs, traditional strategies, biomaterial solutions.
Figure 1: Clinical demands, limitations of conventional strategies, and smart biomaterial-based solutions in bone regeneration. Population aging, rising incidence of bone defects, immune dysregulation, and personalized therapeutic needs underscore the need for improved bone repair. Traditional treatments—such as autografts/allografts, metal implants, and standard bioceramics—are limited by donor scarcity, immune rejection, stress shielding, low bioactivity, and uncontrolled degradation. Smart biomaterials overcome these shortcomings by responding to endogenous (pH, ROS, enzymes) and external stimuli (light, electrical, and mechanical cues), and by integrating advanced 3D/4D printing technologies to enable precise and personalized bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone healing process diagram; inflammation, repair, remodeling phases; immune regulation and M2 polarization.
Figure 2: Temporal progression of bone healing and the stage-specific roles of immune regulation. Bone healing proceeds through the inflammatory, repair, and remodeling phases, accompanied by dynamic changes in cellular activities and cytokine levels (e.g., IL-1, IL-6, TNF-α). Early inflammation is dominated by M1 macrophages, which establish a pro-inflammatory microenvironment. As healing advances, macrophages transition toward the M2 phenotype, promoting osteogenesis and tissue repair. T cells—particularly regulatory T cells (Tregs)—further modulate M2 polarization, maintain immune homeostasis, and facilitate coordinated bone regeneration. Figure created by BioRender. https://BioRender.com Please click here to view a larger version of this figure.

Bone regeneration stimuli diagram; external/internal responses; electro, photo, enzyme-responsive.
Figure 3: Schematic illustration of external and internal stimulus-responsive smart biomaterials for bone regeneration. The left panel depicts materials responsive to external physical stimuli—including light, electrical signals, magnetic fields, ultrasound, and mechanical/piezoelectric cues—while the right panel shows biomaterials responsive to internal microenvironmental signals such as ROS, pH, enzymatic activity, ion concentrations, endogenous electric fields, and immune microenvironmental changes. Together, these distinct classes of stimuli-responsive materials promote bone regeneration through multiple coordinated mechanisms. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Figure 4: Key barriers and future directions for the clinical translation of smart biomaterials in bone regeneration. The left panel summarizes major bottlenecks hindering clinical translation, including biosafety and immunogenicity concerns, uncertainties in degradation kinetics, insufficient long-term mechanical and functional stability, and the regulatory complexity associated with multifunctional composite systems. The right panel highlights emerging future directions, such as multi-target synergistic material designs, patient-specific personalized therapies, AI-driven material optimization, and 4D-printed constructs capable of dynamically adapting to the in vivo environment. Figure created by BioRender. https://BioRender.com. Please click here to view a larger version of this figure.

Stimulus Type	Representative Materials	Key Biological Effects	Advantages / Limitations	References
Light (NIR)	BP nanosheets, AuNRs, PDA coatings, ICG-loaded hydrogels	Tumor ablation (PTT); antibacterial activity; controlled drug/GF release; MSC osteogenesis	Pros: High spatiotemporal precision; on-demand activation; dual antibacterial + osteogenic	³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹
(External)			Cons: Limited deep-tissue penetration; thermal dose control; suitable mainly for superficial defects
Electrical & Piezoelectric	Conductive polymers (PPy, PEDOT), CNTs, piezoceramics (BaTiO₃, PVDF)	Enhanced MSC osteogenic differentiation; increased ALP activity; mineral deposition; angiogenesis	Pros: Mimics native bone electromechanics; no exogenous GF required; suitable for load-bearing defects	⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷
(External)			Cons: Stimulation parameter optimization unclear; long-term biosafety; patient compliance
Magnetic	IONPs (Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃), magnetic hydrogels, magnetoelectric composites	Guided drug delivery; enhanced cell recruitment; angiogenesis; osteogenic stimulation	Pros: Deep tissue penetration; noninvasive remote control; spatial targeting; no ionizing radiation	⁴³^,⁴⁴^,⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸
(External)			Cons: Particle dose and long-term retention concerns; potential iron overload; standardization lacking
Mechanical	Tunable-stiffness hydrogels, elastomeric scaffolds, stress-adaptive polymers	MSC lineage commitment; matrix deposition; mechanically-driven osteogenesis	Pros: Directly mimics bone mechanical niche; passive (no external power); integrates with physiological loading	⁴⁵^,⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸^,⁴⁹
(External)			Cons: Static vs. dynamic loading complexity; patient-specific mechanical requirements; fatigue over time
Ultrasound	LIPUS devices, ultrasound-responsive microbubbles	Accelerated fracture healing; enhanced angiogenesis; increased callus formation	Pros: Clinically approved (Exogen®); noninvasive; established safety; good patient compliance	¹⁵
(External)			Cons: Mechanism incompletely understood; efficacy varies by defect type; optimal parameters not standardized
ROS-Responsive	PPS-based polymers, TK-linked hydrogels, ceria NPs, PDA-coated scaffolds	Localized antioxidant release; inflammation reduction; restored osteogenic signaling; M1→M2 transition	Pros: Closed-loop (activated by pathology); targets chronic inflammation and ROS-rich defects; selective degradation	⁵⁰^,⁵¹^,⁵²^,⁵³^,⁵⁴
(Internal)			Cons: ROS heterogeneity between patients; insufficient stimulus intensity in some defects; burst vs. sustained release
pH-Responsive	CaP nanoparticles, chitosan-based hydrogels, Schiff-base-crosslinked networks	Site-specific drug/GF release at acidic defect sites; antibacterial delivery; antitumor drug release	Pros: Exploits endogenous acidosis (inflammation, infection, tumor); localized delivery; reduced systemic toxicity	⁵⁵^,⁵⁶^,⁵⁷^,⁵⁸
(Internal)			Cons: pH gradient variability; burst release risk; limited specificity (inflammatory vs. tumor pH overlap)
Enzyme-Responsive (MMP)	MMP-sensitive PEG hydrogels, peptide-functionalized scaffolds	On-demand GF/cytokine release during tissue remodeling; cell-mediated scaffold remodeling; MSC recruitment	Pros: Cell-driven release kinetics; matches tissue remodeling timeline; maintains structural support early	⁵⁹^,⁶⁰^,⁶¹
(Internal)			Cons: Enzyme level variability; patient-to-patient differences; long-term stability of peptide linkers; manufacturing complexity

Table 1: Stimulus-responsive comparison table. This table compares externally and internally responsive smart biomaterials across stimulus categories, triggering mechanisms, representative material platforms, key biological effects, advantages, and translational limitations. Externally responsive strategies (light/near-infrared, electrical/piezoelectric, magnetic, mechanical, and ultrasound) provide high spatiotemporal control through applied physical stimuli but require device integration and patient compliance. Internally responsive strategies (reactive oxygen species, pH, and enzyme/matrix metalloproteinase) function as closed-loop platforms activated by pathological or regenerative signals within the local microenvironment, offering pathology-specific regulation but facing challenges posed by microenvironmental heterogeneity and patient-to-patient variability. Please click here to download this Table.

Immunomodulatory Dimension	Key Immune Cells / Factors	Smart Biomaterial-Based Modulation Strategies	Primary Biological Effects on Bone Healing	Key Design Principles	Potential Risks and Translational Challenges	References
Inflammatory Phase Immune Activation	M1 macrophages; TNF-α, IL-1, IL-6	Surface chemical functionalization; micro-/nano-topographical modulation	Clearance of necrotic tissue; initiation of angiogenesis and tissue repair	Allow transient, controlled pro-inflammatory signaling	Prolonged inflammation may impair bone healing	⁶⁴^,⁶⁵^,⁶⁶^,⁶⁸^,⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹^,⁷²^,⁷³
Immune transition during the reparative phase	M2 macrophages, IL-10, TGF-β	Surface functionalization; IL-4/miRNA delivery	Suppress inflammation; promote osteogenesis and angiogenesis	Promote M2 polarization after inflammatory clearance	Excessive M2 polarization may impair immune surveillance	⁶³^,⁶⁷^,⁶⁸^,⁷⁴
Osteogenic–angiogenic coupling	VEGF,BMPs	Biodegradable scaffolds; multilayer coatings; sequential release	Osteogenesis; angiogenesis; matrix remodeling	Coordinated osteogenic–angiogenic signaling is required	Osteogenic–angiogenic signaling requires coordination	²²^,²³^,⁷⁵^,⁷⁶
Temporal immune programming	IL-4/IL-13 → TGF-β/VEGF → BMPs	Programmable degradable materials; staged release	Coordinate inflammation–repair–remodeling	Avoid single release; enable staged control	High complexity; manufacturing and stability	⁶⁹^,⁷⁰^,⁷¹^,⁷²^,⁷³^,⁷⁴^,⁷⁵^,⁷⁶
Immune cell recruitment	MCP-1/CCR2, CXCL12	Chemokine gradients; factor binding	Recruit macrophages and MSCs	Coordinate recruitment and polarization	Cell source heterogeneity; individual variability	⁷⁷^,⁷⁸^,⁸⁰
Multitarget immune remodeling	Macrophages + stem cells + osteoblasts	Factor combinations; spatial release control	Improve the local immune–regenerative microenvironment	Integrate temporal and spatial heterogeneity	Balancing standardization and personalization	^63,⁷⁷^,⁷⁸^,⁷⁹^,⁸⁰^,⁸¹^,⁸²

Table 2: Immunoengineering strategies for bone regeneration. This table summarizes major immunoengineering strategies used in smart biomaterial-assisted bone regeneration, including regulation of inflammatory activation, macrophage phenotype transition, osteogenic–angiogenic coupling, temporal immune programming, immune-cell recruitment, and multitarget immune remodeling. Key immune cells, regulatory factors, biomaterial-based modulation approaches, biological effects, design principles, and potential translational challenges are listed. Please click here to download this Table.

Decision criteria	3D-printed bone scaffolds	4D-printed bone scaffolds	References
Core design principles	Image-based, statically matched implants	Introduce temporal dynamics for adaptive regulation	⁸³^,⁸⁴^,⁸⁵^,⁸⁶^,⁹⁵
Primary technological basis	CT/MRI-driven reconstruction; layer-by-layer fabrication	Stimuli-responsive materials and programmable structures	⁸³^,⁸⁴^,⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹⁵
Degree of personalization	Personalized anatomy and mechanics; fixed after implantation	Dynamic in vivo adjustment of form and function	⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹²^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷
Ability to mimic bone microarchitecture	Controlled porosity to mimic cortical–trabecular bone	Dynamic adaptation during bone repair	⁸⁸^,⁸⁹^,⁹⁰^,⁹⁵^,⁹⁶
Spatial control of bioactive factors	Spatial gradients of BMPs and VEGF	Environment-responsive temporal release	⁹¹^,⁹³^,⁹⁴^,⁹⁶
Mechanical–biological functional synergy	Balance mechanical support and cell infiltration	Dynamic mechanical adaptation during healing	⁸⁸^,⁹⁰^,⁹¹^,⁹³^,⁹⁴^,⁹⁵
Adaptability to complex defects	For defined, load-bearing bone defects	For irregular or dynamic defects	⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹²^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷
Surgical and implantation advantages	Mature preoperative design; clear implantation	In situ adaptation reduces surgical complexity	⁸³^,⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁹²^,⁹⁶^,⁹⁷
Primary clinical application stage	Most mature, near-clinical technology	Exploratory, early-stage translation	⁸³^,⁸⁴^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷
Potential limitations	Limited dynamic responsiveness	Stability, controllability, and long-term safety need evaluation	⁸³^,⁸⁴^,⁹⁵^,⁹⁷
Decision recommendations	Large, load-bearing defects needing precise mechanics	Irregular defects needing adaptive control	⁸⁵^,⁸⁶^,⁸⁷^,⁸⁹^,⁹⁰^,⁹²^,⁹⁵^,⁹⁶^,⁹⁷

Table 3: Comparison of 3D and 4D printing strategies for personalized bone regeneration. This table compares 3D- and 4D-printed bone scaffolds with respect to design principles, technological basis, personalization capacity, bone microarchitecture mimicry, spatial or temporal control of bioactive factors, mechanical–biological synergy, adaptability to complex defects, surgical advantages, clinical maturity, limitations, and recommended application scenarios. Please click here to download this Table.

Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts.

Remerciements

Ce travail n'a reçu aucun financement spécifique d'agences publiques, commerciales ou à but non lucratif.

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