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Article de recherche

Expression de la protéine lectrice m6A YTHDC2 dans le cancer du poumon non à petites cellules au sein d'une cohorte clinique chinoise

75 vues

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DOI :

10.3791/72012

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14 août 2026

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1The First School of Clinical Medicine, Hainan Medical University, 2School of Basic Medical Sciences, Hainan Medical University

Dans cet article

Résumé

Cette étude évalue l'expression de YTHDC2 dans le cancer du poumon non à petites cellules à l'aide de bioinformatique et de qRT-PCR. Alors que les analyses de bases de données suggèrent une régulation à la baisse et une pertinence pronostique, la validation clinique ne montre aucune différence significative. Les résultats mettent en évidence des incohérences, indiquant une précision diagnostique limitée et la nécessité d'une validation supplémentaire avant toute application clinique.

Résumé

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) demeure l'une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde, avec peu de biomarqueurs disponibles pour un diagnostic précoce et un pronostic fiable. La modification de l'ARN par la N6-méthyladénosine (m6A) et ses protéines lectrices, telles que YTHDC2, jouent un rôle essentiel dans la régulation génique et la tumorigenèse. Cette étude vise à évaluer le profil d'expression de YTHDC2 dans les tissus de CPNPC à l'aide de l'analyse bioinformatique et de la PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR), à examiner la relation entre YTHDC2 et les caractéristiques clinicopathologiques, et à explorer sa pertinence clinique et biologique potentielle pour les recherches futures. Les données d'expression génique et de survie provenant de bases de données ont été analysées afin d'évaluer la précision pronostique. L'expression de YTHDC2 a été quantifiée dans des tissus de CPNPC d'une cohorte clinique chinoise, et les caractéristiques clinicopathologiques ont été analysées. Les analyses de bases de données publiques ont montré que YTHDC2 était sous-exprimé dans les tissus de CPNPC (p < 0,05) et était associé à la survie des patients, bien que sa performance pronostique soit médiocre (AUC ≈ 0,5). L'analyse par qRT-PCR de 19 paires de tissus tumoraux et de tissus normaux adjacents n'a révélé aucune différence statistiquement significative (p = 0,537) de l'expression de YTHDC2 entre les tissus cancéreux et les tissus adjacents. Dans leur ensemble, les analyses de bases de données publiques suggèrent que YTHDC2 pourrait être sous-exprimé et présenter une certaine pertinence pronostique dans le CPNPC, mais la validation clinique indépendante dans notre cohorte n'a pas confirmé une expression différentielle significative. Ces résultats mettent en évidence une hétérogénéité importante entre les jeux de données à grande échelle et les cohortes du monde réel, indiquant que YTHDC2 est peu susceptible de constituer un biomarqueur diagnostique ou pronostique fiable pris isolément, et qu'il pourrait nécessiter une intégration avec d'autres marqueurs moléculaires pour être applicable en clinique.

Introduction

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), qui englobe le carcinome épidermoïde et l'adénocarcinome, est le cancer du poumon le plus fréquemment diagnostiqué et une des principales causes de mortalité par cancer dans le monde1. Les statistiques mondiales sur le cancer indiquent que ce dernier figure parmi les principales causes de décès par cancer2. Les progrès récents en matière de diagnostic, de chirurgie, de radiothérapie et de thérapie ciblée moléculaire n'ont pas amélioré de manière significative le pronostic du CPNPC, car le diagnostic initial est souvent posé à un stade avancé, la maladie étant généralement asymptomatique aux stades précoces3. Cela souligne la nécessité de nouveaux biomarqueurs permettant d'identifier, de prédire le pronostic et d'évaluer l'efficacité du traitement chez les patients atteints de CPNPC.

L'm6A est la première modification de l'ARN identifiée et la plus abondante chez les eucaryotes, et elle est impliquée dans la stabilité de l'ARN, la traduction et la transcription4. Les modifications m6A sont dynamiques et réversibles, facilitées par des méthyltransférases (écrivains), des déméthylases (effaceurs) et des protéines de liaison spécifiques (lecteurs)5. Parmi celles-ci, YTHDC2, une protéine lecteur m6A majeure, module la stabilité de l'ARN et le taux de traduction6. Des études récentes indiquent que YTHDC2 est impliquée dans la régulation de plusieurs types de cancer, soit en supprimant la croissance cellulaire et l'invasion, soit en induisant la mort cellulaire7. Des recherches ont également mis en évidence la pertinence clinique d'autres protéines lecteurs m6A, notamment YTHDF1, YTHDF2 et YTHDC1, dans la progression du cancer du poumon, la régulation immunitaire et le pronostic, soulignant l'importance d'une évaluation systématique des différents lecteurs m6A dans des cohortes de patients indépendantes8,9,10. Dans le CBNPC, les niveaux de YTHDC2 sont significativement faibles, ce qui est associé à des stades tumoraux élevés, à des métastases ganglionnaires et à un mauvais pronostic pour les patients, suggérant qu'elle pourrait constituer un facteur anti-tumoral11. Des expériences in vitro et in vivo révèlent également qu'une forte expression de YTHDC2 inhibe la prolifération cellulaire et la métastase dans le cancer du poumon7.

Dans cette étude, la régulation de YTHDC2 dans le CBNPC a été investiguée par des analyses computationnelles intégrées et une validation expérimentale par qRT-PCR. La relation entre l'expression de YTHDC2 et les caractéristiques clinicopathologiques ainsi que le pronostic des patients a également été étudiée. Malgré un nombre croissant de données provenant de bases de données publiques suggérant une dysrégulation de YTHDC2 dans le CBNPC, les études publiées ont rapporté des résultats contradictoires concernant l'ampleur et la signification clinique de cette dysrégulation, et une validation indépendante dans des cohortes cliniques réelles bien caractérisées, en particulier chez les populations asiatiques, reste limitée. De plus, la plupart des études antérieures se sont principalement appuyées sur des jeux de données transcriptomiques publics ou des modèles expérimentaux, peu intégrant les découvertes en bioinformatique avec une validation clinique indépendante. En combinant des analyses transcriptomiques publiques à grande échelle avec une validation indépendante par qRT-PCR dans une cohorte clinique chinoise, cette étude visait à évaluer la reproductibilité des résultats antérieurs et à combler l'écart translationnel entre les analyses de bases de données publiques et les échantillons cliniques réels. Ainsi, cette étude avait pour objectif d'évaluer systématiquement l'expression de YTHDC2 à l'aide d'approches intégrées de bioinformatique et de validation clinique, et d'en évaluer la pertinence biologique et clinique potentielle dans le CBNPC. On a émis l'hypothèse que l'expression de YTHDC2 est dysrégulée dans le CBNPC, et que l'intégration d'analyses de bioinformatique avec une validation clinique indépendante permettrait une évaluation plus fiable de sa signification diagnostique et pronostique que chacune de ces approches prise isolément.

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Protocole

L'étude a été approuvée par le comité d'éthique de l'Université médicale de Hainan (numéro d'approbation HMC1984.24) et était conforme à la Déclaration d'Helsinki (telle que révisée en 2013).

Sujets de l'étude

Une étude menée auprès de 50 patients atteints d'un cancer du poumon diagnostiqués entre 2017 et 2024 au Sanya Central Hospital dans la province de Hainan a été réalisée selon les recommandations cliniques de l'Association médicale chinoise pour le diagnostic et le traitement du cancer du poumon (édition 2024). Le stade selon la CSCO (2024) a été aligné sur la 8e édition du système AJCC afin d'assurer la comparabilité entre les études, comme cela a été validé dans des cohortes chinoises.12, avec deux revues indépendantes par des oncologues afin d'assurer la cohérence. Le processus de sélection des patients, la disponibilité des tissus, l'évaluation de la qualité de l'ARN et l'inclusion finale des échantillons pour l'analyse par RT-qPCR sont résumés dans Figure 1.

Données de l'étude

Cette étude a utilisé la bio-informatique pour analyser les niveaux d'expression de YTHDC2 dans le CBNPC et leur relation avec les caractéristiques clinicopathologiques, offrant des aperçus sur les mécanismes potentiels. Les analyses bio-informatiques ont été réalisées exclusivement à l'aide de données publiques de séquençage ARN provenant de The Cancer Genome Atlas (TCGA), incluant des échantillons de carcinome adénocarcinomateux du poumon (LUAD), de carcinome épidermoïde du poumon (LUSC) et de tissus pulmonaires normaux correspondants téléchargés via le GDC Data Portal (https://portal.gdc.cancer.gov/). Le jeu de données téléchargé comprenait les données d'expression issues du séquençage ARN ainsi que les variables cliniques disponibles (identifiant du patient, identifiant de l'échantillon, âge, sexe, stade pathologique, statut de survie et durée de survie globale) pour les cas éligibles de TCGA-LUAD et TCGA-LUSC. Les échantillons manquant de données d'expression génique ou d'informations sur la survie ont été exclus des analyses de survie et de ROC ultérieures. Le jeu de données utilisé dans cette étude est fourni en tant que fichier supplémentaire 1. Aucun prélèvement clinique collecté à l'hôpital central de Sanya n'a été utilisé pour les analyses bio-informatiques. Les procédures détaillées des analyses GEPIA, Kaplan–Meier Plotter et survivalROC sont fournies dans la section Analyse bio-informatique ci-dessous. L'ensemble du flux de travail bio-informatique, incluant l'acquisition des données, le prétraitement, l'analyse de l'expression génique, l'analyse de survie et l'analyse ROC, est résumé dans Figure 2.

Critères d'inclusion et d'exclusion

Les critères d'inclusion et d'exclusion des patients sont présentés dans le Tableau 1. Une analyse de puissance réalisée à l'aide d'un logiciel d'analyse statistique a déterminé qu'au moins 26 cas par groupe permettraient d'atteindre une puissance de 80 % pour détecter une taille d'effet modérée (d = 0,8, α = 0,05, bilatéral). Bien que l'inscription initiale visait 50 paires dans le groupe cancer du poumon, l'analyse finale par qRT-PCR a inclus 30 échantillons tumoraux et 19 échantillons de tissus adjacents normaux, après exclusion pour qualité insuffisante du tissu ou de l'ARN. Cette réduction de la taille de l'échantillon reflète les contraintes cliniques du monde réel et souligne l'importance de l'intégrité de l'ARN et de la disponibilité des tissus dans les études translationnelles. Pour des comparaisons avec n = 19, la taille d'effet minimale détectable est d = 1,0 (puissance 80 %, α = 0,05). Ainsi, l'expérience disposait d'une puissance suffisante pour détecter des différences importantes, mais pas faibles à modérées, dans l'expression de YTHDC2.

Échantillons de tissus et PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR)

Les diagnostics pathologiques ont été établis de manière doublement aveugle par deux pathologistes différents. La pureté tumorale a été estimée par les pathologistes (>70 % de cellules malignes) et confirmée à l’aide du logiciel ESTIMATE (TCGA). Les tissus normaux adjacents ont été macrodissectés afin de minimiser la contamination par le stroma. Les types histologiques de cancer du poumon comprenaient l’adénocarcinome pulmonaire et le carcinome épidermoïde, avec 26 cas d’adénocarcinome pulmonaire et 4 cas de carcinome épidermoïde. Le stade clinique des 50 patients atteints de cancer du poumon a été déterminé selon les critères de stadification décrits dans les « Recommandations cliniques de l’Association médicale chinoise pour le cancer du poumon (édition 2024) ». Les échantillons de carcinome non à petites cellules (NSCLC) confirmés histologiquement (n = 50) représentaient des distributions cliniques typiques (voir Tableau 2). Parmi les 50 patients initialement inclus, 30 échantillons de tissu tumoral et 19 échantillons appariés de tissu normal adjacent ont satisfait aux critères de qualité de l’ARN. Étant donné que l’analyse statistique appariée exige des échantillons appariés provenant du même patient, la comparaison de l’expression entre tumeur et tissu normal adjacent a été effectuée à l’aide des 19 paires appariées disponibles. Ces spécimens cliniques ont été utilisés exclusivement pour la validation expérimentale par qRT-PCR et ont été analysés indépendamment des jeux de données publiques TCGA utilisés pour l’analyse bioinformatique. Ces échantillons sélectionnés ont été traités immédiatement après confirmation pathologique et manipulés dans des conditions sans RNase avant l’extraction de l’ARN. Ce sous-groupe correspond aux cas où une quantité adéquate de tissu et un ARN total de haute qualité (nombre d’intégrité de l’ARN, RIN >7,0) ont pu être obtenus. La concentration et la pureté totales de l’ARN ont été mesurées avant la transcription inverse, et seuls les échantillons présentant une qualité d’ARN adéquate (RIN >7,0) ont été inclus dans les analyses en aval. Des quantités équivalentes d’ARN total ont été transcrits en sens inverse en ADN complémentaire (ADNc) selon le protocole du fabricant avant la PCR quantitative. Ce processus a permis de garantir la validité des données d’expression génique analysées. Les expériences de qRT-PCR ont été réalisées sur un thermocycleur PCR en temps réel, en utilisant un test de PCR quantitative basé sur des sondes. Toutes les réactions ont été effectuées en triple, accompagnées de témoins sans matrice afin d’assurer la reproductibilité analytique. L’amplification par PCR a été réalisée selon les conditions cyclantes suivantes : une étape initiale d’activation enzymatique/dénaturation à 95 °C pendant 10 min, suivie de 40 cycles de dénaturation à 95 °C pendant 15 s et d’hybridation/extension à 60 °C pendant 60 s. Les signaux de fluorescence ont été acquis à la fin de chaque cycle d’amplification. Tous les réactifs et consommables ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux (voir Tableau des matériaux). Les séquences d’amorces et de sondes utilisées en qRT-PCR sont indiquées dans le Tableau 3.

Analyse bioinformatique

Analyse de l'expression du gène YTHDC2 à l'aide de la base de données GEPIA

La base de données GEPIA a été utilisée pour analyser l'expression de YTHDC2 dans le CBNP. Le serveur web GEPIA (http://gepia.cancer-pku.cn/) a été consulté via un navigateur web. Le module Expression DIY a été sélectionné, le symbole du gène "YTHDC2" a été saisi, les jeux de données LUAD et LUSC ont été choisis, les paramètres de normalisation par défaut ont été conservés, et des boîtes à moustaches d'expression différentielle ont été générées directement à l'aide de l'interface GEPIA. La signification statistique a été définie comme p < 0,05.

Base de données Kaplan-Meier pour l'analyse de survie des patients atteints de cancer du poumon

L'étude a analysée la relation entre l'expression de YTHDC2 et le pronostic chez des patients atteints de cancer du poumon à l'aide de la base de données Kaplan-Meier Plotter. Le jeu de données sur le cancer du poumon a été sélectionné, le symbole du gène "YTHDC2" a été saisi, l'option de seuil optimal automatiquement sélectionnée a été appliquée, et les courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale et la survie après progression ont été générées en utilisant les paramètres d'analyse par défaut. Les patients ont été automatiquement répartis en groupes à expression élevée et faible à l'aide du seuil optimal déterminé par la plateforme Kaplan-Meier Plotter, et les rapports de risques avec leurs intervalles de confiance à 95 % correspondants ont été calculés selon les paramètres par défaut de la plateforme.

Exécution de packages R dans le logiciel R pour la création de courbes ROC

Les données d'expression issues du séquençage de l'ARN et les métadonnées cliniques correspondantes pour les cas éligibles de TCGA-LUAD et TCGA-LUSC ont été téléchargées à partir du portail de données GDC. Les jeux de données téléchargés ont été fusionnés par identifiant patient et importés dans R pour des analyses ultérieures. Le package survivalROC a été utilisé pour générer des courbes ROC dépendantes du temps aux points de prédiction de 1, 3 et 5 ans, et les valeurs correspondantes de la surface sous la courbe (AUC) ont été calculées afin d'évaluer la performance pronostique de l'expression de YTHDC2. Seuls les patients atteints de TCGA-LUAD ou TCGA-LUSC disposant d'informations sur l'expression en ARN-séquençage et la survie ont été inclus dans l'analyse ROC de survie. La cohorte clinique locale n'a pas été utilisée pour la prédiction de la survie car des données de suivi à long terme n'étaient pas disponibles.

Expression tissulaire de YTHDC2 par qRT-PCR

Pour analyser les niveaux d'expression génique, une PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR) a été réalisée. Des volumes équivalents d'ADNc ont été ajoutés à chaque réaction selon les conditions recommandées par le fabricant. L'amplification a été effectuée à l'aide d'un test de PCR quantitative basé sur une sonde, et les données de fluorescence ont été collectées automatiquement à la fin de chaque cycle d'amplification. Brièvement, le processus d'extraction de l'ARN comprenait plusieurs étapes, notamment la préparation de l'échantillon, la déparaffinisation, l'élimination du liquide résiduel, la digestion par la protéinase K, une incubation, une centrifugation, un traitement à la DNase, l'ajout de DNase I et une précipitation à l'éthanol. L'échantillon a ensuite été lié à une colonne de purification d'ARN à base de silice et centrifugé à 8 000 × g pendant 30 s. La colonne a ensuite été lavée avec le tampon de lavage 1, le tampon de lavage 2 et le tampon de lavage 2 dilué avec de l'éthanol, puis séchée à 13 000 × g pendant 2 min. L'ARN a ensuite été élué en ajoutant 70 µL d'eau sans RNase au centre de la membrane de la colonne, suivie d'une centrifugation à 13 000 × g pendant 1 min. Chaque paire d'amorces a produit un unique produit d'amplification, confirmé par analyse de la courbe de fusion avant le calcul de l'expression génique relative. L'efficacité des amorces (90–110 %) a été validée à l'aide de courbes standards avant l'analyse des échantillons. Les analyses de courbe de fusion ont confirmé la présence d'amplicons uniques et l'absence de dimères d'amorces. L'expression relative de YTHDC2 a été calculée selon la méthode 2-ΔCt, dans laquelle les valeurs de Ct ont été normalisées par rapport au gène de référence endogène GAPDH. Étant donné que les valeurs d'expression étaient présentées sous forme de niveaux d'expression normalisés plutôt que sous forme de variations d'expression par rapport à un échantillon témoin, les résultats sont rapportés comme des valeurs 2−ΔCt. Le gène GAPDH a été choisi comme gène de référence car son expression présentait une variabilité minimale (CV < 5 %) par rapport aux alternatives testées (ACTB, CV = 12 % ; ARNr 18S, CV = 18 %), ce qui est conforme aux critères de sélection des gènes de référence dans les études sur la m6A.

Analyse statistique

Des analyses statistiques ont été réalisées à l'aide de logiciels statistiques, y compris la création de graphiques et de diagrammes. Pour analyser les données quantitatives et catégorielles relatives à l'expression du gène YTHDC2 chez des patients atteints de CBNPC, le logiciel R a été utilisé pour les analyses bioinformatiques et la génération de courbes ROC. Les courbes ROC et les AUC ont été utilisées pour évaluer la performance diagnostique de l'expression de YTHDC2 dans la prédiction de la survie. Pour les analyses fondées sur des régressions, les estimations d'effet (rapports de cotes) accompagnées des intervalles de confiance à 95 % correspondants ont été indiquées le cas échéant. Le test de Wilcoxon pour échantillons appariés a été utilisé afin de comparer l'expression de YTHDC2 entre des échantillons appariés de tissu tumoral et de tissu normal adjacent, tandis qu'une analyse de corrélation de Pearson a été employée pour évaluer l'association entre l'expression de YTHDC2 et les caractéristiques clinicopathologiques. Les coefficients de corrélation (r) ainsi que les valeurs-p correspondantes ont été rapportés. Étant donné que les données de qRT-PCR comprenaient des échantillons appariés de tissu tumoral et de tissu normal adjacent provenant des mêmes patients, et que les données d'expression génique n'étaient pas distribuées normalement, le test de Wilcoxon pour échantillons appariés a été utilisé pour comparer les niveaux d'expression de YTHDC2 entre les tissus appariés. Ce test ne suppose pas la normalité des données et est couramment utilisé pour des données biologiques asymétriques. Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, et une valeur de p <0,05 a été considérée comme statistiquement significative. La normalité des variables continues a été vérifiée avant l'analyse. Les variables continues sont présentées sous forme de moyenne ± écart-type ou de médiane (intervalle interquartile), selon le cas.

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Résultats

Expression du gène YTHDC2 dans les tumeurs selon la base de données TCGA

Figure 3 illustre l'association entre le CBNPC et YTHDC2 en examinant les niveaux d'expression de YTHDC2 dans différents cancers à l'aide de l'outil GDC dans la base de données TCGA.

Expression du gène YTHDC2 dans le CBNP dans la base de données GEPIA

483 échantillons de tissus de carcinome adénoïde pulm...

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Discussion

YTHDC2, la plus grande protéine de liaison à la N6-méthyladénosine (m6A) de la famille YTH, est unique en raison de son activité d'hélicase à ARN dépendante de l'ATP, ce qui en fait un régulateur clé du métabolisme de l'ARN13. Contrairement aux autres membres de la famille YTH, YTHDC2 se trouve à la fois dans le noyau et le cytoplasme, où elle régule la traduction des ARNm et la stabilité de l'ARN14. Des études expérimentales antérieures ont montré que YTHDC2 supprime la pr...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n'ont pas d'intérêts financiers ou non financiers pertinents à divulguer.

Remerciements

Cette étude a été soutenue par la Fondation des sciences naturelles de la province de Hainan (n° 821RC735).

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Amorces et sondes personnaliséesSangon Biotech Co., Ltd., Shanghai, ChineSynthèse personnaliséeSéquences des amorces et sondes indiquées dans le tableau 6
DNase IMagen Biotechnology Co., Ltd., Guangzhou, ChineDNase I (Kit HiPure FFPE RNA)Élimination de la contamination par l'ADN génomique
Algorithme ESTIMATEYoshihara et al.Package R (version 1.0.13)Estimation de la pureté tumorale
Kit d'extraction d'ARN FFPEMagen Biotechnology Co., Ltd., Guangzhou, ChineKit HiPure FFPE RNA (R4130-02)Extraction d'ARN à partir de tissus FFPE
Portail de données GDCInstitut national du cancer (NCI), NIH, États-Unishttps://portal.gdc.cancer.govTéléchargement des jeux de données TCGA
Serveur web GEPIAUniversité de Pékin, Chinehttp://gepia.cancer-pku.cnAnalyse de l'expression génique
Traceur Kaplan–MeierUniversité Semmelweis, Hongriehttps://kmplot.comAnalyse de survie
Microréfrigérant centrifugeEppendorf AG, Hambourg, Allemagne5424 RProcédures de purification d'ARN
Spectrophotomètre NanoDropThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, États-UnisNanoDrop 2000/2000cQuantification de l'ARN
Mélange maître de qPCR à base de sondesThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, États-UnisTaqMan Universal PCR Master Mix II (4440040)Amplification de qPCR quantitative
Logiciel statistique RFondation R pour l'informatique statistique, Vienne, AutricheVersion 4.4.1Analyses statistiques et analyse ROC
Système de PCR en temps réelBio-Rad Laboratories, Hercules, CA, États-UnisCFX Opus 96PCR quantitative en temps réel
Kit de transcription inverseThermo Fisher Scientific, Waltham, MA, États-UnisKit RevertAid First Strand cDNA Synthesis (K1622)Synthèse d'ADN complémentaire (cDNA)
Colonne de purification d'ARNMagen Biotechnology Co., Ltd., Guangzhou, ChineHiPure Mini Column IColonne de purification d'ARN à membrane de silice
Eau sans RNaseMagen Biotechnology Co., Ltd., Guangzhou, ChineEau sans RNaseÉlution de l'ARN
SPSS StatisticsIBM Corp., Armonk, NY, États-UnisIBM SPSS Statistics Version 27.0Analyses statistiques
Package survivalROCCRAN (Fondation R pour l'informatique statistique)Version 1.0.3.1Analyse ROC dépendante du temps
Base de données TCGAInstitut national du cancer (NCI), NIH, États-Unishttps://portal.gdc.cancer.govBase de données publique de génomique du cancer
Buffer de lavage RW1Magen Biotechnology Co., Ltd., Guangzhou, ChineBuffer RW1Buffer de lavage pour purification d'ARN
Buffer de lavage RW2Magen Biotechnology Co., Ltd., Guangzhou, ChineBuffer RW2Buffer de lavage pour purification d'ARN

Références

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