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Article de recherche

Analyse clinique de cohorte de miR-215-5p en tant que biomarqueur diagnostique de l’arthrose et de son mécanisme via EREG dans le modèle de chondrocytes induits par IL-1β

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DOI :

10.3791/72124

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31 juillet 2026

 ,  ,  , 
1Fujian University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Orthopedics, Xianyou County General Hospital, 3Department of Rehabilitation, Xianyou County General Hospital, 4Department of Orthopedics, Putian 95th Hospital

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Cette étude vise à évaluer le miR-215-5p sérique comme biomarqueur diagnostique de l’arthrose et à étudier son mécanisme régulateur dans les chondrocytes induits par l’IL-1β.

Résumé

L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative des articulations caractérisée par la dégradation du cartilage articulaire et une infiltration inflammatoire synoviale. Cette étude vise à évaluer le miR-215-5p sérique comme biomarqueur diagnostique de l’arthrose et à étudier son mécanisme régulateur dans les chondrocytes induits par l’IL-1β. 110 patients atteints d’arthrose et 105 témoins sains ont été recrutés. L’expression sérique de miR-215-5p et d’EREG a été déterminée par réaction en chaîne quantitative par transcription inverse de la polymérase. La valeur diagnostique de miR-215-5p pour l’OA a été évaluée à l’aide d’une courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur. Les chondrocytes C28/I2 ont été stimulés avec IL-1β pour construire un modèle de cellules OA. La viabilité cellulaire, la capacité de migration et les niveaux de cytokines inflammatoires ont été évalués via le Kit de comptage cellulaire-8, le test Transwell et un test immunosorbent lié aux enzymes (ELISA). L’association entre miR-215-5p et EREG a été validée à l’aide d’un test de double luciférase et d’un test d’immunoprécipitation à ARN (RIP). Chez les patients atteints d’arthrose, le miR-215-5p sérique était régulé à la hausse, tandis que l’EREG était régulé à la baisse. MiR-215-5p a montré de bonnes performances diagnostiques pour l’arthrope (aire sous la courbe, AUC = 0,883). Dans les cellules C28/I2 traitées par l’interleukine-1β (IL-1β), l’inhibition de miR-215-5p a amélioré la viabilité et la migration cellulaires, ainsi que les niveaux d’IL-1β, IL-6 et de facteur de nécrose tumorale α (TNF-α). L’EREG a été confirmé comme une cible directe du miR-215-5p. Le knockdown de l’EREG a partiellement inversé l’effet promouveur de la régulation à la baisse du miR-215-5p sur la viabilité et la capacité de migration des cellules C28/I2 traitées à l’IL-1β et a atténué son effet inhibiteur sur les facteurs inflammatoires. miR-215-5p contribue à la pathogenèse de l’AA en régulant l’EREG et représente un biomarqueur diagnostique prometteur ainsi qu’une cible thérapeutique potentielle pour l’OA.

Introduction

L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative des articulations, et sa pathologie se caractérise par une dégénérescence cartilagineuse avec inflammationsynoviale 1,2. À l’échelle mondiale, l’incidence de l’arthrose reste élevée, et des études pertinentes ont rapporté une tendance à l’augmentation de l’incidence annéeaprès année 3,4. Il a été établi que des facteurs tels que l’obésité, le vieillissement, la susceptibilité génétique et la densité osseuse sont associés au développement del’AO 5. En ce qui concerne les symptômes cliniques, les patients atteints d’arthrose présentent souvent des douleurs articulaires, un gonflement, une mobilité réduite et une raideur, ce qui réduit sévèrement la qualité de vie despatients 6,7. Il est à noter que différents phénotypes d’arthrose existent, et que ces phénotypes reflètent à juste titre la diversité de la pathogenèse de lamaladie. Actuellement, le traitement de l’arthrose est toujours centré sur l’amélioration des symptômes, et les médicaments cliniques couramment utilisés incluent les analgésiques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens, qui ne sont capables que de soulager la douleur et ne peuvent pas inverser efficacement la progression de lamaladie 9. Ainsi, l’exploration de nouveaux biomarqueurs d’OA est devenue un besoin urgent pour la recherche actuelle.

Les microARN (miARN) sont une catégorie de molécules d’ARN à brin court qui ne sont pas impliquées dans le codage des protéines10. Ils servent de molécules régulatrices des gènes importants chez les organismes multicellulaires et peuvent influencer la sortie d’expression de nombreux gènes codant pour les protéines11. De nombreuses études ont confirmé que les miARN exercent une influence notable sur le développement del’OA 12. Une étude antérieure a montré que miR-215-5p était surexprimé dans la prééclampsie et réduisait la migration et la capacité invasive des trophoblastes en régulant l’expression13 de CDC6. La surexpression de miR-215-5p a atténué les létions inflammatoires des cellules H9c2 lors desepticémie 14. MiR-215-5p pourrait exercer un effet protecteur dans la pathogenèse de l’ostéoporose en inhibant l’expression de XIAP et en favorisant la différenciation des hBMSC15. Notamment, miR-215-5p a été surévalué lors de l’analyse des profils d’expression des miARN des tissus synoviaux de patients atteints d’arthrose16. Cependant, l’expression sérique de miR-215-5p et son potentiel comme biomarqueur diagnostique de l’arthrose n’ont pas encore été explorés. Le rôle de miR-215-5p dans les chondrocytes OA, en particulier ses effets sur la viabilité cellulaire, la migration et la réponse inflammatoire, reste incertain. Aucune étude n’a indiqué si miR-215-5p exerce sa fonction régulatrice dans l’OA via des cibles spécifiques en aval. Combler ces lacunes apportera de nouvelles perspectives sur les mécanismes moléculaires de l’arthrope et permettra d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques candidates.

L’EREG appartient à la famille des facteurs de croissance épidermique et a été démontré impliqué dans la réparation tissulaire et les réponsesinflammatoires 17,18. L’étude de Chen et al. a rapporté que l’expression de l’EREG était significativement réduite dans le cartilage et le tissu synovial chez les patients atteints d’arthrose par rapport au groupetémoin 19. Cependant, la question de savoir si l’EREG sert de cible en aval de miR-215-5p dans les chondrocytes d’OA et le rôle de cet axe régulateur dans la pathogenèse de l’OA restent incertains.

Sur la base de ce contexte, nous émettons l’hypothèse que l’expression sérique de miR-215-5p est surélevée chez les patients atteints d’arthrose et provoque un dysfonctionnement inflammatoire des chondrocytes en ciblant directement l’EREG, tandis que l’inhibition de miR-215-5p soulage les lésions des chondrocytes induites par l’interleukine-1β (IL-1β). Cette étude a adopté des critères d’évaluation et de jugement unifiés pour la validation clinique et cellulaire : cliniquement, 110 patients atteints d’arthrose et 105 témoins sains ont été inscrits ; les niveaux sériques de miR-215-5p et d’EREG ont été quantifiés par qRT-PCR, et des courbes ROC ont été appliquées pour évaluer la performance diagnostique (valable si l’AUC ≥ 0,7, P < 0,05). Les corrélations ont été analysées via des tests au chi-carré entre miR-215-5p et les caractéristiques cliniques de l’arthrose, et la régression logistique multivariée a identifié des facteurs de risque d’arthrope indépendants (P ajusté < 0,05). In vitro, les chondrocytes C28/I2 ont été traités avec 10 ng/mL IL-1β pendant 24 heures afin d’établir un modèle d’OA, suivis d’une transfection avec un inhibiteur/mimétique de miR-215-5p et si-EREG. Les tests CCK-8, Transwell et ELISA ont été utilisés pour évaluer la viabilité cellulaire, la migration et les niveaux de cytokines inflammatoires. Critères de l’expérience de sauvetage : l’inhibiteur miR-215-5p a rétabli la viabilité et la migration des chondrocytes (P < 0,05), et le silence EREG a partiellement abrogé cet effet protecteur (P < 0,05). La prédiction bioinformatique TargetScan, les tests de rapporteurs à double luciférase et les tests RIP ont également validé leur liaison directe : une réduction significative de l’activité de la luciférase WT-EREG après la transfection mimique miR-215-5p et un enrichissement miR-215-5p/EREG nettement élevé dans les précipités Ago2 par rapport au contrôle IgG (tous deux P < 0,05) ont été définis comme critères d’interaction avec la cible. Collectivement, ce travail a clarifié systématiquement la valeur diagnostique et le mécanisme moléculaire du miR-215-5p dans l’OA, identifiant ainsi de nouveaux candidats thérapeutiques.

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Protocole

L’étude a été réalisée conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki. Le comité d’éthique de l’hôpital général du comté de Xianyou a approuvé l’étude avant son début (Approbation n° 202514, le 18 juin 2025).

Un résumé du protocole est fourni dans la Figure Supplémentaire 1.

Spécimen

Un total de 110 patients atteints d’arthrope traités dans cet hôpital et 105 témoins sains ont été recrutés pour cette recherche. Les critères d’inclusion pour le groupe d’arthrose étaient les suivants : diagnostic d’arthrope confirmé selon les critères de classification établis par l’American College ofRheumatology 20. Tous les patients ont subi des examens d’imagerie aux rayons X et de gradation par imagerie Kellgren-Lawrence (K-L) ; aucun traitement antibiotique dans les 3 mois précédant l’admission ; données cliniques complètes ; et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les patients. Les critères d’exclusion pour le groupe OA incluaient les patients ayant reçu un traitement pertinent ou étant aux stades terminaux de la maladie ; ceux souffrant d’autres types de maladies articulaires telles que la goutte, la polyarthrite rhumatoïde, etc. ; ceux atteints d’une combinaison de tumeurs, d’une insuffisance hépatique et rénale sévère, de maladies auto-immunes, de maladies infectieuses, de maladies neurologiques ou de maladies cardiorespiratoires sévères ; et ceux qui présentaient des troubles physiques qui les empêchaient de prendre soin d’eux-mêmes. Au moment de l’inscription, des données de référence de tous les participants ont été enregistrées, incluant l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), le tabagisme, la consommation d’alcool, les antécédents familiaux, le cours de la maladie, le niveau K-L, le score de l’échelle visuelle analogique (VAS), le score de l’indice d’arthrose de l’Ouest de l’Ontario et des universités McMaster (WOMAC), ainsi que le site lésional. Les données pertinentes ont été analysées et résumées dans le tableau 1. Tous les sujets ont reçu 8 mL de sang veineux à jeun, laissés debout pendant 3 heures à 4 °C, puis centrifugés à 3000 × g pendant 15 minutes à 4 °C pour isoler le sérum. Le sérum a été prélevé doucement et maintenu à −80 °C jusqu’à des tests supplémentaires.

Le sang/sérum humain (matériau biologique infectieux de catégorie B) contient des fluides corporels humains pouvant contenir des agents pathogènes infectieux inconnus et provoquer des infections percutanées ou muqueuses par éclaboussures, piqûres d’aiguille ou contact avec une peau endommagée. Doit porter des gants en nitrile jetables, des blouses d’isolement médical jetables, des lunettes de protection ou des masques faciaux, ainsi que des masques chirurgicaux. Après avoir été soumis à une stérilisation à haute pression, ils sont collectés centralement et incinérés par des institutions certifiées pour l’élimination des déchets médicaux.

Culture cellulaire et construction de modèles cellulaires OA

Les chondrocytes humains C28/I2 ont été maintenus dans un milieu DMEM/F12 contenant 10 % de sérum fœtal bovin (FBS) à 37 °C dans un incubateur humidifié rempli de 5 % de CO₂. Toutes les expériences ont été réalisées avec des cellules aux passages 3 à 6 afin de maintenir un phénotype cellulaire stable. Des manipulations expérimentales ultérieures ont été réalisées une fois que la confluence cellulaire a atteint 80 %. Les cellules du groupe expérimental ont été traitées avec 10 ng/mL d’IL-1β à 37 °C pendant 24 heures afin d’établir un modèle d’OA invitro 21, tandis que les cellules du groupe témoin sont restées non traitées.

Transfection cellulaire

Inhibiteur témoins négatif (inhibiteur-NC), inhibiteur miR-215-5p, mimic-NC, miR-215-5p mimique, petit ARN interférant témoin négatif (si-NC) et si-EREG ont été synthétisés commercialement. Les tests de transfection ont été réalisés dans des plaques à 6 puits à l’aide d’un réactif de transfection pendant la phase de croissance logarithmique des cellules. Plus précisément, 50 nM de contrôles inhibiteur/mimétique ou négatif ont été dilués dans 125 μL de milieu Opti-MEM par puits, combinés à 5 μL de réactif de transfection dissous dans 125 μL d’Opti-MEM, et maintenus à température ambiante pendant 15 minutes pour former un complexe. Le mélange était ensuite ajouté aux cellules. Les cellules ont été prélevées 48 heures après transfection pour des expériences ultérieures.

Réaction en chaîne quantitative par transcription inverse par polymérase (test qRT-PCR)

L’ARN total a été isolé à l’aide d’un réactif TRIzol selon les protocoles du fabricant, et les échantillons comprenaient du sérum et des cellules. Pour la transcription inverse, 1 μg d’ARN total a été utilisé à chaque réaction, conformément au protocole du fabricant PrimeScript Reverse Transcriptase. Après l’achèvement de la transcription inverse, des réactions d’amplification ont été réalisées sur un instrument PCR en temps réel en utilisant le mélange SYBR-Green Real Master comme réactif de réaction. Les paramètres du cycle thermique étaient les suivants : une dénaturation initiale à 95 °C pendant 30 s, puis 40 cycles à 95 °C pendant 5 s et 60 °C pendant 30 s. La qRT-PCR a été réalisée en triple exemplaire technique pour tous les échantillons. Pour la détection quantitative des niveaux de miARN et d’ARNm, les valeurs de seuil de cycle (Ct) ont été normalisées en utilisant U6 et β-actine comme références endogènes, et l’analyse finale des données a été quantifiée par la méthode 2-ΔΔCT . Les séquences d’amorces utilisées pour la qRT-PCR sont présentées dans le Tableau Supplémentaire 1.

Le réactif de trizol est un produit chimique dangereux. Elle est hautement corrosive ; Le contact direct peut provoquer de graves brûlures à la peau et aux yeux, et ses vapeurs volatiles peuvent irriter les voies respiratoires. Il est nécessaire de porter des gants en nitrile résistants aux produits chimiques, des blouses de laboratoire et des lunettes anti-éclaboussures chimiques ; il ne peut être utilisé que dans une hotte à fumée. Le liquide résiduel est stocké dans des contenants plastiques scellés avec étiquettes et est correctement éliminé conformément à la réglementation locale.

Essai de viabilité cellulaire

La viabilité cellulaire a été évaluée via le kit de comptage cellulaire 8 (CCK-8). Les cellules étaient placées en plaques de 96 puits à 5 × 103 cellules par puits. À 0, 24, 48 et 72 heures d’incubation, 10 μL de solution de CCK-8 ont été ajoutés à chaque puits. Après incubation des cellules à 37 °C pendant 1 heure, la densité optique de chaque puits a été mesurée à 450 nm.

Essai de Transwell

La capacité de migration cellulaire a été évaluée à l’aide d’une chambre Transwell avec des membranes de la taille de 8 μm de pores. En résumé, 5 × 104 cellules/puits ont été introduites dans les inserts supérieurs contenant un milieu sans sérum, tandis que les inserts inférieurs étaient ensuite complétés par un milieu complet. Les chambres ont été incubées à 37 °C pendant 24 heures. Les cellules qui ne migraient pas, restant à la surface supérieure de la membrane, étaient doucement essuyées avec un coton-tige. Les cellules qui ont migré vers la surface inférieure ont été fixées avec 4 % de formaldéhyde pendant 10 minutes et colorées à 0,1 % de violet cristallin pendant 20 minutes. Enfin, les cellules ayant pénétré la membrane ont été observées et comptées à l’aide d’un microscope optique (×200). Pour chaque modèle, cinq champs de vision non chevauchants ont été sélectionnés aléatoirement pour le comptage. Le nombre moyen de cellules migratrices dans chaque groupe expérimental a été calculé et enregistré.

Formaldéhyde (cancérogène, irritant cutané/respiratoire, composé organique toxique volatil). Son gaz volatil peut provoquer une irritation muqueuse, une dermatite et des réactions allergiques. Toutes les opérations doivent être effectuées dans une hotte bien ventilée. Portez des gants résistants aux produits chimiques, une blouse de laboratoire, des lunettes anti-buée et un respirateur à charbon actif. Les déchets contenant des PFA doivent être traités conformément à la réglementation sur les déchets dangereux. Les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.

Le violet cristal est une tache biologique. Il est toxique lorsqu’il est absorbé par la peau ; Elle a des effets nocifs à long terme sur l’environnement. Évitez le contact direct avec la peau et les écoulements aléatoires. Portez des gants en nitrile jetables et une blouse de laboratoire.

Dosage immunosorbant lié aux enzymes (ELISA)

Les niveaux d’IL-1β, IL-6 et de facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) ont été mesurés à l’aide de kits ELISA humains en suivant les directives opérationnelles spécifiées dans le manuel du produit.

Dosage génétique du rapporteur de double luciférase

La base de données TargetScan a été utilisée pour prédire les gènes cibles candidats de miR-215-5p. L’interaction de miR-215-5p avec le gène cible EREG a été analysée via le kit de test double luciférase : les séquences de type sauvage et mutante d’EREG ont été amplifiées et clonées dans le vecteur pGL3. Par la suite, des plasmides recombinants construits ont été co-transfectés dans des cellules C28/I2 avec respectivement le mimic-NC ou le miR-215-5p. L’activité luciférase a été détectée après 48 heures d’incubation.

Immunoprécipitation à ARN (RIP)

L’interaction entre miR-215-5p et EREG a été validée via le kit RIP EZ-Magna. Les étapes étaient les suivantes : les cellules ont d’abord été lysées avec le lysat RIP. Par la suite, les lysats cellulaires ont été co-incubés avec des billes magnétiques conjuguées à des anticorps anti-argonautes 2 (Ago2) ou anti-immunoglobulines G (IgG) (humains) dans un tampon RIP. Ensuite, l’ARN a été traité avec la protéinase K et purifié. Enfin, les niveaux de miR-215-5p et d’EREG ont été mesurés à l’aide de qRT-PCR.

Statistiques

L’analyse des données et le tracé d’images ont été réalisés à l’aide de SPSS et de GraphPad Prism. Le test de Shapiro-Wilk a été appliqué pour évaluer la normalité de la distribution avant analyse statistique. Les mesures suivant une distribution normale étaient exprimées en moyenne ± écart-type (DE). Le test t de Student a été utilisé pour les comparaisons entre deux groupes, tandis que l’analyse de la variance (ANOVA) suivie du test post-hoc de Tukey a été utilisée pour les analyses multigroupes. Les variables continues non distribuées anormalement ont été rapportées comme des médianes et des plages interquartiles (IQR) et comparées à l’aide du test U de Mann-Whitney. Les variables catégorielles ont été exprimées en pourcentages (n ( %)), et les différences entre groupes ont été examinées via le test du chi carré. L’efficacité diagnostique de miR-215-5p pour l’arthrose a été évaluée à l’aide de courbes de caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC). L’association entre miR-215-5p et les caractéristiques cliniques des patients atteints d’arthrose a été évaluée via le test du chi-carré. Les facteurs de risque pour le développement de l’arthrose ont été explorés à l’aide de la régression logistique multivariée. L’association entre miR-215-5p et EREG a été évaluée via l’analyse de corrélation de Spearman. P < 0,05 était considéré comme statistiquement significatif.

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Résultats

Caractéristiques de base

105 patients étaient inclus dans le groupe témoin, dont 58 (55,24 %) hommes et 47 (44,76 %) femmes, avec un âge moyen de 52,81 ± 12,57 ans et un IMC de 24,25 ± 2,71 kg/m2. Le groupe OA comprenait 110 patients, 69 (62,73 %) hommes et 41 (37,27 %) femmes, avec un âge moyen de 54,42 ± 12,33 ans et un IMC de 24,88 ± 3,51 kg/m 2. Des informations de référence supplémentaires pour le groupe OA ont été p...

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Discussion

L’OA, un trouble articulaire répandu en milieu clinique, est devenue la troisième cause la plus importante d’incapacité organique après le diabète et ladémence 22,23. Cependant, la pathogenèse de l’arthrose est complexe, et son diagnostic nécessite souvent une combinaison de symptômes cliniques, d’examens d’imagerie et d’autres moyens, et le long cycle diagnostique retarde sérieusement le traitement rapide despa...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun intérêt financier ou propriétaire dans aucun des documents abordés dans cet article.

Remerciements

Les auteurs n’ont reçu aucun financement spécifique pour cet ouvrage.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
96-well platesCorning/USA3903
Anti-Ago2Abcam/USAAB_867543
RRID: ab186733
Anti-IgGAbcam/USAAB_10673832
RRID: ab133470
C28/I2 chondrocytesMerck Millipore/USASCC043
CCK-8 KitBeyotime/ChinaC0038Kit d'évaluation de la viabilité cellulaire
Crystal violetSigma-Aldrich/USAV5265
DMEM/F12 mediumGibco/USA11320033
Dual-Luciferase Reporter Assay KitPromega/USAE1910
EZ-Magna RIP KitMerck Millipore/USA17701
FBSThermo Fisher Scientific/USA26010074
FormaldehydeSigma-Aldrich/USAF8775
Graphpad Prism 9.0GraphPad Software Inc. /USAhttps://www.graphpad.com/features
IL-1βSigma-Aldrich/USASRP3083
IL-1β  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH002-1-2
IL-6  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH007-1-2
IncubatorThermo Fisher Scientific/USABB150-2TCS-L
Inhibitor-NCGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
Light Cycler 480Roche/Switzerlandhttps://lifescience.roche.com/global/en/article-listing/article/lightcycler-480-system-technology.htmlInstrument de PCR en temps réel
Lipofectamine 3000Invitrogen/USAL3000015Le réactif de transfection utilisé dans la transfection cellulaire
Microplate readerThermo Fisher Scientific/USAVA000010C
MicroscopyNikon/Japanhttps://www.nikon.com.cn/sc_CN/
Mimic-NCGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
MiR-215-5p inhibitorGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
MiR-215-5p mimicGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
Opti-MEMGibco/USA31985070
pGL3 vectorPromega/USAE1751
PrimeScript Reverse TranscriptaseTakara/Japan2680Kit de transcription inverse
Si-EREGGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
Si-NCGenePharma (custom synthesis) /Chinahttps://www.genepharma.com/
SPSS 24.0IBM Corp/USAhttps://spssau.com/index.html
SYBR Green SupermixBio-Rad/USA1725121
TNF-α  ELISA kitNanjing Jiancheng/ChinaH052-1-2
Transwell chamberCorning/USA3422
TRIzol reagentThermo Fisher Scientific/USA15596026Réactif d'isolement d'ARN

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