Cette revue évalue la poudre de perle, la nacre et la matrice hydrosoluble dérivée de la nacre (WSM) en tant que candidats biomatériaux ostéogéniques. Elle met l'accent sur des preuves spécifiques aux perles plus solides quant à l'activité ostéogénique, par rapport à la cytotoxicité à forte dose ou aux lésions médiées par l'autophagie, et identifie les besoins en matière de caractérisation normalisée, de tests de réponse dose-dépendante, de tests de stress, de validation du flux autophagique et d'une évaluation plus longue de la sécurité in vivo.
Article de revue
Poudre de nano-perles et matrice hydrosoluble dérivée de la nacre dans l'ostéogenèse : preuves, lacunes mécanistiques et considérations de sécurité
Dans cet article
Résumé
Résumé
La poudre de perle, la nacre et la matrice hydrosoluble (WSM) dérivée de la nacre sont des matériaux minéral-organiques naturels dont l'importance croissante dans la recherche sur la régénération osseuse est reconnue. Leur activité biologique semble dépendre non seulement de leur teneur en carbonate de calcium, mais aussi de composants solubles de la matrice capables d'influencer le comportement des ostéoblastes, le dépôt minéral et les réponses cellulaires au stress. Cette revue narrative compare les études spécifiques aux perles sur l'ostéogenèse dans des modèles cellulaires, sur des échafaudages et de réparation de défauts, avec des études sélectionnées sur nanoparticules comparatrices, afin de cadrer des questions de sécurité encore non résolues. La littérature spécifique aux perles soutient généralement une activité ostéogénique, particulièrement dans les modèles de pré-ostéoblastes ou de lignée ostéoblastique et les matériaux contenant de la WSM, mais les données restent hétérogènes en raison de différences entre les espèces sources, les méthodes d'extraction, la taille des particules, le comportement de libération, la dose et le choix des points finaux. Les données reliant la poudre de perle nano à la différenciation ostéogénique associée à l'autophagie sont prometteuses, notamment dans les modèles MC3T3-E1, mais la littérature actuelle spécifique aux perles fournit peu de preuves directes concernant la toxicité à forte dose, l'altération du flux autophagique, l'immunogénicité, les risques liés aux métaux lourds, la réparation synchronisée avec la dégradation ou la biosécurité chronique. Les travaux futurs devraient intégrer la caractérisation des matériaux, les tests de réponse à la dose, les paramètres d'oxydation et mitochondriaux, l'analyse du flux autophagique et les critères d'évaluation ostéogéniques dans un même plan expérimental. De telles études seront nécessaires pour déterminer si les formulations à base de WSM ou de perle nano peuvent offrir une fenêtre ostéogénique reproductible et sûre pour le développement de biomatériaux destinés à la régénération osseuse.
Introduction
La réparation osseuse repose sur deux besoins fondamentaux. Un matériau doit combler le défaut et favoriser également la production de matrice extracellulaire et de minéral par les cellules de la lignée des ostéoblastes. Lamghari et al. ont montré que la nacre stimulait les cellules de la moelle osseuse et soutenait la formation osseuse. Rousseau a démontré qu'une fraction matricielle hydrosoluble (WSM) de la nacre induisait un début plus précoce de la minéralisation des préostéoblastes MC3T3-E11,2. Les autogreffes, allogreffes, l'hydroxyapatite et le phosphate tricalcique bêta restent utiles, mais peuvent être limités par la morbidité au site donneur, la disponibilité, une intégration variable, la fragilité, un remodelage lent ou des signaux biologiques insuffisants. Les matériaux dérivés de perle sont donc étudiés comme des alternatives naturelles minéral-organiques actives, plutôt que comme de simples agents de comblement à base de carbonate de calcium.
La perle et la nacre sont liées mais pas identiques. La poudre de perle est produite à partir du corps de la perle et contient du carbonate de calcium avec une fraction organique plus faible, tandis que la nacre est la couche interne de la coquille nacrée, caractérisée par une architecture lamellaire hautement organisée d'aragonite et de composants organiques. Le WSM dérivé de la nacre est une fraction soluble extraite de cette matrice. Ces différences sont importantes car l'exposition à la poudre entière, à l'extrait soluble, l'incorporation dans une matrice ou l'exposition à des particules à l'échelle nanométrique peuvent entraîner des profils de libération distincts, des schémas de contact cellulaire différents et des effets biologiques variés.
Cette revue utilise uniquement les études comparatives sur les nanoparticules comme signaux d'alerte et preuves génératrices d'hypothèses. Le dioxyde de titane, l'argent, l'hydroxyapatite, la zircone et d'autres nanoparticules non issues de perles peuvent augmenter les espèces réactives de l'oxygène (ROS), altérer les mitochondries, induire un stress lysosomal et modifier l'autophagie dans les modèles liés aux ostéoblastes. Ces effets doivent orienter les tests de sécurité spécifiques aux perles, mais ils ne doivent pas être interprétés comme une preuve directe que la poudre de nano-perle provoque le même type de lésion.
Revue et perspective
Composition et bioactivité de la poudre de perle, de la nacre et de la matrice hydrosoluble
La nacre ne se compose pas uniquement de carbonate de calcium. Le matériau de la coquille contient des matrices organiques solubles et insolubles au sein de la phase minérale. Les protéines solubles de la nacre peuvent modifier la précipitation du carbonate de calcium, et des études protéomiques de la matrice hydrosoluble (WSM) ont identifié des protéines possédant une activité ostéogénique potentielle, notamment impliquées dans la liaison aux minéraux, l'organisation de la matrice et des voies de signalisation analogues à celles des facteurs de croissance3,4,5. Les affirmations concernant la bioactivité de la WSM doivent donc préciser l'espèce, la méthode d'extraction, la fraction et le modèle utilisés, plutôt que de considérer la WSM comme un matériau unique et interchangeable.
Préparation et caractérisation de la poudre de nacre nano
Une liste minimale de vérification de caractérisation doit être rapportée avant tout test biologique : espèce et tissu d'origine, méthode de stérilisation, distribution de la taille des particules, morphologie, phase cristalline, potentiel zêta, stabilité de la dispersion dans le milieu de culture, état d'agrégation, teneur en endotoxines ou en bioburden le cas échéant, teneur en WSM, profil protéique, libération d'ions calcium, cinétique de libération du WSM et reproductibilité d'un lot à l'autre. Les études devraient également inclure des contrôles permettant de distinguer les effets du carbonate de calcium de ceux de la matrice organique, tels que des particules de carbonate de calcium uniquement, du WSM appauvri en protéines ou traité par des enzymes, des contrôles non perlières appariés en taille de particule, des contrôles comprenant uniquement l'échafaudage et des contrôles comprenant uniquement le WSM, selon les cas.
Des travaux récents sur les échafaudages montrent également que les matériaux dérivés de perles peuvent être intégrés à des stratégies modernes de fabrication. La matrice de nacre, la poudre de nacre et les phases imitant la nacre ont été incorporées à des échafaudages poreux, stratifiés et imprimés6,7,8. Les études sur la fabrication additive recommandées lors de l'analyse soulignent davantage l'architecture contrôlée, le comportement à mémoire de forme, la fonctionnalité photothermique et le renforcement composite comme orientations de conception pertinentes pour les défauts complexes9,10,11,12,13. Pour les biomatériaux dérivés de perles, ces méthodes doivent être évaluées conjointement avec le comportement de libération et les paramètres de stress cellulaire, car l'architecture de l'échafaudage peut modifier à la fois la signalisation ostéogénique et l'exposition cytotoxique.
Effets ostéogéniques des matériaux dérivés de perles
La solidité des preuves ostéogéniques doit être interprétée selon une hiérarchie des critères d'évaluation. La viabilité et la prolifération cellulaires indiquent une tolérance, mais ne prouvent pas l'ostéogenèse. La phosphatase alcaline (ALP) et le facteur de transcription lié à Runt 2 (Runx2) marquent une différenciation précoce. Le collagène I, l'ostéopontine (OPN), l'ostéocalcine (OCN) et la protéine morphogénétique osseuse-2 (BMP-2) fournissent des indices ultérieurs de signalisation liée à la matrice. La coloration au rouge d'alizarine et le dépôt minéral soutiennent la maturation, particulièrement lorsqu'ils sont normalisés au nombre de cellules. L'imagerie in vivo, l'histologie, l'intégration mécanique et la fermeture des défauts constituent une preuve plus solide de réparation que des modifications isolées de marqueurs. Plusieurs rapports spécifiques aux perles appuient des critères d'évaluation ostéogéniques précoces et tardifs, mais la normalisation au nombre de cellules, les cinétiques de libération et la sécurité tissulaire à long terme sont encore rapportées de manière incohérente1,6,7,8,14,15,16,17.
| Type d'étude/évidence | Matériau/modèle | Dose ou durée | Paramètres ostéogéniques | Marqueurs d'autophagie mesurés | Niveau de preuve/limites |
| Étude originale1 | Nacre ; cellules médullaires et formation osseuse in vivo | NR | Formation osseuse et réponse cellulaire | Non | Preuve ostéogénique directe ; modèles anciens mal documentés |
| Étude originale2 | WSM de nacre ; MC3T3-E1 | NR | Minéralisation précoce | Non | Signal spécifique au WSM ; identité des composants incomplète |
| Étude originale14 | Composés bioactifs hydrosolubles de la nacre ; tests sur ostéoblastes | NR | Activité antioxydante et marqueurs de différenciation | Non | Appui à la bioactivité ; standardisation des doses limitée |
| Étude originale15 | Particules de nano-nacre ; MC3T3-E1 | Libération contrôlée de WSM/calcium ; dose comparative exacte non renseignée dans ce tableau | Marqueurs d'induction ostéogénique | Non | Lien entre libération et ostéogenèse ; paramètres de sécurité limités |
| Étude originale16 | Poudre nano-perle hydrosoluble ; MC3T3-E1 | NR dans le manuscrit extrait | Marqueurs ostéogéniques et différenciation | Oui | Autophagie associée à la différenciation ; preuves de flux et de récupération à approfondir |
| Études sur supports originales6-8 | Composés à base de WSM, de poudre de nacre ou dérivés de la nacre dans des modèles de support ou de défaut | NR ou spécifique au modèle | Minéralisation, histologie, réparation du défaut | Généralement non | Pertinence translationnelle ; architecture du support biaisant l'effet du composant |
Tableau 1 : Études représentatives sur les matériaux dérivés de perles dans l'ostéogenèse et la réparation osseuse. Le tableau distingue les études originales des preuves plus larges relatives aux échafaudages et utilise NR pour les détails non rapportés dans la source extraite. Abréviations : ALP = phosphatase alcaline ; OCN = ostéocalcine ; OPN = ostéopontine ; BMP-2 = protéine morphogénétique osseuse 2 ; ARS = coloration au rouge d'alizarine ; NR = non rapporté.
Cytotoxicité, stress oxydatif et stress mitochondrial
Les données sur les nanoparticules de comparaison sont pertinentes grâce à des variables d'exposition transférables : taille des particules, nombre de particules, agrégation, charge de surface, couronne protéique, voie d'absorption, charge lysosomale, métrique de dose, durée d'exposition, production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), potentiel de membrane mitochondrial, et paramètres d'apoptose ou de nécrose. Elles ne sont pas directement transférables pour la composition spécifique au matériau, la libération de WSM, la signalisation médiée par les protéines, la biodégradation ou l'immunogénicité. Les études spécifiques aux perles doivent donc évaluer directement les mêmes paramètres de stress au lieu de reprendre des conclusions sur la toxicité obtenues avec des matériaux non perliers18,19,20,21,22,23,24,25,26,27.
Problèmes de sécurité liés à la traduction clinique
La traduction clinique suppose de s'interroger sur des aspects de sécurité allant au-delà de la cytotoxicité à court terme des nanoparticules. La poudre de perle et les préparations dérivées de la nacre doivent être analysées à la recherche de résidus de métaux lourds, notamment du plomb, du mercure, du cadmium et de l'arsenic, et les seuils doivent être conformes aux exigences pharmacopée ou aux critères de qualité des biomatériaux28. La nacre contient également des protéines hétérologues d'origine conchyle, il convient donc d'évaluer l'immunogénicité, l'activation du complément, la polarisation des macrophages et la mémoire inflammatoire. La vitesse de dégradation doit être adaptée à celle de la régénération osseuse, et les produits de dégradation doivent être suivis dans les tissus locaux, le sang, le foie, les reins et les voies d'excrétion. Des études chez de grands animaux, portant sur des défauts porteurs de charge ou cliniquement pertinents, restent nécessaires avant que la sécurité chronique puisse être généralisée.
L'autophagie en tant que réponse cellulaire au stress
L'autophagie est un processus de recyclage basé sur les lysosomes. L'autophagie protectrice fait référence à une formation accrue et à une élimination efficace des autophagosomes, préservant ainsi la viabilité, la qualité mitochondriale, l'équilibre redox et la capacité de différenciation. L'autophagie dysfonctionnelle correspond à un flux bloqué, une surcharge lysosomale excessive, une accumulation de LC3-II ou de p62 sans élimination, ou encore à une mort cellulaire associée à l'autophagie et à une perte de fonction ostéogénique. Les modifications du microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3), de la séquestosome 1 (p62) et de la protéine Beclin-1 prises isolément ne permettent pas de distinguer ces états ; l'utilisation de la bafilomycine A1, de la chloroquine, d'une modulation génétique, d'une analyse cinétique et de protocoles expérimentaux visant à restaurer la viabilité sont nécessaires pour valider le flux autophagique et la causalité29,30,31,32.
Voies moléculaires par lesquelles le WSM pourrait réguler l'autophagie
Le mécanisme spécifique aux perles le plus direct reste la réponse d'autophagie et de différenciation associée à la kinase des protéines activée par un mitogène/kinase régulée par un signal extracellulaire (MEK/ERK), rapportée dans les cellules MC3T3-E116. La littérature plus large sur les ostéoblastes et les biomatériaux suggère une possible interaction avec les voies de signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), de la phosphoinositide 3-kinase/protéine kinase B/cible mammalienne de la rapamycine (PI3K/AKT/mTOR), de la sirtuine 1 (SIRT1), des kinases activées par un mitogène sensibles au stress oxydatif (MAPK), de la protéine associée à Yes (YAP)/bêta-caténine, de mTOR/kinase 1 d'activation de l'autophagie de type unc-51 (ULK1), ainsi que des voies liées à la mitophagie29,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41. À ce jour, les récepteurs et les composants du WSM qui initient ces signaux ne sont pas suffisamment caractérisés. Sur la base d'éléments protéomiques, les candidats potentiels incluent des protéines liant les minéraux, des protéines semblables à l'ostéocalcine ou organisant la matrice, ainsi que des motifs de signalisation apparentés à la famille du facteur de croissance transformant bêta (TGF-β), mais ces liens proposés nécessitent des expériences de fractionnement, de blocage des récepteurs, de perturbation génétique et de complémentation.
Rôle double de l'autophagie dans la différenciation ostéogénique
Les données spécifiques aux perles montrent principalement l'aspect bénéfique. Cheng et al. ont rapporté que la poudre nano-perle soluble dans l'eau augmentait les marqueurs ostéogéniques dans les cellules MC3T3-E1 et qu'inhiber l'autophagie atténuait la réponse de différenciation16. Ces résultats soutiennent une association et une contribution possible de l'autophagie dans ce modèle. Cependant, cela ne doit pas être considéré comme une preuve que l'autophagie est le médiateur causal universel de toutes les formulations dérivées de perles, car les inhibiteurs pharmacologiques peuvent présenter des effets hors cible, et de nombreuses études n'ont pas combiné la validation du flux avec des approches génétiques ou de complémentation.
| Contexte | Données sur les marqueurs d'autophagie | Méthode de dosage du flux d'autophagie | Résultat | Interprétation |
| Poudre nano-perle soluble dans l'eau ; MC3T3-E1 | Modifications de la voie LC3/p62 rapportées | La validation du flux est incomplètement rapportée dans le manuscrit extrait | Marqueurs ostéogéniques plus élevés ; réponse affaiblie par l'inhibiteur | Association spécifique aux perles avec la différenciation |
| Stress oxydatif ou métabolique dans les ostéoblastes | Modifications de LC3, p62, Beclin-1, AMPK ou PI3K/AKT/mTOR | Variable ; nécessite souvent la bafilomycine A1 ou la chloroquine | Protection ou apoptose selon le stress | Définit l'autophagie protectrice par rapport à l'autophagie dysfonctionnelle |
| Études comparatives avec titane, argent, silice, tantale ou silicate de dicalcium | Modifications de LC3/p62 et des voies associées | Variable ; certains dosages de flux ou de modulation | Ostéogenèse, prolifération ou lésion | Génère des hypothèses pour les études sur les perles |
| Formulations futures dérivées de perles | Marqueurs LC3-II, p62, Beclin-1 et de mitophagie | Obligatoire : inhibiteur lysosomique associé à un suivi temporel, approche génétique ou de sauvetage si possible | Viabilité, ERO, potentiel mitochondrial, minéralisation | Nécessaire pour classer la réponse comme adaptative, neutre ou nocive |
Tableau 2 : Preuves d'autophagie en lien avec les réponses des ostéoblastes et des biomatériaux. Le tableau distingue les études fondées uniquement sur des marqueurs de celles nécessitant une validation du flux, et sépare les preuves spécifiques aux perles des hypothèses dérivées de comparateurs. Abréviations : LC3 = chaîne légère 3 de la protéine 1 liée aux microtubules ; p62 = séquestosome 1 ; TEM = microscopie électronique en transmission ; NR = non rapporté.
Axe cytotoxicité-autophagie-ostéogenèse médié par WSM
L'axe proposé constitue un modèle testable, et non un chemin biologique établi. La partie directe spécifique aux perles correspond à l'exposition au WSM ou aux nano-perles associée à des marqueurs ostéogéniques dans des modèles cellulaires et sur des supports sélectionnés. La partie dérivée de la comparaison concerne la branche possible de stress élevé impliquant les ERO, les lésions mitochondriales, la surcharge lysosomale et le blocage de l'autophagie. L'hypothèse à valider est qu'une autophagie adaptative passe à une autophagie dysfonctionnelle et à une ostéogenèse réduite au-delà d'un seuil spécifique.
En se basant sur la logique dose-réponse disponible, trois zones provisoires peuvent guider les expériences. Une zone favorisant l'ostéogenèse préserverait la viabilité, maintiendrait le potentiel de la membrane mitochondriale, éviterait l'accumulation tardive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), montrerait un flux autophagique complet et augmenterait la minéralisation après normalisation au nombre de cellules. Une zone sans effet évident montrerait une tolérance au matériau sans gain ostéogénique significatif. Une zone de toxicité-lésion montrerait une diminution de la viabilité, une persistance des ROS, un dysfonctionnement mitochondrial, une accumulation de p62 ou un flux bloqué, une activation inflammatoire et une réduction des paramètres ostéogéniques. La taille des particules, l'état d'agrégation, la durée d'exposition et le taux de libération du milieu de simulation des fluides corporels (WSM) peuvent modifier ces zones (Figure 1).
Figure 1 : Cadre intégrant les preuves sur la cytotoxicité du WSM, l'autophagie et l'ostéogenèse. Les flèches pleines indiquent des relations étayées par des études spécifiques aux perles, incluant les effets sélectionnés de la matrice soluble dans l'eau ou des nano-perles sur les marqueurs ostéogéniques. Les flèches en pointillés indiquent des liens dérivés de comparaisons ou hypothétiques, incluant l'accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), les lésions mitochondriales, la surcharge lysosomale, le blocage de l'autophagie et la réduction de l'ostéogenèse. Abréviations : WSM = matrice soluble dans l'eau ; ROS = espèces réactives de l'oxygène. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Défis et limites
Cet article constitue une revue narrative plutôt qu'une revue systématique. Les études ont été sélectionnées afin de cartographier les preuves spécifiques aux perles concernant l'ostéogenèse, les données sur la composition de la nacre/WSM, les modèles de support et de réparation de défauts, ainsi que les études comparatives sur les nanoparticules pertinentes en ce qui concerne le stress oxydatif, les lésions mitochondriales et l'autophagie. Aucune méta-analyse formelle, évaluation du risque de biais ou protocole de recherche systématique exhaustif n'a été réalisé. Par conséquent, cette revue doit être interprétée comme une cartographie des preuves et un programme de recherche, plutôt que comme une estimation quantitative de l'ampleur de l'effet.
La force des preuves varie selon les allégations. L'activité ostéogénique directe observée avec certains matériaux dérivés de perles est modérément étayée. Les effets spécifiques au WSM sont plausibles, mais dépendent de la méthode de préparation. Le bénéfice médié par un échafaudage est seulement modérément soutenu et est entaché par des effets architecturaux et liés au support. La réparation in vivo est prometteuse, mais reste limitée par la durée du suivi et les critères de sécurité. La cytotoxicité à forte dose spécifique aux perles et les lésions médiées par l'autophagie restent faiblement étayées ou hypothétiques, jusqu'à l'obtention de données sur le flux, les ERO, les mitochondries, l'inflammation et des études in vivo à long terme.
Perspectives futures
Les priorités à court terme consistent à normaliser la caractérisation des matériaux, à identifier les composants actifs des WSM et à établir les exigences minimales pour le test de flux autophagique. Un protocole recommandé, utilisant un même lot, devrait mesurer la taille des particules, la morphologie, le potentiel zêta, la phase cristalline, l'agrégation dans le milieu, le profil de libération des WSM, le relâchement de calcium, les ERO, le potentiel membranaire mitochondrial, la fonction lysosomale, le flux autophagique, la viabilité, l'ALP, Runx2, OPN, OCN et la minéralisation. Les rapports doivent préciser la métrique de dose, les conditions de sérum, la durée d'exposition, la normalisation au nombre de cellules et indiquer si des inhibiteurs du flux, tels que la bafilomycine A1 ou la chloroquine, ont été utilisés.
Les objectifs à long terme sont de définir des fenêtres de dose personnalisées ou spécifiques aux défauts, d'évaluer la sécurité à long terme dans des modèles chez de grands animaux, de comparer la vitesse de dégradation à celle de la régénération osseuse, et de mener une validation préclinique multicentrique. Les critères d'acceptation ou de rejet doivent inclure une viabilité aiguë et différée acceptable, l'absence de ROS persistants ou de lésions mitochondriales, une minéralisation conservée ou accrue normalisée par rapport au nombre de cellules, une libération reproductible du WSM, l'absence d'inflammation chronique ou de réponse tissulaire ectopique, des profils acceptables de métaux lourds et d'endotoxines, ainsi que des produits de dégradation compatibles avec le métabolisme local et systémique (Figure 2).
Figure 2 : Modèle de fenêtre de dose pour les biomatériaux dérivés de perle. La zone d'exposition faible à modérée représente la fenêtre hypothétique favorisant l'ostéogenèse ; la zone intermédiaire correspond à une tolérance sans bénéfice clair ; la zone d'exposition élevée ou prolongée représente une hypothèse nécessitant une validation spécifique à la perle. Les légendes des flèches indiquent que la taille des particules, l'agrégation, la libération de WSM et la durée d'exposition peuvent déplacer les limites des zones. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Conclusions
Certaines formulations à base de perle sélectionnées et contenant du WSM présentent un potentiel ostéogénique dans des modèles précliniques spécifiques, mais ces données ne peuvent pas encore être généralisées à l'ensemble des formulations à base de nano-perle ou de WSM en l'absence de tests normalisés sur la dose, la libération, le flux autophagique et la sécurité. Les preuves les plus solides concernent la promotion ostéogénique dans des systèmes cellulaires et sur des échafaudages définis, tandis que les données relatives à la toxicité spécifique des perles à forte dose, à une autophagie dysfonctionnelle, à l'immunogénicité, au risque de métaux lourds et à la biosécurité chronique restent plus limitées et souvent extrapolées à partir de matériaux comparateurs. Le domaine devrait donc considérer les systèmes à base de WSM et de nano-perle comme des candidats biomatériaux prometteurs mais encore insuffisamment validés, les études futures devant privilégier une caractérisation reproductible, la définition d'une fenêtre posologique et l'évaluation parallèle des paramètres ostéogéniques et de sécurité.
Déclarations de divulgation
Les auteurs n'ont aucun conflit d'intérêts à déclarer.
Remerciements
Les auteurs remercient le projet d'innovation pour les talents scientifiques et technologiques de la province de Hainan pour leur soutien. Cette revue a été financée par le projet d'innovation pour les talents scientifiques et technologiques de la province de Hainan (KJRC2023D25).
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