Validation interne d'un modèle de prédiction clinique de l'ischémie cérébrale retardée après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale

Résumé

Cette étude rétrospective monocentrique a développée et validée internellement un modèle de régression logistique pour l'ischémie cérébrale retardée après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale. Chez 680 patients, six variables cliniques, biologiques et d'imagerie précoces ont montré une valeur prédictive préliminaire. Une validation externe supplémentaire est nécessaire avant une utilisation clinique.

Résumé

L’ischémie cérébrale retardée (ICR) est une cause importante de lésion neurologique secondaire après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSAa). Cette étude rétrospective monocentrique a développée et évaluée des modèles prédictifs d’ICR à l’aide de données provenant de 680 patients adultes ayant présenté une HSAa et traités entre juillet 2022 et décembre 2024. Les patients ont été répartis selon une division stratifiée par résultat de 8:2 en un groupe d’apprentissage de 544 patients et un groupe de validation interne réservé de 136 patients. Une ICR s’est produite chez 175 patients du groupe d’apprentissage et chez 42 patients du groupe de validation interne. La sélection des prédicteurs a été effectuée dans le groupe d’apprentissage à l’aide d’une régression par l’opérateur de réduction et de sélection absolue avec une validation croisée en 10 parties. Six variables ont été conservées : l’âge, l’œdème cérébral, l’hypoalbuminémie, le grade de Fisher modifié, le grade de Hunt-Hess et le grade de la Fédération mondiale des chirurgiens neurologues. Des modèles de régression logistique, de boosting par gradient extrême, de machine de boosting par gradient léger, de machine à vecteurs de support et de plus proches voisins k ont été comparés. La régression logistique a montré une aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur de 0,832 (intervalle de confiance à 95 %, 0,758–0,906) dans le groupe de validation interne. Sa pente de calibration, son intercept de calibration et son score de Brier étaient respectivement de 0,98, 0,02 et 0,168, bien que les intervalles de confiance pour ces estimations de calibration n’aient pas été disponibles. Les résultats reflètent une performance préliminaire dans un seul groupe de validation interne réservé. L’absence de registres de reproductibilité complets, la non-disponibilité de l’intercept du modèle, l’absence de correction de l’optimisme basée sur le rééchantillonnage et l’absence de validation externe empêchent actuellement le calcul des probabilités au niveau individuel des patients et leur mise en œuvre clinique.

Introduction

Plusieurs modèles prédictifs de l'ICD après SAH ont été proposés, mais beaucoup ont été limités par des tailles d'échantillon réduites, une évaluation incomplète de la calibration, un signalement insuffisant des procédures de développement des modèles et un manque de validation externe. De nombreuses études se sont principalement concentrées sur la discrimination, tandis que la calibration, la reproductibilité et l'évaluation de l'impact clinique ont été rapportées de manière moins systématique. Par conséquent, les performances des modèles doivent être évaluées à l'aide de méthodes transparentes et interprétées avec prudence lorsque la validation se limite à un seul centre.

La présente étude visait à élaborer et à évaluer en interne des modèles prédictifs de l'IDC à l'aide de variables cliniques, biologiques et d'imagerie couramment disponibles et recueillies précocement. Cinq approches de modélisation ont été comparées en utilisant le même ensemble de prédicteurs sélectionnés. Le moment ciblé pour la prédiction correspondait à la période suivant l'admission initiale, l'évaluation biologique et celle par imagerie, mais précédant la phase à risque majeur d'IDC. Les modèles ont été conçus pour une estimation du risque à des fins de recherche et n'étaient pas destinés à diagnostiquer l'IDC, à remplacer le jugement clinique ou à déterminer de manière autonome le traitement. Une validation externe, une recalibration et des tests d'impact clinique sont nécessaires avant toute utilisation clinique.

L'ischémie cérébrale retardée (ICR) est l'un de ces traumatismes secondaires qui constitue l'une des complications les plus cliniquement significatives et potentiellement évitables après une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSAA). L'ICR est une complication qui survient généralement plusieurs jours après l'événement initial, typiquement entre 3 et 14 jours, et qui est associée à un déficit neurologique focal nouveau, à une aggravation du niveau de conscience et/ou à l'apparition d'un infarctus cérébral sur les examens d'imagerie cérébrale ultérieurs. Bien qu'il existe certaines variations dans les pratiques diagnostiques selon les établissements, l'ICR est toujours associée à un séjour prolongé en unité de soins intensifs, à une consommation élevée de ressources et à un pronostic neurologique défavorable. L'incidence rapportée de l'ICR est généralement comprise entre 30 et 40 pour cent, soulignant sa fréquence élevée et ses importantes implications pronostiques.^1,2,3,4,5,6. Notamment, l'IDC n'est pas un processus à voie unique. Bien que l'attention se soit toujours portée sur le vasospasme cérébral des gros vaisseaux, des preuves croissantes montrent également que les lésions cérébrales précoces, la dépolarisation corticale progressive, la neuroinflammation, la microthrombose, la dysfonction endothéliale, une autorégulation altérée et un échec de la microcirculation contribuent tous au risque ischémique. Cette physiopathologie multifactorielle permet d'expliquer pourquoi les traitements ciblant le vasospasme peuvent ne pas prévenir complètement l'infarctus associé à l'IDC et pourquoi les patients à haut risque sont difficiles à identifier dans le cadre clinique habituel.

La stratification du risque de DCI après une HSA est une priorité, car grâce à l'identification rapide des patients à haut risque, il pourrait être possible de les surveiller plus étroitement et d'intensifier rapidement les mesures préventives ou curatives⁷. Les plans de surveillance en pratique clinique peuvent inclure des examens neurologiques plus fréquents, le recours à la doppler transcrânien, à des techniques d'imagerie sophistiquées telles que la tomodensitométrie de perfusion, à l'optimisation hémodynamique et du volume intravasculaire, au respect strict du traitement par nimodipine, ainsi qu'à la détection précoce d'une détérioration neurologique, comme l'hydrocéphalie, une réhémorragie, des crises convulsives, une infection ou un déséquilibre métabolique. Néanmoins, les décisions cliniques sont généralement influencées par des échelles de gravité globales et par l'expérience des cliniciens, plutôt que par des estimations personnalisées et fondées sur les données de la probabilité de DCI^8,9,10. L'une des raisons est que la littérature indique que les facteurs de risque sont hétérogènes, et que les interactions entre les caractéristiques du patient, la charge hémorragique, les troubles physiologiques et les échelles de gravité neurologique peuvent être non linéaires et complexes. Des chercheurs précédents ont étudié des prédicteurs potentiels de DCI, notamment l'âge, l'hypertension artérielle, l'état neurologique de base, les caractéristiques de l'anévrisme, des indices biologiques (tels que le sodium sérique et l'albumine), des signes d'imagerie indiquant la charge hémorragique, ainsi que des facteurs liés à la chirurgie ou au traitement. Les techniques de régression classiques se sont révélées utiles, mais peuvent être limitées lorsque les prédicteurs sont corrélés, lorsque la relation entre les prédicteurs et le risque est non linéaire, ou lorsqu'il existe des interactions entre les variables¹¹. Parallèlement, plusieurs outils (le plus souvent des nomogrammes) ont été proposés pour évaluer le risque de DCI. Bien que les nomogrammes soient pratiques et visuellement attractifs, la plupart reposent sur de petits échantillons, intègrent peu de variables et peuvent être surajustés ou mal validés. De plus, les modèles élaborés et testés dans un centre donné pourraient ne pas être facilement transposables à d'autres établissements en raison de différences dans la composition des patients, l'interprétation des images, les traitements et les seuils diagnostiques de la DCI.

Les méthodes d'apprentissage automatique peuvent compléter les modèles traditionnels de prédiction clinique, car elles permettent d'explorer davantage de dimensions dans les données cliniques et d'observer des tendances plus complexes, sans avoir à formuler d'hypothèses linéaires rigides. Ces dernières années, les modèles prédictifs fondés sur l'apprentissage automatique ont vu leurs applications croître dans le domaine des maladies cérébrovasculaires, notamment pour la prédiction des résultats et des complications, ainsi que pour l'aide à la décision^12,13,14Les algorithmes couramment utilisés d'apprentissage automatique incluent les méthodes d'arbres ensemblistes telles que l'Extreme Gradient Boosting (XGBoost) et la Light Gradient Boosting Machine (LightGBM), les classificateurs basés sur des noyaux tels que les machines à vecteurs de support (SVM) et les classificateurs basés sur la distance tels que le k-plus-proches voisins (KNN). En principe, ces modèles sont capables de modéliser des non-linéarités. et les interactions plus que les approches traditionnelles¹⁵Cependant, des préoccupations pratiques sont également associées aux modèles d'apprentissage automatique, telles que le risque de surajustement, la réduction de l'interprétabilité et la nécessité de gérer le prétraitement, l'ajustement, l'étalonnage, l'évaluation et la validation. Il convient de noter que dans un large éventail de scénarios cliniques, une régression logistique bien spécifiée peut performer aussi bien voire mieux que des algorithmes plus complexes, notamment lorsque le nombre de prédicteurs est faible et que le rapport signal-sur-bruit est modéré. Ainsi, une analyse comparative de divers algorithmes utilisant des prédicteurs et des métriques d'évaluation similaires est nécessaire afin d'identifier un modèle corrélé à la performance et à l'applicabilité clinique.^16,17,18.

Plusieurs modèles prédictifs de l’ischémie cérébrale retardée ont déjà été proposés ; toutefois, beaucoup souffrent de limitations importantes, notamment des tailles d’échantillon réduites, une évaluation limitée de la calibration, l’absence de comparaison directe entre algorithmes et une validation insuffisante. De plus, les études antérieures mettent fréquemment l’accent sur la discrimination tout en sous-estimant les indicateurs de calibration et d’utilité clinique, qui sont essentiels pour une application en conditions réelles. La présente étude comble ces lacunes en développant un modèle prédictif au sein d’une cohorte relativement importante, en mettant en œuvre une sélection systématique des prédicteurs à l’aide d’une régression par l’opérateur de réduction et de sélection absolue (LASSO), en comparant plusieurs algorithmes d’apprentissage automatique dans un cadre de modélisation unifié, et en évaluant de manière exhaustive les performances en matière de discrimination, de calibration et d’analyse décisionnelle.

Plusieurs modèles prédictifs de l'ICD après SAH ont été proposés, mais beaucoup présentent des limites importantes, notamment des cohortes restreintes, une évaluation limitée de la calibration, un reporting incomplet du développement du modèle et une absence de validation externe ou temporelle. De plus, de nombreuses études rapportent uniquement la discrimination, tandis que la calibration et l'analyse de la courbe de décision sont présentées de manière moins systématique. La présente étude ne résout pas le problème de la validation externe. Elle fournit plutôt une étude de développement monocentrique et de validation interne utilisant des variables cliniques, biologiques et d'imagerie habituellement disponibles. L'usage visé est la stratification précoce du risque après l'admission et le traitement initial de l'anévrisme, avant la période principale de risque d'ICD. Le modèle pourrait aider les cliniciens à identifier les patients nécessitant une surveillance neurologique plus étroite, un suivi par imagerie vasculaire, une correction des anomalies physiologiques et un examen précoce par l'équipe de soins neurocritiques. Il n'est pas conçu pour remplacer le jugement clinique, poser un diagnostic d'ICD ou guider le traitement sans validation externe ni évaluation de son impact clinique. Des études antérieures ont proposé plusieurs modèles pour prédire l'ICD après SAH, mais beaucoup ont été limitées par des effectifs réduits, un reporting incomplet de la calibration, des comparaisons limitées entre les méthodes de modélisation ou l'absence de validation externe. La présente étude ne prétend pas fournir un outil décisionnel validé cliniquement. Elle vise plutôt à développer et valider internement un modèle prédictif utilisant des variables cliniques, biologiques et d'imagerie précoces, habituellement disponibles, issues d'une cohorte monocentrique. L'usage visé est la stratification précoce du risque après l'admission et le traitement initial de l'anévrisme, avant la période principale de risque d'ICD. Dans ce contexte, un risque prédit élevé justifierait une évaluation neurologique plus rapprochée, une surveillance vasculaire, la correction des anomalies physiologiques et un examen précoce par les soins neurocritiques. Le modèle n'est pas destiné à diagnostiquer l'ICD ni à remplacer le jugement du clinicien.

Protocole

The study was approved by the Institutional Ethics Committee of Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. Because this was a retrospective analysis of routinely collected hospital data, and because all data were anonymized before analysis, the requirement for written informed consent was waived. The study was conducted in accordance with institutional data-protection requirements and the principles of the Declaration of Helsinki.

Data and Methods
Study Population and Design

This was a retrospective single-center cohort study conducted at Yulin First Hospital, Shaanxi Province, China. The hospital records of patients admitted with aSAH between July 2022 and December 2024 were screened. Eligible patients were adults aged 18 years or older with a diagnosis of aSAH confirmed by cranial and intracranial vascular imaging. Patients were required to have been admitted within 72 h after symptom onset and to have undergone aneurysm treatment during the index hospitalization.

Patients were excluded if they had traumatic subarachnoid hemorrhage, non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage, severe pre-existing hematological disease, other major intracranial disease affecting outcome assessment, insufficient records for DCI evaluation, or in-hospital death before an adequate DCI assessment period. Excluding early in-hospital deaths may introduce survivorship bias because the most severe cases may be removed from analysis. Therefore, the findings should be interpreted as applying mainly to patients who survived long enough for DCI evaluation.

Data Collection 

Clinical, laboratory, imaging, and treatment-related variables were extracted from the electronic medical record using a predefined data-extraction form. The extracted variables included demographic factors, medical history, aneurysm features, early neurological grade, early imaging findings, laboratory results, treatment approach, and hospital complications. The intended prediction time point was after completion of the initial admission and perioperative assessment, but before the main DCI risk window.

Age, sex, body mass index, smoking status, alcohol use, hypertension, diabetes, aneurysm size, aneurysm location, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, World Federation of Neurological Surgeons grade, intraventricular hemorrhage, and rebleeding were taken from admission records and initial imaging. Laboratory variables, including hemoglobin, serum albumin, and serum sodium, were obtained from the earliest available blood test prior to the prediction time point. Cerebral edema was assessed using baseline or immediate post-treatment imaging available before DCI diagnosis. Variables recorded only after DCI onset were not used for model development to reduce information leakage.

Anemia was defined as hemoglobin <110 g/L in female patients and <120 g/L in male patients. Hypoalbuminemia was defined as serum albumin <35 g/L. Hyponatremia was defined as serum sodium <130 mmol/L.

Patients were managed according to the institutional aSAH care pathway. Standard management included early aneurysm securing, neurological observation, blood pressure control, fluid and electrolyte management, and surveillance for complications including hydrocephalus, rebleeding, seizure, infection, vasospasm, and DCI. Nimodipine was used unless contraindicated. Vasospasm monitoring was performed using neurological examination, vascular imaging, and transcranial Doppler ultrasonography when clinically indicated. Hydrocephalus was managed with cerebrospinal fluid diversion when required. Hemodynamic optimization and rescue therapy were applied according to the treating team’s assessment. Because treatment intensity and rescue-therapy details were not completely captured in the retrospective dataset, these factors could not be fully adjusted in the model and were considered a limitation.

Diagnosis of DCI 

DCI was defined as a new focal neurological impairment, a decrease in level of consciousness, or a new cerebral infarction on follow-up computed tomography or magnetic resonance imaging occurring during the expected DCI risk window and not explained by another cause. The DCI risk window was defined as days 3–14 after the hemorrhage ictus. Alternative explanations, including rebleeding, hydrocephalus, seizure, infection, metabolic disturbance, sedative effect, and procedure-related infarction, were reviewed before classifying an event as DCI.

Outcome adjudication was performed by two clinicians with experience in the management of aSAH, including one neurosurgeon and one neurologist/neurocritical care physician. The adjudicators reviewed clinical notes, neurological examinations, imaging reports, and follow-up imaging. They were blinded to the final model output during outcome assessment. Disagreements were resolved through consensus discussion with review of the relevant imaging and clinical timeline. Formal inter-rater agreement was not measured, and this limitation was added because DCI classification may involve clinical judgment.

Sample Size Calculation 

The sample size was estimated using the 10-events-per-variable (EPV) rule of thumb¹¹. With 20 candidate predictor variables and an expected DCI incidence of approximately 35%, a minimum sample size of 20 × 10 / 0.35 ≈ 572 patients was required. Our final cohort of 680 patients exceeded this requirement. Although the events-per-variable (EPV) rule was applied as a general guideline, modern predictive modeling, particularly machine learning algorithms, may require more flexible sample-size considerations. The final cohort size was considered adequate to ensure model stability, minimize the risk of overfitting, and enable reliable estimation of model performance metrics.

Model development and validation 

Patients were allocated to a training cohort of 544 patients and a hold-out internal validation cohort of 136 patients using an outcome-stratified 8:2 split. Outcome stratification was used to maintain a similar proportion of DCI events in the two cohorts. DCI occurred in 175 of 544 patients in the training cohort and 42 of 136 patients in the internal-validation cohort. The 8:2 hold-out design was retained because it was the prespecified model-development strategy and provided a separate cohort for preliminary internal performance assessment.

Predictor selection was performed only in the training cohort using least absolute shrinkage and selection operator regression with 10-fold cross-validation. The selected penalty parameter was λ = 0.031. Six predictors were retained: age, cerebral edema, hypoalbuminemia, modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and World Federation of Neurological Surgeons grade.

Logistic regression, extreme gradient boosting, light gradient boosting machine, support vector machine, and k-nearest neighbor models were developed using the same set of selected predictors. All preprocessing, predictor selection, and model-development procedures were restricted to the training cohort. The internal-validation cohort was not used during predictor selection or model tuning and was evaluated only after model development.

The numerical random seed used for the original cohort allocation was not retained in the archived analysis records and could not be retrospectively verified. Bootstrap optimism correction and repeated k-fold internal validation were also not available. Therefore, the present analysis is described as a single hold-out internal validation rather than an optimism-corrected or repeated cross-validated performance assessment.

Machine-learning reproducibility

LASSO predictor selection used 10-fold cross-validation within the training cohort. Continuous predictors were standardized when required by the modeling algorithm, and categorical predictors were represented using predefined binary clinical categories. The validation cohort was not used for tuning or model selection.

The archived analysis materials did not retain the final tuning grids, selected hyperparameters, complete package versions, original random seed, or a confirmed class-imbalance procedure for XGBoost, LightGBM, SVM, and KNN. These settings were therefore not reconstructed or estimated. The machine-learning comparisons should consequently be interpreted as exploratory comparisons of algorithms rather than fully reproducible model-development experiments. Reproducibility information, both available and unavailable, should be summarized in Supplementary Table 1.

Bias Control & Sensitivity Analysis

Consecutive eligible patients were included to reduce selection bias. Standardized variable definitions and a structured data-extraction form were used to reduce information bias. Predictors were restricted to information available before the intended DCI prediction time point to reduce information leakage. Predictor selection, preprocessing, and model development were performed only in the training cohort.

Modified Fisher grade, Hunt-Hess grade, and WFNS grade represent related aspects of hemorrhage burden and neurological severity. Although all three variables were retained after LASSO selection, the numerical variance inflation factor values and the results from a sensitivity model excluding overlapping severity scales were not included in the archived analysis output. These analyses could not be reconstructed from the aggregate tables because patient-level correlations and fitted model outputs are required. Therefore, the individual coefficients of these severity measures were not interpreted as independent or causal effects. They were retained only as components of the prediction model selected in the training cohort.

Model Interpretability

Clinical applicability was believed to require model interpretability as a crucial element. In the most effective model, the effects of predictors were considered to assess the clinical plausibility and conformity with existing pathophysiological knowledge of delayed cerebral ischemia. This method enabled a clear assessment of model behavior and improved the potential for clinical translation.

Missing Data

Variable-level missingness was assessed during data preparation. However, the original pre-imputation missing counts and percentages for each candidate variable were not retained in the archived analysis records and could not be accurately reconstructed from the aggregate tables. Consequently, no assumption of complete data was made, and no unverified missingness percentages were reported.

A verified supplementary missing-data table should be generated directly from the original deidentified patient-level dataset. Supplementary Table 2 should report, for every candidate variable, the number and percentage of missing observations before data handling, the method used to address missingness, and the number of observations included in the final analysis. The inability to recover the original variable-specific missingness pattern was considered a limitation of the present report.

Statistical Analysis 

Predictor selection was performed in the training cohort using LASSO regression with 10-fold cross-validation. Discrimination was assessed using the area under the receiver operating characteristic curve with 95% confidence intervals. Calibration was described using calibration plots and point estimates of the calibration slope, calibration intercept, and Brier score. Bootstrap confidence intervals for calibration measures were not available.

Threshold-dependent classification measures were calculated from the available internal-validation confusion matrices. The exact numerical probability threshold used to generate the archived confusion matrices was not retained and could not be verified. Therefore, these measures were interpreted descriptively and were not used as the primary basis for model selection. Decision-curve analysis was also considered exploratory because the exact prespecified threshold range and patient-level net-benefit output were not retained. A two-sided P value below 0.05 was considered statistically significant.

Résultats

Comparaison des caractéristiques de base entre les cohortes d'apprentissage et de validation interne

Un total de 680 patients présentant un SAHc ont été inclus. La cohorte d'apprentissage comprenait 544 patients, dont 175 ont développé un IDC, tandis que la cohorte de validation interne comprenait 136 patients, dont 42 ont développé un IDC. Le taux d'événements d'IDC était de 32,2 % dans la cohorte d'apprentissage et de 30,9 % dans la cohorte de validation interne. Les caracté...

Discussion

Cette étude a développé et validé internement un modèle prédictif de l'ICD après SAHc en utilisant des variables cliniques, biologiques et d'imagerie précoces. Six variables ont été conservées après sélection des prédicteurs : l'âge, l'œdème cérébral, l'hypoalbuminémie, le score de Fisher modifié, le stade de Hunt-Hess et le stade de la World Federation of Neurological Surgeons. Parmi les modèles évalués, la régression logistique a montré une discrimination interne stable et une calibration acceptable. Étant donné que la...

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article

Nom	Entreprise	Numéro de catalogue	Commentaires
Système électronique de dossiers médicaux	Yulin First Hospital	Non applicable	Source de données cliniques rétrospectives ; la plateforme commerciale exacte n'est pas conservée dans les dossiers archivés.
IBM SPSS Statistics	IBM Corporation	Version 25.0	Analyse statistique descriptive et inférentielle.
Implémentation du k-plus-proches voisins	Package/origine non conservé	Non disponible	Modèle exploratoire d'apprentissage automatique ; le package et la version exacts doivent être récupérés à partir de l'environnement de code d'origine.
LightGBM	Microsoft / projet open-source	Version non disponible	Modèle exploratoire de boosting par gradient ; la version exacte du package et les hyperparamètres n'ont pas été conservés.
Logiciel statistique R	Fondation R pour l'informatique statistique	Version 4.3.2	Modélisation statistique et évaluation interne des performances.
Implémentation de la machine à vecteurs de support	Package/origine non conservé	Non disponible	Modèle exploratoire d'apprentissage automatique ; le package exact, les paramètres du noyau et la version n'ont pas été conservés.
XGBoost	Projet open-source	Version non disponible	Modèle exploratoire de boosting par gradient ; la version exacte du package et les hyperparamètres n'ont pas été conservés.