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Article de recherche

ARHGAP22 comme biomarqueur pronostique potentiel dans le carcinome rénal à cellules claires : aperçus sur l'immunité tumorale et les réseaux de coexpression

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DOI :

10.3791/72307

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3 septembre 2026

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1Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, 2Qilu Medical University, 3General Hospital of Fushun Mining Bureau of Liaoning Health Industry Group, 4Department of Urology, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Cette étude évalue l'expression d'ARHGAP22 dans le carcinome rénal à cellules claires et ses associations avec le pronostic, les caractéristiques clinicopathologiques, le microenvironnement immunitaire tumoral et la sensibilité aux médicaments prédite par analyse informatique.

Résumé

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) est le sous-type le plus fréquent du cancer du rein et se caractérise par une hétérogénéité clinique importante, soulignant ainsi la nécessité de biomarqueurs pronostiques fiables. Cette étude a évalué le profil d'expression, la pertinence pronostique et les associations liées à l'immunité de ARHGAP22 dans le ccRCC à l'aide de données transcriptomiques et cliniques provenant du cohort de l'Atlas du génome du cancer sur le carcinome rénal à cellules claires (TCGA-KIRC), ainsi que de données de validation externe et d'informations sur l'expression protéique provenant de l'Atlas des protéines humaines (HPA). L'expression de ARHGAP22 a été comparée entre les tissus tumoraux et les tissus normaux adjacents, et ses associations avec la survie globale, les caractéristiques clinicopathologiques, les scores du microenvironnement tumoral et les fractions estimées de cellules immunitaires ont été évaluées. Des analyses de co-expression et d'enrichissement fonctionnel ont également été réalisées afin de caractériser les associations biologiques potentielles. ARHGAP22 était significativement surexprimé dans les tissus de ccRCC au niveau transcriptomique, des différences correspondantes étant observées sur les images d'immunohistochimie. Une forte expression de ARHGAP22 était associée à une survie globale plus courte, à des caractéristiques clinicopathologiques avancées, ainsi qu'à des valeurs plus élevées des scores ImmuneScore, StromalScore et ESTIMATEScore. Une analyse basée sur CIBERSORT a montré que le groupe à forte expression présentait des fractions estimées plus élevées de macrophages M2 et de lymphocytes T régulateurs, et des fractions estimées plus faibles de cellules B naïves, de mastocytes au repos et de cellules dendritiques activées, après correction du taux de fausses découvertes. Les analyses d'enrichissement fonctionnel ont associé les gènes liés à ARHGAP22 à des processus liés à l'immunité, à la migration cellulaire et à des voies de signalisation médiées par des chimioattractants et des cytokines. Ces résultats suggèrent que ARHGAP22 pourrait représenter un biomarqueur pronostique et immunologique potentiel dans le ccRCC, bien qu'une validation clinique et expérimentale indépendante supplémentaire soit nécessaire.

Introduction

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) est le sous-type histologique le plus fréquent du carcinome du rein, représentant environ 70 à 80 % des cas et contribuant de manière importante à la mortalité liée au cancer du rein1˒2. L'incidence du carcinome du rein a globalement augmenté ces dernières années, avec des variations épidémiologiques marquées selon les régions. Les facteurs de risque établis incluent le tabagisme, l'obésité, l'hypertension artérielle et la maladie rénale chronique3˒4. Le carcinome rénal à cellules claires se caractérise par une agressivité marquée et une hétérogénéité moléculaire. Un sous-groupe de patients présente une maladie métastatique au moment du diagnostic, et les récidives ainsi que la progression après chirurgie restent fréquentes2˒5. Au niveau moléculaire, l'inactivation du gène von Hippel-Lindau (VHL) et l'activation persistante de la voie de signalisation du facteur inductible par l'hypoxie (HIF) sont reconnues comme des événements clés dans la pathogenèse du ccRCC, accompagnées de nombreuses altérations génomiques et épigénétiques6˒7. Bien que les thérapies ciblées et les immunothérapies aient amélioré les résultats dans les formes avancées, les réponses au traitement restent très hétérogènes, soulignant le besoin de biomarqueurs pronostiques et immunologiques fiables8,9,10.

Les protéines Rho de type guanosine triphosphatase (Rho GTPases) sont des interrupteurs moléculaires qui régulent le remaniement du cytosquelette, la polarité cellulaire, l'adhésion, la migration et l'invasion, et jouent des rôles multiples dans la tumorigenèse et la progression du cancer11˒12. En plus de réguler la prolifération, l'apoptose et la motilité des cellules tumorales, la signalisation des Rho GTPases contribue à l'angiogenèse, aux réponses inflammatoires et au remaniement du microenvironnement immunitaire tumoral13,14,15. L'importance biologique de la signalisation des Rho GTPases dans le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) suscite un intérêt croissant. On a signalé que la voie de signalisation Rac favorise la croissance du ccRCC et le basculement angiogénique, tandis que le ccRCC induit par VHL/HIF pourrait dépendre de la voie de la protéine kinase associée à Rho (ROCK) contenant un motif en hélice enroulée16˒17. Des signatures génétiques liées aux Rho GTPases ont également été associées à un mauvais pronostic, à un état immunosuppresseur et à des réponses différentes à l'immunothérapie dans le ccRCC, suggérant que cette voie pourrait représenter un lien moléculaire important entre la progression tumorale et l'immunité antitumorale18˒19.

ARHGAP22 appartient à la famille des protéines activatrices de la GTPase Rho (RhoGAP) et à la sous-famille liée à FilGAP, et fonctionne principalement comme un RhoGAP spécifique de Rac impliqué dans la régulation antagoniste de l'axe RhoA–Rac120˒21. La protéine contient un domaine homologue à la pléckstrine (PH) et un domaine RhoGAP, et peut réguler l'activité de Rac par une localisation endosomale et un transport vers la membrane plasmique, influençant ainsi la formation de lamellipodes, l'expansion cellulaire et la migration20˒22˒23. Des études antérieures ont associé ARHGAP22 à la dynamique du cytosquelette, à la motilité des cellules tumorales, au microenvironnement immunitaire tumoral et à des rôles potentiels de biomarqueur dans plusieurs malignités20,23,24,25. Toutefois, le profil d'expression, la signification pronostique, les associations immunitaires et la pertinence thérapeutique potentielle d'ARHGAP22 dans le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) restent insuffisamment caractérisés. La présente étude a donc évalué si l'expression d'ARHGAP22 est associée à la progression clinicopathologique, au pronostic des patients, à l'infiltration immunitaire, à la sensibilité aux médicaments prédite par calcul et aux réseaux de co-expression dans le ccRCC, dans le but d'évaluer sa valeur potentielle en tant que biomarqueur pronostique et lié à l'immunité.

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Protocole

Cette étude a utilisé des données publiques dé-identifiées provenant de TCGA, de HPA et d'autres bases de données en accès libre, et n'a pas impliqué de recrutement supplémentaire de participants humains, d'expériences sur des animaux ni d'informations personnelles identifiables. Par conséquent, aucune approbation éthique institutionnelle ni consentement éclairé supplémentaire n'était requise. Des informations détaillées sur les outils utilisés dans le protocole sont fournies dans le Tableau des matériaux.

1. Ensembles de données publiques et analyse bioinformatique
Des ensembles de données accessibles publiquement ont été utilisés, et aucune recherche directe impliquant des participants humains ou des animaux n’a été menée. Les données transcriptomiques et cliniques ont été obtenues auprès du projet du Cancer Genome Atlas sur le carcinome rénal à cellules claires (TCGA-KIRC), et les données d'expression protéique ont été extraites de l'Atlas des protéines humaines. Cette approche computationnelle a permis un criblage efficace de grands ensembles de données transcriptomiques et cliniques, a soutenu l'identification préliminaire de biomarqueurs candidats et a fourni une base pour la validation expérimentale ultérieure. Toutes les analyses computationnelles ont été effectuées à l'aide de logiciels statistiques.

2. Acquisition des données et sélection des échantillons
Le portail de données du Genomic Data Commons a été consulté et le projet TCGA-KIRC a été sélectionné. Les données de profilage transcriptomique et les informations cliniques correspondantes pour le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) ont été téléchargées. Les données d'expression de l'ARN messager normalisées en transcripts par million (TPM) ont été utilisées pour les analyses transcriptomiques ultérieures. Les valeurs d'expression d'ARHGAP22 ont été extraites de la matrice transcriptomique TCGA-KIRC et appariées aux dossiers cliniques correspondants à l'aide des codes-barres des échantillons TCGA. Les tissus tumoraux primitifs et les tissus rénaux normaux adjacents disposant de données d'expression d'ARHGAP22 et d'annotations cliniques ont été inclus. Ont été exclus les échantillons dont les valeurs d'expression d'ARHGAP22 étaient manquantes, qui présentaient des informations cliniques ou de survie incomplètes, des doublons ou des durées de survie inférieures à 30 jours. Après filtration, 533 échantillons tumoraux et 72 échantillons de tissus normaux adjacents ont été conservés pour les analyses ultérieures.

3. Analyse d'expression pancancéreuse
Une analyse d'expression pancancéreuse de ARHGAP22 a été réalisée à l'aide du module Gene_DE de TIMER2.0 (http://timer.cistrome.org/; consulté le 12 avril 2026). Les données de séquençage ARN du projet TCGA ont été utilisées pour comparer l'expression de ARHGAP22 entre les tissus tumoraux et les tissus normaux correspondants dans plusieurs types de cancer. Les valeurs d'expression sont présentées sous forme de log2(TPM), et l'expression différentielle a été évaluée à l'aide du test de Wilcoxon-Mann-Whitney intégré à TIMER2.0. Une valeur de P bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

4. Validation externe sur GEO
La validation externe a été réalisée à l'aide du jeu de données Gene Expression Omnibus GSE167573, via la plateforme en ligne BEST (https://rookieutopia.hiplot.com.cn/app_direct/BEST/; consulté le 9 juillet 2026). L'expression d'ARHGAP22 dans les tissus de ccRCC et les tissus rénaux normaux a été comparée à l'aide des données d'expression normalisées fournies par la plateforme, et évaluée par un test t de Student non apparié. Pour l'analyse de survie, les patients ont été répartis en deux groupes, à expression élevée et faible, selon la méthode de seuil optimal de la plateforme, et la survie globale a été évaluée par une analyse de Kaplan-Meier avec le test du log-rang. Une valeur de P bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

5. Analyse de l'expression d'ARHGAP22
Les données d'expression de l'ARN messager d'ARHGAP22 normalisées par TPM ont été extraites de la cohorte TCGA-KIRC et transformées selon log2(TPM + 1) avant l'analyse statistique. L'expression différentielle d'ARHGAP22 entre les tissus tumoraux primitifs et les tissus rénaux normaux adjacents a été évaluée. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour les comparaisons non appariées entre tissus tumoraux et tissus normaux. Pour l'analyse appariée, des paires tumorales-normales appariées ont été identifiées à l'aide des codes-barres patients de TCGA, et le test de Wilcoxon pour échantillons appariés a été appliqué afin de comparer l'expression d'ARHGAP22 entre les tissus normaux adjacents et les tissus tumoraux correspondants. Une valeur P bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

6. Analyse de survie et de caractéristique opérationnelle du récepteur
Les analyses de survie et de caractéristique opérationnelle du récepteur (ROC) dépendante du temps ont été réalisées à l’aide d’échantillons tumoraux TCGA-KIRC pour lesquels des données de suivi clinique étaient disponibles. La durée de survie globale a été convertie de jours en années. Les patients ont été répartis en groupes d’expression élevée ou faible de ARHGAP22 en utilisant la valeur médiane d’expression de ARHGAP22, et le même seuil a été appliqué de manière cohérente dans toutes les analyses impliquant un regroupement selon l’expression. Les courbes de Kaplan-Meier ont été générées à l’aide du package survival et du package survminer. Les différences entre groupes ont été évaluées par le test du log-rank. Une régression de Cox aux risques proportionnels a été utilisée pour estimer les rapports de risques et les intervalles de confiance à 95 %. Les courbes ROC dépendantes du temps ont été générées à l’aide du package timeROC. Les aires sous la courbe à 1, 3 et 5 ans ont été calculées selon la méthode de pondération d’Aalen. Une valeur P bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

7. Analyse de l'association clinicopathologique
L'association entre l'expression d'ARHGAP22 et les caractéristiques clinicopathologiques a été analysée à l'aide des échantillons tumoraux de TCGA-KIRC. Les échantillons normaux ont été exclus. L'âge a été catégorisé en deux groupes : 65 ans ou moins, et plus de 65 ans. Les échantillons dont les annotations étaient inconnues ou manquantes ont été exclus de l'analyse correspondante. Le test de Wilcoxon-Mann-Whitney a été utilisé pour les comparaisons entre deux groupes, et le test de Kruskal-Wallis pour les comparaisons impliquant trois groupes ou plus. Les diagrammes en violon ont été générés à l'aide des packages ggpubr, ggplot2 et scales. Pour la visualisation sous forme de carte thermique, les patients ont été classés en groupes d'expression élevée ou faible d'ARHGAP22 en utilisant le seuil médian. Les associations entre les groupes d'expression et les variables clinicopathologiques ont été évaluées à l'aide de tests du chi-deux. Les cartes thermiques ont été générées à l'aide de ComplexHeatmap, après prétraitement avec limma. Une valeur de P bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

8. Construction du nomogramme
Un nomogramme pronostique a été construit en intégrant l'expression d'ARHGAP22 avec les caractéristiques clinicopathologiques disponibles dans un modèle de régression de Cox aux risques proportionnels. Le modèle a été utilisé pour estimer la survie globale à 1, 3 et 5 ans dans la cohorte TCGA-KIRC. Les scores de risque individuels des patients ont été calculés à l’aide du modèle de Cox ajusté. Des courbes de calibration pour la survie globale à 1, 3 et 5 ans ont été générées selon la méthode de Kaplan-Meier avec 1 000 itérations de rééchantillonnage bootstrap. La concordance entre les probabilités de survie prédites par le nomogramme et les résultats observés a été évaluée. La régression de Cox a été réalisée à l’aide du package survival. La visualisation du nomogramme et les analyses de calibration ont été effectuées à l’aide des packages regplot et rms. Une valeur de P bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

9. Analyse de co-expression
Les données transcriptomiques provenant des échantillons tumoraux de TCGA-KIRC ont été utilisées pour évaluer les relations de co-expression entre ARHGAP22 et tous les autres gènes par analyse de corrélation de Pearson. Les gènes présentant un coefficient de corrélation de Pearson absolu supérieur à 0,6 et une valeur P inférieure à 0,001 ont été définis comme des gènes co-exprimés de manière significative. Les gènes co-exprimés de manière significative ont été classés selon la valeur absolue du coefficient de corrélation. Les gènes les mieux classés ont été sélectionnés pour construire une matrice de corrélation, et un diagramme en cordes a été généré afin de visualiser le réseau de co-expression associé à ARHGAP22.

10. Analyse des gènes différentiellement exprimés et analyses d'enrichissement fonctionnel
Une analyse d'expression différentielle entre les groupes à expression élevée et faible de ARHGAP22 a été réalisée à l'aide du test de Wilcoxon avec correction du taux de fausses découvertes (FDR). Les gènes présentant une variation absolue du log2 supérieur à 1 et un FDR inférieur à 0,05 ont été considérés comme significativement différentiellement exprimés. Les résultats ont été visualisés à l'aide d'un diagramme en volcan et d'une carte thermique. Des analyses d'enrichissement de l'Ontologie des gènes et de l'Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG) ont été effectuées à l'aide de clusterProfiler. Les symboles des gènes ont été convertis en identifiants Entrez à l'aide de org.Hs.eg.db. Les termes de l'Ontologie des gènes et les voies de KEGG présentant à la fois une valeur P nominale inférieure à 0,05 et une valeur P ajustée par FDR inférieure à 0,05 ont été considérés comme significativement enrichis. L'analyse d'enrichissement de l'ensemble des gènes a été réalisée à l'aide des ensembles de gènes KEGG extraits du fichier de la base de signatures moléculaires c2.cp.kegg.v7.4.symbols.gmt. Les gènes ont été classés selon leur variation du log2, et les ensembles de gènes ayant une valeur P nominale < 0,05 ont été considérés comme significativement enrichis.

11. Analyse de l'infiltration immunitaire et des points de contrôle immunitaires
Les analyses de l'infiltration immunitaire et des points de contrôle immunitaires ont été réalisées à l'aide d'échantillons tumoraux provenant de TCGA-KIRC. Les valeurs StromalScore, ImmuneScore et ESTIMATEScore ont été calculées à l'aide du package estimate. Les fractions de cellules immunitaires ont été estimées à l'aide du script R CIBERSORT, avec 1 000 permutations et une normalisation par quantiles. Les échantillons présentant une valeur P de déconvolution CIBERSORT inférieure à 0,05 ont été conservés. Les patients ont été répartis en deux groupes, ARHGAP22-élevé et ARHGAP22-faible, selon le niveau médian d'expression d'ARHGAP22. Les différences de scores ESTIMATE et de fractions de cellules immunitaires entre les deux groupes ont été évaluées à l'aide du test de Wilcoxon. Les corrélations entre l'expression d'ARHGAP22 et les gènes des points de contrôle immunitaires ont été analysées par corrélation de Pearson. Les valeurs P issues des comparaisons multiples de cellules immunitaires et des tests de corrélation des points de contrôle immunitaires ont été ajustées selon la méthode FDR de Benjamini–Hochberg, et une FDR inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Les gènes des points de contrôle immunitaires significatifs au seuil de FDR ont été visualisés à l'aide de cartes thermiques de corrélation générées avec corrplot. Le prétraitement et la visualisation des données ont été principalement effectués à l'aide des packages limma, ggpubr et corrplot.

12. Prédiction de la sensibilité aux médicaments
Les données transcriptomiques tumorales de TCGA-KIRC ont été utilisées après exclusion des échantillons de tissus normaux. Les valeurs de concentration inhibitrice demi-maximale prédites par calcul ont été déterminées à l’aide du package oncoPredict et du jeu de données de référence Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 2. Les patients ont été répartis en groupes ARHGAP22-fort et ARHGAP22-faible selon la valeur médiane d’expression d’ARHGAP22. Les valeurs prédites de concentration inhibitrice demi-maximale ont été comparées entre les groupes à l’aide du test de Wilcoxon. Les valeurs de p issues de comparaisons multiples de médicaments ont été ajustées selon la méthode de Benjamini–Hochberg, et un FDR inférieur à 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. Les résultats ont été interprétés comme des estimations informatiques de la sensibilité aux médicaments, et non comme des réponses médicamenteuses validées expérimentalement ou observées cliniquement.

13. Validation par l'Atlas des protéines humaines
La base de données de l'Atlas des protéines humaines a été consultée et ARHGAP22 a été recherché. La section Tissus a été examinée afin d'évaluer l'expression protéique de ARHGAP22 dans le tissu rénal normal. La section Pathologie a été ouverte, le carcinome rénal à cellules claires a été sélectionné, et l'expression protéique de ARHGAP22 dans le tissu tumoral a été analysée. Des images immunohistochimiques représentatives de tissu rénal normal et de tissu de CCRc ont été récupérées et choisies pour être incluses dans le manuscrit, afin de comparer l'expression protéique de ARHGAP22 entre les tissus normaux et tumoraux.

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Résultats

Profilage d'expression pancancérisé de ARHGAP22
Le profilage transcriptionnel pancancérisé a révélé une hétérogénéité marquée de l'expression de ARHGAP22 selon les types de tumeurs et les tissus normaux correspondants (Figure 1). Une tendance générale à l'augmentation de l'expression de ARHGAP22 a été observée dans plusieurs tumeurs solides. L'expression de ARHGAP22 était significativement plus élevée dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux correspondants da...

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Discussion

Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) est l'un des types de cancer les plus fréquents du système urinaire, et représente le sous-type histologique prédominant ainsi qu'une cause majeure de mortalité liée au carcinome rénal (RCC). L'incidence du RCC a globalement augmenté ces dernières années, avec des variations géographiques notables. Les facteurs de risque établis incluent le tabagisme, l'obésité, l'hypertension artérielle et la maladie rénale chronique3˒4. Malgré...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Des données accessibles au public provenant de The Cancer Genome Atlas (TCGA) ont été utilisées dans cette étude. Le réseau de recherche TCGA est reconnu pour avoir généré et fourni ces ressources.

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Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
paquet R circlizeVersion 0.4.16CRANUtilisé pour les tracés circos et les diagrammes en cordes.
paquet R clusterProfilerVersion 4.12.0BioconductorUtilisé pour les analyses d'enrichissement GO, KEGG et GSEA.
paquet R ComplexHeatmapVersion 2.20.0BioconductorUtilisé pour la visualisation de cartes thermiques complexes et de cartes thermiques d'annotations cliniques.
paquet R e1071Version 1.7.16CRANUtilisé pour la régression par vecteurs de support dans les analyses liées à CIBERSORT.
paquet R enrichplotVersion 1.24.0BioconductorUtilisé pour la visualisation des résultats d'enrichissement fonctionnel.
paquet R estimateVersion 1.0.13paquet R/package sourceUtilisé pour calculer les scores stromal, immunitaire et ESTIMATE.
paquet R ggExtraVersion 0.10.1CRANUtilisé pour les nuages de points avec distributions marginales de densité.
paquet R ggplot2Version 3.5.1CRANUtilisé pour la visualisation générale des données.
paquet R ggpubrVersion 0.6.0CRANUtilisé pour les boîtes à moustaches, les diagrammes en violon et les comparaisons statistiques.
paquet R ggrepelVersion 0.9.5CRANUtilisé pour les étiquettes de texte non superposées sur les diagrammes en volcan.
paquet R limmaVersion 3.60.4BioconductorUtilisé pour le prétraitement des données d'expression et les analyses liées à l'expression différentielle.
paquet R oncoPredictVersion 1.2CRANUtilisé pour prédire la sensibilité aux médicaments à partir de données transcriptomiques.
paquet R org.Hs.eg.dbVersion 3.19.1BioconductorUtilisé pour l'annotation des gènes et la conversion entre symboles génétiques et identifiants Entrez.
paquet R pheatmapVersion 1.0.12CRANUtilisé pour la visualisation de cartes thermiques.
paquet R preprocessCoreVersion 1.68.0BioconductorUtilisé pour la normalisation par quantiles dans les analyses liées à CIBERSORT.
logiciel RVersion 4.4.0Fondation R pour l'informatique statistiqueUtilisé pour l'analyse statistique et la visualisation.
paquet R RColorBrewerVersion 1.1.3CRANUtilisé pour la génération de palettes de couleurs en visualisation.
paquet R regplotVersion 1.1CRANUtilisé pour la visualisation de nomogrammes.
paquet R reshape2Version 1.4.4CRANUtilisé pour la reformulation des données avant visualisation.
paquet R rmsVersion 6.8.1CRANUtilisé pour la construction de modèles pronostiques, l'analyse de calibration et les analyses liées aux nomogrammes.
paquet R scalesVersion 1.4.0CRANUtilisé pour l'ajustement des échelles et les réglages de transparence des couleurs.
paquet R survivalVersion 3.5.8CRANUtilisé pour la régression de Cox et l'analyse de survie de Kaplan-Meier.
paquet R survminerVersion 0.4.9CRANUtilisé pour la visualisation des courbes de survie de Kaplan-Meier.
paquet R timeROCVersion 0.4CRANUtilisé pour l'analyse des courbes ROC dépendantes du temps.

Références

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