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Article de recherche

L'expression sérique du mir-488-3p comme biomarqueur diagnostique non invasif chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde

58 vues

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DOI :

10.3791/72346

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28 août 2026

 , 
1Department of Medical Laboratory, Hefei BOE Hospital

Dans cet article

Résumé

Le miR-488-3p pourrait servir de nouveau marqueur diagnostique non invasif pour la PR. Le miR-488-3p module la fonction biologique des synoviocytes via ROCK1. Il présente une corrélation négative significative avec la gravité de la maladie chez les patients atteints de PR.

Résumé

Le diagnostic de l'arthrite rhumatoïde (AR) reste difficile en raison des limites des biomarqueurs existants. L'objectif de l'étude était d'évaluer le potentiel de miR-488-3p sérique comme biomarqueur pour l'AR et de révéler son mécanisme d'action potentiel. L'étude comprenait 135 patients atteints d'arthrite rhumatoïde, 130 patients atteints d'arthrose (AO) et 125 témoins sains. Les niveaux d'expression de miR-488-3p ont été analysés par RT-qPCR. Le mécanisme d'action a été étudié par des tests fonctionnels (CCK-8, cytométrie en flux, ELISA) et des expériences de validation ciblée (gène rapporteur luciférase, RIP). Les niveaux d'expression sérique de miR-488-3p étaient significativement plus faibles chez les patients atteints d'AR que chez les patients atteints d'arthrose (AO) et les témoins sains (p < 0,001). L'analyse de la courbe ROC a montré que miR-488-3p présentait une grande précision diagnostique pour distinguer les patients atteints d'AR des témoins sains et des patients atteints d'AO. miR-488-3p était négativement corrélé avec la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSG), la protéine C-réactive (CRP), le facteur rhumatoïde (FR) et les scores DAS28. La validation fonctionnelle a révélé qu'une surexpression de miR-488-3p inhibait la prolifération et la réponse inflammatoire des synoviocytes tout en induisant l'apoptose. Les études mécanistiques ont montré que miR-488-3p pouvait cibler directement la protéine kinase 1 associée à Rho contenant un motif en coil-coil (ROCK1), qui médie ses effets protecteurs. Le miR-488-3p sérique représente une piste prometteuse en tant que nouveau marqueur diagnostique non invasif pour l'AR et protège les synoviocytes contre les lésions.

Introduction

L'arthrite rhumatoïde (AR) est une maladie auto-immune courante caractérisée par une inflammation synoviale, une érosion articulaire et une destruction1,2. La prévalence mondiale de l'AR est d'environ 0,5 à 1 %3, ce qui affecte gravement la qualité de vie des patients et leur capacité à travailler. La maladie débute de manière insidieuse, et les symptômes précoces sont souvent atypiques, pouvant être facilement mal diagnostiqués ou passés inaperçus4. À mesure que la maladie progresse, elle peut entraîner une déformation articulaire, une perte de fonction et même augmenter le risque de complications telles que les maladies cardiovasculaires5, imposant ainsi un fardeau considérable aux patients, à leurs familles et aux systèmes de santé.

Actuellement, le diagnostic de la PR nécessite une combinaison de symptômes cliniques, de signes, d'analyses de laboratoire et d'évaluations d'imagerie6. Les indicateurs de laboratoire couramment utilisés incluent la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS) et la protéine C-réactive (CRP), qui sont des marqueurs non spécifiques de l'inflammation systémique, ainsi que le facteur rhumatoïde (FR) et les anticorps anti-peptide citrulliné cyclique (anti-CCP), qui constituent des biomarqueurs sérologiques importants pour la PR7,8. Toutefois, ces biomarqueurs traditionnels présentent des limites : le FR peut être positif chez certaines personnes en bonne santé et chez des patients atteints d'autres maladies auto-immunes (taux de faux positifs d'environ 5 %) ; les anticorps anti-CCP, bien qu'ayant une spécificité élevée (>95 %), ont une sensibilité limitée aux stades précoces de la maladie (environ 60–70 %)4,9, et certains patients atteints de PR restent séronégatifs10. Il est donc essentiel de découvrir des biomarqueurs plus sensibles et spécifiques permettant un diagnostic précoce, un suivi de la maladie et une évaluation du pronostic de la PR11.

Les microARN (miARN) constituent un groupe de molécules d'ARN régulateurs non codants endogènes d'environ 22 à 25 bases de longueur12,13. On a découvert que les miARN agissent comme des régulateurs clés dans le développement de diverses maladies, et leur expression anormale est étroitement associée à la pathogenèse des maladies13,14,15, ce qui fait des miARN des biomarqueurs prometteurs pour le diagnostic des maladies et la surveillance thérapeutique. Ces dernières années, le rôle des miARN dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) a suscité un intérêt croissant16. Des études ont montré que plusieurs miARN sont associés à une expression dysrégulée (par exemple, miR-146a, miR-155, etc.) dans le sérum, les tissus synoviaux et les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) des patients atteints de PR17,18,19. Ces miARN contribuent à la pathogenèse de la PR en régulant la production de cytokines inflammatoires, en favorisant la prolifération et l'invasion des cellules synoviales, et en influençant la différenciation des ostéoclastes20. Parmi eux, miR-488 est localisé sur la région 1q25.2 du chromosome humain21, et des études antérieures ont confirmé ses effets neuroprotecteurs : il joue un rôle régulateur dans la progression des gliomes22 et des neuroblastomes23, et notamment, miR-488-3p favorise l'apoptose des chondrocytes ostéoarthrosiques dans l'arthrose (AO)24. Bien que l'AO et la PR soient des maladies articulaires différentes, elles partagent des mécanismes communs dans les processus pathologiques d'inflammation synoviale et de destruction du cartilage25. Nous émettons l'hypothèse que miR-488-3p pourrait jouer un rôle dans la PR en régulant des voies cibles similaires. Toutefois, le rôle spécifique et les mécanismes potentiels de miR-488-3p dans la PR n'ont pas encore été élucidés.

L'étude a examiné les variations des niveaux d'expression sérique de miR-488-3p chez les patients atteints de PR et leur relation avec l'activité de la maladie et les indicateurs cliniques, dans le but d'évaluer sa valeur potentielle en tant que marqueur diagnostique non invasif pour la PR. Cette étude apporte un éclairage nouveau sur le dépistage précoce et la prédiction de l'évolution de la maladie dans la PR, améliorant ainsi le pronostic des patients atteints de PR.

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Protocole

L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique de l'hôpital Hefei BOE (n° d'approbation 2021–1), et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les participants avant leur inclusion.

Patients et échantillons

Cette étude a recruté 135 patients atteints de PR (diagnostiquée selon les critères de classification ACR/EULAR 2010) auprès du service de rhumatologie et d'immunologie de l'hôpital Hefei BOE, 130 patients atteints de GO provenant du service d'orthopédie (diagnostiquée selon les critères diagnostiques de l'arthrose de l'Association médicale chinoise 2018) et 125 témoins sains appariés par âge et sexe issus du centre d'examen médical du même hôpital. Les participants avaient entre 30 et 80 ans. Les témoins sains se sont avérés exempts de maladies auto-immunes, de troubles articulaires et d'infections aiguës suite à un examen approfondi de leurs antécédents médicaux, à un examen physique et à des analyses de laboratoire. Les participants ont été exclus s'ils présentaient des maladies auto-immunes associées, des antécédents d'infection ou de traumatisme au cours des trois mois précédents, une tumeur maligne, ou s'ils étaient enceintes ou allaient allaiter.

Échantillonnage et préparation

Du sang veineux à jeun a été prélevé chez tous les sujets de l'étude. Après coagulation à température ambiante pendant 30 min, les échantillons de sérum ont été isolés par centrifugation à 1500 × g pendant 15 min. Le sérum a été stocké à -80 °C jusqu'à analyse ultérieure.

Détection des marqueurs cliniques et sérologiques

Afin d'évaluer de manière exhaustive le statut de la maladie et l'activité inflammatoire, des biomarqueurs cliniques et sérologiques ont été mesurés à l'aide de méthodes standardisées de laboratoire clinique. La VSG a été mesurée selon la méthode de Westergren afin d'évaluer l'inflammation systémique non spécifique. La CRP a été quantifiée à l'aide d'un dosage immunoturbidimétrique (valeur de référence normale : <10 mg/L) pour évaluer la réponse inflammatoire de phase aiguë. Le FR a été mesuré par un dosage immunoenzymatique (ELISA) avec une valeur de référence normale de ≤20 UI/mL. Les anticorps anti-CCP ont été dosés par un ELISA de deuxième génération afin d'obtenir une preuve sérologique pour le diagnostic de la PR.

Lignées cellulaires et culture

Les cellules de synoviocytes humains de type fibroblaste affectées par la PR (HFLS-RA) ont été cultivées dans un milieu de Dulbecco modifié (DMEM) complété avec 10 % de sérum de veau fœtal (SVF) et 1 % de pénicilline-streptomycine. Les cellules ont été maintenues dans un incubateur à 37 °C avec 5 % de CO₂, et les cellules comprises entre les troisième et sixième passages ont été utilisées pour toutes les expériences.

Extraction d'ARN et RT-PCR quantitative en temps réel

L'ARN total a été extrait d'échantillons de sérum à l'aide d'un réactif d'extraction d'ARN. La transcription inverse a été réalisée à l'aide d'un kit de synthèse du brin complémentaire pour les miARN et d'un kit de transcription inverse pour les gènes cibles d'ARN messager (ARNm), conformément aux instructions du fabricant. Une réaction de polymérisation en chaîne en temps réel quantitative (RT-qPCR) a été effectuée à l'aide d'un système de PCR en temps réel et d'un mélange maître PCR à base de SYBR Green. Le programme thermocyclique a été défini à une prédénaturation à 95 °C pendant 30 s, suivie de 40 cycles d'amplification (dénaturation à 95 °C pendant 5 s et recuit/extension à 60 °C pendant 30 s). Chaque échantillon a été analysé en triplets. L'ARN nucléaire petit U6 (U6 snRNA) et la glyceraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) ont servi de gènes de référence endogènes pour la normalisation des miARN et des ARNm, respectivement. Les séquences des amorces ont été résumées dans le Tableau supplémentaire 1. Les niveaux d'expression relative de miR-488-3p et de ses gènes cibles ont été calculés selon la méthode 2−ΔΔCt. Les variations des niveaux d'ARNm des gènes cibles après surexpression ou inhibition de miR-488-3p ont également été analysées afin de vérifier leurs relations régulatrices.

Transfection des cellules

Les cellules HFLS-RA ont été ensemencées dans des plaques de 6 puits à une densité de 5 × 105 cellules/puits. Les cellules ont été transfectées à l’aide d’un réactif de transfection à base de liposomes, conformément aux instructions du fabricant. Les groupes de transfection comprenaient des groupes de transfection simple et des groupes de co-transfection. Les groupes de transfection simple étaient les suivants : 1) contrôle — cellules non transfectées ; 2) contrôle négatif du mimétique (NC) — cellules transfectées avec un contrôle négatif du mimétique de miR-488-3p ; 3) mimétique de miR-488-3p — cellules transfectées avec le mimétique de miR-488-3p ; 4) contrôle négatif de l’inhibiteur — cellules transfectées avec un contrôle négatif de l’inhibiteur de miR-488-3p ; 5) inhibiteur de miR-488-3p — cellules transfectées avec l’inhibiteur de miR-488-3p. Les groupes de co-transfection étaient les suivants : 1) mimétique de miR-488-3p + contrôle d’expression surexprimée (oe-NC) — cellules co-transfectées avec le mimétique de miR-488-3p et le contrôle négatif des vecteurs d’expression surexprimée de ROCK1 ; 2) mimétique de miR-488-3p + oe-ROCK1 — cellules co-transfectées avec le mimétique de miR-488-3p et les vecteurs d’expression surexprimée de ROCK1. Toutes les séquences de transfection sont résumées dans le Tableau supplémentaire 1. Le vecteur d’expression surexprimée de ROCK1 a été construit en clonant la région de la séquence codante (CDS) dans le plasmide pcDNA 3.1. Les cellules transfectées ont été utilisées pour les expériences suivantes 48 heures après la transfection.

Dosage fonctionnel des cellules

Dosage de la prolifération cellulaire (Kit de comptage cellulaire-8 [CCK-8]) : Les cellules HFLS-RA transfectées ont été inoculées dans des plaques de 96 puits à raison de 5 × 103 cellules/puit, avec trois puits réplicats par groupe. Aux moments 0, 24, 48 et 72 h après transfection, 10 µL de solution CCK-8 ont été ajoutés à chaque puit, suivis d'une incubation à 37 °C pendant 2 h. L'absorbance a été mesurée à 450 nm (longueur d'onde de détection) et 630 nm (longueur d'onde de référence) à l'aide d'un lecteur de microplaques. Le taux de prolifération relatif a été calculé en utilisant le temps 0 h comme valeur de référence.

Détection de l'apoptose (cytométrie en flux) : L'apoptose a été évaluée par analyse à l'aide du test d'apoptose Annexine V-fluorescéine isothiocyanate (FITC)/iodure de propidium (PI). Les cellules ont été transfectées avec les plasmides appropriés, puis recueillies après trypsination. Le taux d'apoptose a été déterminé par cytométrie en flux.

Dosage des facteurs inflammatoires (dosage immunoenzymatique [ELISA]) : les cellules HFLS-RA ont été mises en culture dans des plaques de 24 puits et transfectées avec le mimétique de miR-488-3p, l'inhibiteur de miR-488-3p ou leurs contrôles négatifs correspondants pendant 48 h. Les concentrations d'interleukine-6 (IL-6), de facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et d'interleukine-1β (IL-1β) dans les surnageants de culture cellulaire ont été quantifiées à l'aide de kits ELISA.

Validation de la cible

Prédiction de la cible : ROCK1 a été prédit comme étant une cible en aval de miR-488-3p à l'aide de la base de données TargetScan26. Les sites de liaison prédits entre miR-488-3p et la région non traduite 3′ (3′UTR) de ROCK1 ont également été identifiés.

Dosage du gène rapporteur Double-Luciférase : La séquence 3′UTR de ROCK1 de type sauvage ou mutante a été clonée dans le plasmide pGL3. Les sites de liaison prédits et les sites mutés sont indiqués dans la Figure 4. Les cellules HEK-293T ont été co-transfectées avec un analogue ou un inhibiteur de miR-488-3p ainsi qu'avec les vecteurs construits27. L'activité luciférase a été mesurée 48 h après la transfection avec l'analogue ou l'inhibiteur de miR-488-3p.

Immunoprécipitation de l'ARN (RIP) : les cellules HFLS-RA ont été incubées avec un anticorps anti-Argonaute 2 (Ago2) (RRID : AB_2882071, dilution 1:200) ou un anticorps de contrôle immunoglobuline G (IgG) (RRID : AB_2819160, dilution 1:5000), suivi d'une extraction de l'ARN et d'une PCR quantitative (qPCR) pour l'enrichissement en ARNm de ROCK1 selon la méthode décrite ci-dessus.

Analyse statistique

L'étude a été analysée statistiquement à l'aide de SPSS 23.0 (RRID : SCR_002865) et de GraphPad Prism 9.0 (RRID : SCR_002798). Les données de mesure ont été exprimées sous la forme moyenne ± écart type (ET). Toutes les expériences ont été réalisées avec trois réplicats biologiques, chaque réplicat biologique étant analysé en triple. Les données brutes ont été jointes en matériau supplémentaire. Les données ont été évaluées à l'aide d'un diagramme de probabilité normale (P-P) avant les tests statistiques paramétriques. Le test t pour échantillons indépendants a été utilisé pour comparer les variables continues de base (par exemple, l'âge, l'indice de masse corporelle [IMC], etc.) et le test du chi-deux a été utilisé pour les variables catégorielles (par exemple, le sexe, etc.). Les niveaux d'expression génique ont été comparés à l'aide d'un test t pour échantillons indépendants. Les variations de la prolifération cellulaire à différents moments ont été analysées par une analyse de variance (ANOVA) à mesures répétées, tandis qu'une ANOVA à un facteur a été utilisée pour comparer les taux d'apoptose déterminés par cytométrie en flux. Une analyse de corrélation a été effectuée à l'aide du coefficient de Spearman (pour les variables ne suivant pas une distribution normale) et du coefficient de Pearson (pour les variables suivant une distribution normale). Les performances diagnostiques ont été évaluées par une analyse de la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC). La valeur seuil optimale, la sensibilité et la spécificité ont été déterminées à l'aide de l'indice de Youden maximal. Tous les tests statistiques étaient bilatéraux, et une valeur de p < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

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Résultats

Caractéristiques de base des participants à l'étude

Cette étude comprenait 125 témoins sains, 130 patients atteints d'arthrose (OA) et 135 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (RA) pour une analyse systématique (Tableau 1). Aucune différence significative n’a été observée entre les caractéristiques de base des trois groupes en ce qui concerne l’âge (p = 0,191), le sex-ratio (p = 0,203) et l’IMC (p = 0,562), ce qui garantit la...

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Discussion

Comme souligné par Smolen et al1 dans les dernières recommandations concernant le diagnostic et le traitement de la PR, le développement de nouveaux biomarqueurs présente une valeur clinique importante. Dans cette étude, nous avons confirmé que le miR-488-3p sérique était significativement sous-régulé chez les patients atteints de PR et présentait des performances diagnostiques prometteuses, avec une sensibilité et une spécificité relativement satisfaisantes. Le diagnostic précoce de la PR a toujo...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun conflit d'intérêts.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Kits de détection de l'apoptose par Annexine V-FITCBD Bioscience556547apoptose cellulaire
anticorps anti-Ago2Proteintech66720-1-IgImmunoprécipitation d'ARN
Solution CCK-8DojindoCK04prolifération cellulaire
Milieu de culture Eagle modifié de Dulbecco (DMEM)Thermo Fisher121000146culture cellulaire
Sérum de veau fœtalThermo Fisher10437028culture cellulaire
Cytomètre en fluxBD Bioscience FACSCaliburapoptose cellulaire
Kits ELISA d'anticorps anti-CCP humainCusabioCSB-E09077h dosage de l'anti-CCP
Kits ELISA RF-IgA humainFeien BiotechnologyEH4270dosage du FR
Synoviocytes humaines de type fibroblaste dans la polyarthrite rhumatoïde (HFLS-RA)Cell ApplicationsHFLS-RA-200validation in vitro de la fonction de miR-488-3p
anticorps contrôle IgGAbcamab205718Immunoprécipitation d'ARN
Kits ELISA d'interleukine-1β (IL-1β)R&D SystemsDY201-05concentration cellulaire en IL-1β
Kits ELISA d'interleukine-6 (IL-6)R&D SystemsD6050Bconcentration cellulaire en IL-6
Réactif de transfection par liposomes 3000Ingenuity Life TechnologiesL3000015transfection cellulaire
Lecteur de microplaquesBioTek ELx808essai ELISA
Kits Mir-XTM de synthèse du premier brin d'ARNmiNihonbao Bioengineering Co., Ltd.638313transcription inverse
Milieu Opti-MEMIngenuity Life Technologies, Inc31985070transfection cellulaire
pcDNA 3.1InvitrogenV790-20surdosage de ROCK1
Pénicilline-streptomycineThermo Fisher15140122culture cellulaire
Système de laboratoire Phadia 250Thermo Fisher Phadia 250analyse sanguine
Kits PrimeScriptTM de transcription inverseNihonbao Bioengineering Co., Ltd.RR037Atranscription inverse
Iodure de propidium (PI)/ribonucléase (ARNase)BD Bioscience550825apoptose cellulaire
Système QuantStudio 5Applied Biosystems, Inc.A28138essai PCR
Réactif RNAiso PlusNihonbao Bioengineering Co., Ltd.9108isolement d'ARN
SYBR Green Premix Ex TaqNippon Poh Bio-Engineering Co., Ltd.RR420Aamplification PCR
Base de données TargetScanTargetScanN/Aprédiction des sites de liaison, (https://www.targetscan.org/) 
Tina-quant Protéine C-réactive IVRoche Diagnostics7876033190dosage de la CRP
Kits ELISA du facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α)R&D SystemsDY210-05concentration cellulaire en TNF-α

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