Article de recherche

Une analyse approfondie des régulateurs de m6A identifie YTHDF3 comme un biomarqueur pronostique prometteur pour le cancer du sein

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DOI :

10.3791/72582

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31 juillet 2026

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1Department of Pathology, Xindu District People's Hospital of Chengdu, 2Department of Oncology, The Affiliated Hospital of Southwest Medical University; Luzhou Key Laboratory of Molecular Cancer

* These authors contributed equally

Dans cet article

Résumé

Les gènes liés à la N6-méthyladenosine (m6A) sont dérégulés dans le cancer du sein, avec une corrélation limitée à la méthylation ou à des altérations du nombre de copies. Six gènes, dont YTHDF3, étaient pronostiques. YTHDF3 est un facteur pronostique indépendant, impliqué dans le métabolisme de l’ARN, la réparation de l’ADN, la stabilité des télomères et l’infiltration immunitaire. Sa régulation excessive a été confirmée cliniquement, nécessitant une enquête plus approfondie.

Résumé

Le paysage d’expression et la valeur pronostique des gènes liés à la N6-méthyladenosine (m6A) restent largement non caractérisés dans le cancer du sein. Ici, nous avons réalisé une analyse intégrative de leurs profils d’expression et de leur pertinence clinique. En utilisant des ensembles de données multi-omiques et une validation expérimentale, nous avons mené une enquête systématique sur les gènes liés à la m6A dans le cancer du sein. Ces gènes présentaient une expression différentielle prononcée dans le cancer du sein, mais leur corrélation avec des caractéristiques moléculaires telles que la méthylation du promoteur et les altérations du nombre de copies était limitée. L’analyse de survie univariée a indiqué que l’expression aberrante de RBM15B, METTL16, HNRNPC, YTHDF1, YTHDF3 et IGF2BP1 était significativement liée au pronostic du patient. La régression multivariée de Cox a également identifié une expression élevée de YTHDF3 comme un facteur pronostique indépendant. L’analyse du réseau fonctionnel a indiqué que YTHDF3 est potentiellement impliqué non seulement dans le traitement et le métabolisme de l’ARN, mais aussi dans la réparation de l’ADN, le traitement des pri-miARN, la stabilité des télomères et l’infiltration immunitaire. De plus, une régulation à la hausse de l’ARNm YTHDF3 a été confirmée dans des spécimens cliniques de cancer du sein. Collectivement, les gènes liés à m6A sont déréglés dans le cancer du sein et corrélés aux résultats des patients, mettant en lumière leur potentiel de biomarqueurs, YTHDF3 nécessitant une investigation approfondie.

Introduction

Le cancer du sein est une malignité très hétérogène et est devenu le cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde, représentant une cause majeure de mortalité liée au cancer chez les femmes, avec environ 2,3 millions de nouveaux cas et plus de 680 000 décès en 2020 1,2. Malgré les avancées thérapeutiques, une guérison définitive pour tous les patients reste insaisissable, soulignant la nécessité d’identifier des biomarqueurs moléculaires pour un diagnostic précoce et un pronostic.

Les modifications épigénétiques aberrantes sont une caractéristique du cancer3. Parmi les diverses modifications d’ARN, la N6-méthyladénosine (m6A) est une marque épitranscriptomique de plus en plus reconnue pour son rôle dans le cancerdu sein 4. m6A est une modification réversible principalement déposée dans les 3'-UTR des ARNm de mammifères et orchestrée par des « écrivains » (méthyltransférases), des « gommes » (déméthylhases) et des « lecteurs » (protéines de liaison)5. Les preuves émergentes impliquent les gènes liés à m6A dans le développement et la progressiontumorale 6. Cependant, le paysage des facteurs régulateurs m6A dans le cancer du sein reste mal défini, et des analyses génétiques et épigénétiques complètes font défaut.

Dans cette étude, nous avons identifié des gènes liés à m6A exprimés différemment dans le cancer du sein en utilisant des bases de données omiques publiques et une validation expérimentale. Nous avons également évalué leur valeur pronostique clinique et exploré les mécanismes moléculaires sous-jacents grâce à l’analyse de survie et à la prédiction des réseaux régulateurs.

Protocole

Données sur l’expression et la survie génique

Les données de cohorte du Cancer Genome Atlas (TCGA), comprenant 1 034 échantillons de tumeurs de cancer du sein et 104 tissus adjacents normaux (NAT), ont été obtenues à partir de The Human Protein Atlas, ainsi que des informations cliniques pour 947patientes 7. Ces données ont été utilisées pour analyser les profils d’expression d’ARNm des gènes liés à m6A et leur association avec le pronostic. De plus, nous avons utilisé l’outil en ligne Kaplan-Meier Plotter (KMplotter), qui agrège plusieurs ensembles de données sur le cancer du sein, pour valider l’association entre l’expression de YTHDF3 et la survie8. Pour valider davantage les schémas d’expression, nous avons également inclus des données provenant de 92 tissus mammaires sains issus du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx) via Breast Cancer Gene-Expression Miner v4.7 9,10. Les niveaux de protéines et d’ARNm de YTHDF3 dans différents sous-types de cancer du sein et de tissus normaux ont été analysés par UALCAN, sur la base du Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) et du jeu de donnéesTCGA 11.

Évaluation génétique et épigénétique

Les altérations génétiques ont été examinées à l’aide de cBioPortal, en se concentrant sur l’ensemble de données sur le cancer du sein invasif (TCGA, provisoire, 1 108 cas)12. Les données de méthylation des promoteurs ont été récupérées auprès de MethHC, comprenant 839 échantillons de cancer du sein et13 témoins normaux adjacents partiellement appariés.

Analyse du réseau de régulation génique et de l’infiltration immunitaire

Les interactions protéine-protéine ont été explorées avec STRING (score de confiance fixé à 0,4)14. L’annotation génétique et l’enrichissement des voies ont été réalisés à l’aide de Metascape (p < 0,01, nombre minimum de 3, facteur d’enrichissement > 1,5)15. L’association de l’expression de YTHDF3 dans le cancer du sein avec l’infiltration immunitaire, incluant les cellules B, les cellules T CD8+ , les cellules T CD4+ , les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques (DC), a été analysée à l’aide du Tumor Immune Estimation Resource (TIMER). Le niveau d’expression génique normalisé avec la pureté tumorale était affiché sur le panneau16 le plus à gauche.

Réaction en chaîne quantitative par transcription inverse par polymérase (qRT-PCR)

Tous les participants ont donné un consentement éclairé écrit, et l’étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’Hôpital affilié de la Southwest Medical University (n° d’approbation KY2022124) et fut menée conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki. Des échantillons de tumeurs mammaires congelées et des échantillons non tumoraux adjacents correspondants étaient utilisés pour l’extraction totale d’ARN. La concentration et la pureté de l’ARN extrait ont été évaluées à l’aide d’un spectrophotomètre, et seuls des échantillons présentant des rapports A260/A 280 de 1,8–2,0 ont été inclus. L’intégrité de l’ARN a été confirmée par une électrophorèse sur gel d’agarose à 1,5 %. L’ADNc de première brin a ensuite été généré à partir de 1 μg d’ARN total lors d’une réaction de 20 μL suivant les instructions du fabricant. Une PCR quantitative en temps réel a été réalisée, chaque réaction de 20 μL contenant 10 μL de 2 × de mélange maître SYBR Green, 0,4 μL d’amorces avant et arrière (chacune de 10 μM), 2 μL d’ADN diabolique dilué (1:10) et 7,2 μL d’eau sans nucléase. qRT-PCR a été réalisée commedécrit précédemment 17. Les amorces étaient : β-actine-F, GAAGATCAAGATCATTGCTCCT ; β-actin-R, TACTCCTGCTTGCTGATCCA ; YTHDF3-F, AAAAGACGGGCCTCTTCCTC ; YTHDF3-R, TTGGCCGAGTGATTGTTCCA. Les conditions de thermocyclage étaient de 95 °C pendant 3 minutes, suivies de 40 cycles de 95 °C pendant 10 s, 55 °C pendant 20 s, et 72 °C pendant 20 s (acquisition de fluorescence à 72 °C). Une analyse de la courbe de fusion (95 °C à 60 °C, incrément de 0,5 °C/s) a été réalisée pour confirmer la spécificité de l’amorce. L’expression relative a été calculée à l’aide de la méthode 2−ΔΔCt .

Méthode statistique

Des tests t non appariés ont été utilisés pour des comparaisons en deux groupes. L’analyse de survie de Kaplan-Meier avec le test log-rank et la régression multivariée de Cox a été utilisée pour évaluer les facteurs pronostiques. Pour la validation qRT-PCR, des échantillons appariés ont été comparés à l’aide d’un test t de Student à deux queues sur les valeurs de ΔCt. Pour la Figure 1, des comparaisons par paires ont été réalisées à l’aide du test de Dunnett-Tukey-Kramer. P < 0,05 était considéré comme statistiquement significatif.

Résultats

Expression différentielle de l’ARNm des gènes liés à m6A dans le cancer du sein

L’analyse des données TCGA et GTEx (1 034 tumeurs, 104 NAT, 92 tissus sains) a révélé que la plupart des gènes liés à M6A étaient exprimés différemment (Figure 1). Par rapport aux tissus mammaires sains, 10 gènes étaient significativement augmentés : KIAA1429, RBM15, RBM15B, HNRNPC, YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3, IGF2BP1, IGF2BP3 et ALKBH5 (tous P < 0,0001, sauf RBM15 P < 0,001). Huit gènes ont été régulés à la baisse : WTAP, METTL3, METTL14, HNRNPA2B1, YTHDC1, YTHDC2, IGF2BP2 et FTO (P < 0,05 à P < 0,0001). METTL16 et eIF3A n’ont montré aucune différence significative. En comparant les tumeurs aux NAT, HNRNPA2B1 était régulé à la hausse, tandis que YTHDF3, eIF3A et ALKBH5 étaient régulés à la baisse ; RBM15, RBM15B et YTHDF2 n’ont montré aucune différence (Figure 1). L’utilisation des NAT comme témoins a été remise en question, ce qui pourrait expliquer les écarts avec les comparaisons de tissussains 18,19. Fait intéressant, une tendance à une plus grande abondance de protéines YTHDF3 chez tous les sous-types de cancer du sein a été observée dans l’ensemble de données CPTAC par rapport aux tissus normaux (P < 0,0001). De plus, une expression significativement plus élevée de YTHDF3 de l’ARNm a été observée uniquement dans les sous-types luminaux de cancer du sein par rapport aux tissus normaux (P = 0,004, < 0,01) (Figure supplémentaire S1). Dans l’ensemble, une dysrégulation significative des gènes liés à m6A est évidente dans le cancer du sein.

Méthylation par promoteurs et amplification génique des gènes liés à m6A dans le cancer du sein

La méthylation de l’ADN joue un rôle important dans la régulation épigénétique de la transcription génique, et l’hyperméthylation du promoteur inhibe l’expression del’ARNm 20. L’analyse MethHC a montré des différences significatives de méthylation des promoteurs uniquement pour IGF2BP1, IGF2BP2 et IGF2BP3 chez les tumeurs par rapport aux témoins (P < 0,005). La régulation à la baisse de IGF2BP2 ARNm peut être en partie attribuée à son hyperméthylation. l’analyse cBioPortal a montré que WTAP et ALKBH5 présentaient une régulation à la baisse de l’ARNm, tandis que KIAA1429 (VIRMA), YTHDF1, YTHDF3 et IGF2BP1 présentaient une amplification génique associée à leur régulation à la hausse (Figure S2 supplémentaire, Figure S3 et Figure S4 supplémentaire). Ces résultats suggèrent que les niveaux d’ARNm des gènes liés à m6A ne sont pas principalement dictés par la méthylation du promoteur ou l’amplification génique.

Analyse de survie des gènes liés à m6A dans le cancer du sein

L’analyse de survie de 947 patients a révélé qu’une faible expression de RBM15B et une forte expression de METTL16, HNRNPC, YTHDF1, YTHDF3 et IGF2BP1 étaient significativement corrélées à une réduction de la survie globale (Figure 2 et Figure 3). La régression multivariée de Cox, ajustée par âge, stade et race, a confirmé que la régulation à la hausse YTHDF3 était un prédicteur indépendant d’une mauvaise survie globale (HR : 1,024, IC 95 % : 1,003–1,046, P = 0,024) (Tableau 1). Pour une validation externe, l’analyse utilisant l’outil en ligne KMplotter a montré qu’une expression élevée de YTHDF3 prédit un mauvais pronostic de la maladie (Figure supplémentaire S5). Les autres gènes n’étaient pas significatifs de manière indépendante (Tableau Supplémentaire S1).

Réseau moléculaire potentiel et infiltration immunitaire du gène YTHDF3 lié à m6A

L’analyse STRING de YTHDF3 (avec des interacteurs limités à 50) a identifié un réseau avec 224 arêtes et un enrichissement significatif (P < 1e-16). YTHDF3 est étroitement associé à METTL3, ALKBH5, WTAP, METTL14, et d’autres (Figure 4A). L’analyse d’enrichissement Metascape a identifié 13 clusters fonctionnels significatifs (P < 0,01, nombre minimum de 3, facteur d’enrichissement > 1,5 ; Figure 4B). Le cluster le mieux classé était la régulation métabolique de l’ARNm (GO1903311, 22 gènes). D’autres groupes pertinents pour le cancer comprenaient la réparation de la dealkylation de l’ADN (GO0006307), le traitement des pri-miARN (GO0031053) et la stabilisation de la télomérase (GO1904356), entre autres. La liste complète des noms de groupes, des gènes associés et des statistiques d’enrichissement est fournie dans le Tableau Supplémentaire S2. De plus, les résultats ont révélé des corrélations positives significatives entre l’expression de YTHDF3 et les cellules immunitaires (toutes P < 0,01) (Figure supplémentaire S6). Ainsi, la régulation à la hausse de YTHDF3 peut être associée au métabolisme de l’ARNm, à la réparation de l’ADN, au maintien des télomères et à l’infiltration immunitaire.

Expression à la hausse de l’ARNm de YTHDF3 dans le cancer du sein

Des tissus atteints de cancer du sein et des tissus mammaires normaux adjacents ont été prélevés sur 20 patientes ayant subi une intervention chirurgicale au Département de chirurgie mammaire, l’hôpital affilié de la Southwest Medical University, entre juillet 2023 et octobre 2023. L’analyse qRT-PCR de ces échantillons appariés a montré une expression significativement plus élevée d’ARNm YTHDF3 dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux adjacents (P = 0,001) (Figure supplémentaire S7 et Tableau supplémentaire S3).

Disponibilité des données

Tous les ensembles de données analysés dans cette étude sont accessibles au public via les dépôts en libre accès suivants. Expression génique et données cliniques : Les données d’expression de l’ARN-seq du cancer du sein et les informations cliniques correspondantes ont été obtenues à partir de The Cancer Genome Atlas (TCGA-BRCA) via The Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org/). Des données supplémentaires sur l’expression normale du tissu mammaire ont été récupérées à partir du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx) (accession dbGaP phs000424.v8.p2) via Breast Cancer Gene-Expression Miner v4.7 (http://bcgenex.ico.unicancer.fr/). La validation de la survie a été réalisée à l’aide du ploteur Kaplan-Meier (https://kmplot.com). Les données d’expression des protéines et de l’ARNm ont été obtenues via UALCAN (http://ualcan.path.uab.edu/). Altérations génétiques : Les données sur les mutations somatiques et les modifications du numéro de copie pour l’ensemble de données invasif sur le cancer du sein (TCGA, provisoire, 1108 échantillons) ont été consultées via cBioPortal (https://www.cbioportal.org/). Méthylation par promoteur d’ADN : Les données de méthylation ont été obtenues auprès de MethHC (http://methhc.mbc.nctu.edu.tw/), qui contient 839 échantillons de cancer du sein et des témoins normaux adjacents partiellement appariés. Interaction protéine-protéine et enrichissement des voies : L’analyse du réseau fonctionnel a été réalisée à l’aide de STRING v12.0 (https://string-db.org/, score de confiance 0,4) et Metascape (http://metascape.org/). L’analyse d’infiltration immunitaire a été réalisée à l’aide de TIMER (https://cistrome.shinyapps.io/timer/). Toute donnée supplémentaire sous-jacente aux chiffres est disponible auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Figure 1. Expression différentielle d’ARNm de gènes liés à la N6-méthyladenosine (m6A) dans le cancer du sein. Le rouge indique une régulation à la hausse ; Le bleu indique une régulation à la baisse, le noir indique l’absence de différence d’expression, et le blanc indique l’absence de données d’expression génique. Le codage couleur reflète la signification statistique. Le test de Dunnett-Tukey-Kramer a été utilisé pour les comparaisons par paires. Note : « Normal » comprend la comparaison entre tumeurs et NAT dans TCGA, ainsi que la comparaison entre tumeurs et tissus sains dans GTEx. Abréviations : NATs = tissus adjacents normaux ; TCGA = L’Atlas du Génome du Cancer ; GTEx = Expression génotype-tissu. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

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Figure 2. Association entre l’expression aberrante de l’ARNm des « auteurs » de m6A RBM15B et METTL16 et la survie globale chez les patientes atteintes de cancer du sein. (A) Une faible expression de RBM15B était associée à une survie globale plus courte (test log-rank, P = 0,008, <0,01) ; (B) Une expression élevée de METTL16 était associée à un pronostic mauvais (test log-rank, P = 0,013, <0,05). Les patients ont été dichotomisés en groupes à haute et faible expression en utilisant la valeur de seuil optimale. n = 947 (cohorte TCGA-BRCA). Les courbes bleue et verte représentent respectivement les groupes à faible et haute expression. L’unité d’expression de l’ARNm était des fragments par kilobase de transcrit par million de lectures cartographiées. Abréviation : TCGA-BRCA = Carcinome Invasif du Cancer Genome Atlas ; m6A = N6-méthyladénose. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

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Figure 3. La corrélation entre l’expression aberrante de l’ARNm des « lecteurs » m6A HNRNPC, YTHDF1, YTHDF3 et IGF2BP1 et la survie globale chez les patientes atteintes de cancer du sein. (A) Une expression élevée de l’ARNm de HNRNPC était associée à une survie globale réduite (test log-rank, P = 0,01, <0,05). (B-D) Une forte expression de YTHDF1, YTHDF3 et IGF2BP1 était significativement associée à un pronostic moins favorable (test log-rank, P = 0,002, P = 0,014 et P < 0,001, respectivement). Les patients ont été dichotomisés en groupes à haute et faible expression en utilisant la valeur de seuil optimale. n = 947 (cohorte TCGA-BRCA). Les courbes bleue et verte représentent respectivement les groupes à faible et haute expression. L’unité d’expression de l’ARNm du gène était des fragments par kilobase de transcript par million de lectures cartographiées. Abréviations : TCGA-BRCA = Cancer Genome Atlas Breast Invasive Carcinome ; m6A = N6-méthyladénose. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

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Figure 4. Le réseau potentiel de régulation moléculaire de YTHDF3. (A) Réseau d’interactions protéiques construit en interrogeant la base de données STRING avec YTHDF3 comme appât (score de confiance ≥ 0,4, interacteurs maximaux = 50). Les largeurs des bords indiquent la solidité des preuves à l’appui. (B)L’analyse Metascape a identifié 13 clusters fonctionnels significatifs (P < 0,01, nombre minimum = 3, facteur d’enrichissement > 1,5). Les sources ontologiques comprenaient l’Encyclopédie Kyoto des Gènes et des Genomes et les Processus Biologiques de l’Ontologie Génique. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figurine.

ParamètresRHIC à 95 %valeur p
YTHDF31.0241.003-1.0460.024
Âge1.0361.023-1.050<0,001
Course1.2750.892-1.8210.182
Scène2.2631.796-2.851<0,001

Tableau 1 : Résultats de l’analyse de régression de survie multivariée de Cox du gène associé à m6A YTHDF3. Abréviations : HR = rapport de risque ; IC à 95 % = intervalle de confiance.

Figure supplémentaire S1. Les niveaux de protéines et d’ARNm de YTHDF3 dans différents sous-types de cancer du sein et tissus normaux issus des ensembles de données CPTAC et TCGA. L’expression protéique de YTHDF3 dans (A) les tumeurs primaires et les tissus normaux et (B) les sous-types de carcinomes invasifs du sein. Les valeurs Z indiquent le nombre d’écarts-types par rapport à la valeur médiane à travers les échantillons pour le type de cancer correspondant. Les valeurs du ratio spectral CPTAC log2 ont été normalisées d’abord dans chaque profil d’échantillon, puis entre les échantillons. (C) L’expression de l’ARNm (ARN-seq, fragments par kilobase de transcript par million de lectures cartographiées) de YTHDF3 dans différents sous-types de carcinome invasif du sein. Abréviations : CPTAC = le Consortium d’analyse clinique des tumeurs protéomiques ; TCGA = L’Atlas du Génome du Cancer. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S2. État de méthylation du promoteur des gènes liés à m6A extrait de la base de données MethHC. (A) Méthylation par promoteur des « écrivains » de m6A dans le cancer du sein et les contrôles normaux. (B) Méthylation par promoteur des « gommes » m6A dans le cancer du sein et les témoins normaux. (C) Méthylation par promoteur des « lecteurs » m6A dans le cancer du sein et les contrôles normaux. Rouge, cancer du sein ; Vert, commandes normales. *P < 0,05, **P < 0,005. Abréviation : m6A = N6-méthyladénosine. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S3. Mutations génétiques et modifications du nombre de copies analysées par cBioPortal pour les « écrivains » et « gommes » m6A (TCGA, provisoire, n = 1 108). (A) Modifications dans les « écrivains » m6A. (B) Modifications dans les « gommes » m6A. Les graphiques de barres indiquent la fréquence de chaque type d’altération : mutations de missens, amplifications, délétions profondes et multiples altérations. Seuls les gènes avec une fréquence d’altération ≥ 1 % sont indiqués. La fréquence globale d’altération par gène est affichée à droite. Abréviations : TCGA = The Cancer Genome Atlas ; m6A = N6-méthyladénose. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S4. Mutations génétiques et altérations du nombre de copies analysées par cBioPortal pour les « lecteurs » m6A (TCGA, provisoire, n = 1 108). Les graphiques de barres indiquent la fréquence de chaque type d’altération : mutations de missens, amplifications, délétions profondes et multiples altérations. Seuls les gènes avec une fréquence d’altération ≥ 1 % sont indiqués. La fréquence globale d’altération par gène est affichée à droite. Abréviations : TCGA = The Cancer Genome Atlas ; m6A = N6-méthyladénose. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S5. Corrélation de YTHDF3 avec la survie des patientes atteintes de cancer du sein dans KMplotter. (A) Une expression élevée d’ARNm de YTHDF3 était associée à une survie globale réduite (P = 0,011, <0,05). (B-D) Une forte expression de YTHDF3 était significativement associée à une survie sans récidive plus faible, à une survie sans métastases à distance et à une survie post-progression (P = 1,9e-09, P = 0,06 et P = 0,029, respectivement). Toutes les valeurs P ont été calculées par le test log-rank. Le nombre de patients à risque est indiqué sous chaque graphique. La coupure optimale était déterminée par la fonction de sélection automatique de la meilleure coupure de l’outil. Abréviation : KMplotter = Traceur de Kaplan-Meier. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S6. Corrélation de l’expression de YTHDF3 avec l’infiltration immunitaire dans le cancer du sein. L’expression de YTHDF3 était positivement corrélée aux niveaux d’infiltration des cellules B, cellules T CD4+ , CD8+ T, macrophages, neutrophiles et DC dans l’ensemble de données TIMER. La pureté tumorale a été utilisée comme covariable dans l’analyse partielle de corrélation de Spearman. Abréviations : DC = cellules dendritiques ; TIMER = Ressource d’estimation de l’immunité contre les tumeurs. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Figure supplémentaire S7. Validation quantitative inverse de la réaction en chaîne par transcription inverse de l’expression d’ARNm YTHDF3 dans 20 tissus appariés du cancer du sein et tissus normaux adjacents. Les niveaux d’ARNm YTHDF3 ont été normalisés en β-actine. Les données sont présentées sous forme de valeurs de 2⁻ΔΔCt. La comparaison statistique a été réalisée à l’aide d’un test t de Student à deux côtés jumelé sur les valeurs de ΔCt (P = 0,001). Abréviations : NC = tissus mammaires normaux adjacents ; BrCa = tissus du cancer du sein. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire S1. Résultats résumés de l’analyse de survie multivariée dans les gènes liés à m6A. Abréviations : HR = rapport de risque ; IC à 95 % = intervalle de confiance. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire S2. Les résultats d’annotation et d’enrichissement de 13 gènes liés à YTHDF3 basés sur Metascape.Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire S3. Informations cliniques sur 20 échantillons appariés de cancer du sein.Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

Malgré les progrès thérapeutiques, un diagnostic précoce et une thérapie personnalisée pour le cancer du sein restent un défi, nécessitant la découverte de nouvelles ciblesmoléculaires 21. Cette étude a intégré des données multi-omiques pour caractériser les gènes liés à m6A dans le cancer du sein. Nos résultats démontrent une dysrégulation généralisée de ces gènes, largement indépendante de la méthylation par le promoteur ou de l’amplification génique, et lient l’expression aberrante de plusieurs gènes, en particulier YTHDF3, à un pronostic défavorable. Nous avons également confirmé la régulation à la hausse de YTHDF3 dans des échantillons cliniques et prédit son implication dans les voies liées au cancer.

La méthylation m6A est installée par un complexe « écriveur » comprenant WTAP, KIAA1429, RBM15, METTL3 et METTL1422. Bien que la WTAP soit oncogène dans diversesmalignités 23,24,25, sa régulation à la baisse dans le cancer du sein implique des fonctions dépendantes du contexte. KIAA1429 régulation à la hausse est cohérente avec son rôle rapporté dans la régulation du CDK1 chez le cancerdu sein 25. RBM15, connu pour affecter l’hématopoïèse et lessarcomes 26,27, était surélevé, tandis que RBM15B était associé à une meilleure survie, en accord avec sa corrélation positive avecBAP128. La régulation à la baisse de METTL3, malgré les rapports faisant état de son inhibition du let-7g, a été observéepar d’autres 29,30. METTL14 régulation à la baisse est cohérente avec son rôle de suppresseur tumoral via la modificationm6A 31. METTL16'expression reste controversée et nécessite des études supplémentaires29,32.

Concernant les « gommes », la FTO a été sous-régulée dans notre cohorte, similaire à certaines études basées sur laTCGA 29, bien que des rapports contrastants suggèrent qu’elle favorise la progression via BNIP333. ALKBH5 a montré une expression variable selon le groupe témoin et a été impliqué dans le maintien de la présence de cancer du sein soushypoxie 34,35.

Les « lecteurs » contenant le domaine YTH reconnaissent m6A, ainsi que HNRNPC et HNRNPA2B136. HNRNPA2B1 a été surrégulé, conformément à son rôle dans la signalisation STAT3/ERK1/2 37,38. La régulation à la hausse de HNRNPC est cohérente avec sa fonction dans la régulation des réponses interféroniques induites par les ARNDds.

YTHDF1 et YTHDF2 présentent un double rôle dans diverscancers 40,41. Les preuves accumulées impliquent YTHDF3 dans les processus oncogéniques : il favorise le carcinome hépatocellulaire via EGFR/STAT342, le glioblastome via EGFR/ATK/ERK/p2143, et la métastase du cancer du col de l’utérus par reprogrammationmétabolique 44. Notre étude a révélé une régulation à la hausse de YTHDF1, YTHDF2 et YTHDF3 chez le cancer du sein par rapport aux tissus sains, la régulation à la hausse de YTHDF3 étant également validée expérimentalement. Cela soutient l’investigation approfondie de YTHDF3 dans le cancer du sein. YTHDC1 et YTHDC2 étaient régulés à la baisse, bien que d’autres études rapportent leur rôle prométastatique dans le cancer de l’endomètre et ducôlon 45,46.

Les protéines IGF2BP servent également de lecteursm6A 47. IGF2BP1 régulation à la hausse correspond à son rôle connu dans le soutien à la croissance clonogénique48. IGF2BP2 était régulé à la baisse, potentiellement en raison de la méthylation du promoteur, contrairement aux rapports sur son rôlepromigrateur 49. IGF2BP3 régulation à la hausse est cohérente avec sa promotion de la prolifération via TRIM25-50 et la métastase coopérative avec IGF2BP2 chez le cancer du seintriple négatif 51. eIF3A, bien que régulé à la baisse ici, a été proposé comme ciblethérapeutique 52,53. Les gains de nombre de copies ont été rapportés comme corrélés à YTHDF1 et IGF2BP1 expression chez d’autrescancers 54. Ces résultats renforcent que la dysrégulation du m6A est omniprésente dans le cancer du sein.

De manière critique, nous avons identifié YTHDF3 comme un facteur pronostique indépendant, corroborant les étudesrécentes 55,56,57,58,59. D’autres gènes m6A comme FTO et IGF2BP3 ont également été associés à un mauvais pronostic et à une chimiorésistance dans le cancerdu sein 33,60,61.

Notre enrichissement des voies a mis en lumière les rôles attendus de YTHDF3 dans le métabolisme del’ARN 62. Plus notablement, cela suggérait une implication dans la réparation de la dealkylation de l’ADN via les membres de la familleALKBH 63,64. De plus, des liens avec le traitement des pri-miARN via HNRNPA2B1, SRRT et METTL3 65,66,67,68, ainsi qu’avec la stabilisation de la télomérase via EXOSC10 et DCP269, suggèrent des mécanismes possibles multifacettes. Fait intriguant, la surexpression de YTHDF3 a été associée à la métastase cérébrale du cancer du sein en améliorant la traduction de ST6GALNAC5 et GJA170. Des études récentes ont encore élargi son répertoire oncogénique : il a été démontré que YTHDF3 améliorait la glycolyse et la prolifération via l’axemTOR-HIF1α-LDHA 71 ; promouvoir la métastase osseolytique via la traduction dépendante de m6A de ZEB1 etSMAD5 72 ; dans le cancer du sein triple négatif, YTHDF3 stabilise l’ARNm du CENPI pour entraîner la tumorigenèse73 ; et elle facilite la transition épithéliale-mésenchymatose et la métastase en recrutant eIF4B pour stimuler la translation de Notch274. De manière cohérente, des études récentes mettent en lumière davantage le réseau régulateur plus large de la m6A dans le cancer du sein, incluant la reprogrammation de la méthylation médiée par piR-1170/WTAP dans la métastasecérébrale 75 et la dégradation dépendante de POP1, reconnue YTHDF2, de l’ARNm CDKN1A dans TNBC76. Ces études suggèrent que YTHDF3 pourrait être impliqué dans divers processus malins. Ainsi, YTHDF3 pourrait représenter un biomarqueur pronostique prometteur, bien que des études mécanistes supplémentaires sur son rôle dans la croissance, l’apoptose et les métastases du cancer du sein soient essentielles.

Fait intéressant, l’analyse TIMER a indiqué une corrélation générale positive entre l’expression de YTHDF3 et les niveaux d’infiltration de plusieurs sous-groupes de cellules immunitaires dans le cancer du sein. La base biologique de cette observation est actuellement inconnue et pourrait refléter une altération globale du microenvironnement tumoral chez les tumeurs à taux de YTHDF3. Des études immunogénomiques et fonctionnelles dédiées sont nécessaires pour analyser le rôle spécifique de YTHDF3 dans la formation du paysage immunitaire du cancer du sein.

Cette étude présente plusieurs limites. Premièrement, les analyses reposent principalement sur des ensembles de données publics ; l’intégration des données TCGA et GTEx peut introduire des effets de lot en raison des différences dans le traitement des échantillons, les plateformes de séquençage et les pipelines de normalisation, et la nature rétrospective de ces bases de données entraîne des biais inhérents à la sélection et à l’annotage. Deuxièmement, la cohorte de validation clinique était petite avec un suivi limité, et les gènes nouvellement découverts liés à m6A n’étaient pas inclus. Troisièmement, la validation indépendante par cohorte de la valeur pronostique de YTHDF3 fait défaut, et les incohérences entre l’expression de l’ARNm et des protéines restent non résolues. De plus, les preuves directes in vivo et in vitro de la fonction biologique de YTHDF3 dans le cancer du sein sont absentes, les analyses de sensibilité au médicament ou de réponse au traitement n’ont pas été réalisées, et les mécanismes spécifiques par lesquels YTHDF3 médie la modification de m6A sur ses cibles en aval n’ont pas été explorés. Ces mises en garde justifient une interprétation prudente de nos conclusions. De futures études prospectives avec des protocoles standardisés, des échantillons plus importants et des expériences fonctionnelles sont nécessaires pour valider YTHDF3 comme biomarqueur et élucider son rôle mécanistique dans le cancer du sein.

En conclusion, cette analyse intégrative a évalué de manière exhaustive les gènes liés à m6A dans le cancer du sein. Bien que les altérations génétiques et épigénétiques aient eu un impact limité sur l’expression génique, ces gènes étaient globalement déréglés et associés au pronostic. Nos résultats indiquent que YTHDF3 pourrait servir de biomarqueur pronostique indépendant, nécessitant une investigation biologique supplémentaire sur le cancer du sein.

Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Remerciements

Ce travail a été financé par la Fondation des Sciences Naturelles de la province du Sichuan (numéro de subvention : 2022NSFSC1425), le projet spécial de recherche sur les tumeurs de l’Association médicale du Sichuan (numéro de subvention : 2024HR20), le projet de recherche Luzhou - Université médicale du Sud-Ouest (numéro de subvention : 2024LZXNYDJ051), la Fondation de recherche en oncologie clinique Beijing Xisike (numéro de subvention : Y-SS2025MS-0009) et la Fondation de développement médical Kechuang de Pékin (numéro de subvention : KC2023-JX-0288-BM74).

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Breast Cancer Gene-Expression
Miner v4.7		Omics Data Science Unit of
Integrated Center for Oncology		http://bcgenex.ico.unicancer.fr/Utilisé pour récupérer les données d'expression
du tissu mammaire normal GTEx; listé dans
Méthodes/Disponibilité des données
cBioPortalNon applicablehttps://www.cbioportal.org/Analyse des altérations génétiques et des
altérations du nombre de copies; listé dans Méthodes/
Disponibilité des données
Clinical Proteomic Tumor Analysis
Consortium (CPTAC)		Clinical Proteomic Tumor Analysis
Consortium		Non applicableJeu de données protéomique utilisé via
UALCAN; listé dans Méthodes/Disponibilité
des données
Genotype-Tissue Expression (GTEx)
project		GTEx ConsortiumdbGaP accession phs000424.v8.p2Source de données d'expression du
tissu mammaire normal; listé dans Méthodes/Disponibilité
des données
Hieff qPCR SYBR Green Master Mix
(No Rox)		YEASENMélange master qPCR; listé dans la
révision des auteurs
Hifair III 1st Strand cDNA Synthesis
SuperMix for qPCR		YEASENSynthèse de cDNA de première chaîne; listé dans
la révision des auteurs
Kaplan-Meier Plotter (KMplotter)Non applicablehttps://kmplot.comOutil de validation de survie en ligne; listé
dans Méthodes/Disponibilité des données
MetascapeSoutenu par les subventions NIH
U19 AI106754
U19 AI135972
R01 DA03373		http://metascape.org/Analyse d'enrichissement de voies et
d'annotation de gènes; listé dans
Méthodes/Disponibilité des données
MethHCNon applicablehttp://methhc.mbc.nctu.edu.tw/Données de méthylation des promoteurs
d'ADN/ressource; listé dans Méthodes/Disponibilité
des données
NanoDrop 2000 spectrophotometerThermo Fisher ScientificMesure de la concentration et de
la pureté de l'ARN; listé dans la
révision des auteurs
QuantStudio 7 Flex Real-Time PCR
System		Applied BiosystemsPCR en temps réel quantitative; listé dans
la révision des auteurs
SPSS 13.0Non fourni dans le manuscritVersion 13.0Analyses statistiques; listé dans la
révision des auteurs
STRING v12.0STRING Consortiumhttps://string-db.org/Analyse du réseau d'interaction
protéine-protéine; score de confiance 0,4; listé
dans Figure 4/Disponibilité des données
The Cancer Genome Atlas (TCGA-BRCA)The Cancer Genome AtlasTCGA-BRCASource des données d'expression
génique, de données cliniques,
d'altérations génétiques/nombre de copies;
listé dans Méthodes/
Disponibilité des données
The Human Protein AtlasThe Human Protein Atlashttps://www.proteinatlas.org/Source utilisée pour obtenir les données
d'expression RNA-seq et cliniques du
cancer du sein TCGA; listé dans Méthodes/Disponibilité
des données
TIMERX Shirley Liu Labhttps://cistrome.shinyapps.io/timer/Analyse de l'infiltration immunitaire; listé dans
Méthodes/Disponibilité des données
TRIzol reagentInvitrogenExtraction d'ARN; listé dans la
révision des auteurs
UALCANThe University of Alabama at
Birmingham		http://ualcan.path.uab.edu/Analyse de l'expression des protéines
et des ARNm basée sur les données CPTAC et
TCGA; listé dans Méthodes/Disponibilité
des données

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