Le rôle des cytokines inflammatoires dans le pronostic du cancer colorectal (CCR) a été évalué. Cependant, l'impact des modifications périopératoires sur le pronostic n'a pas encore été évalué. L'objectif était d'étudier la corrélation entre les rapports postopératoires sur préopératoires des cytokines inflammatoires et les taux de survie spécifique au cancer (SSC) chez les patients atteints de CCR ayant subi une résection curative. Dans cette étude de cohorte rétrospective, les patients atteints de CCR ayant subi une résection radicale entre septembre 2019 et décembre 2020 ont été analysés. Les effets des rapports postopératoires sur préopératoires des cytokines inflammatoires (y compris l'IFN–α, l'IFN–γ, l'IL–1β, l'IL–2, l'IL–4, l'IL–5, l'IL–6, l'IL–8, l'IL–10, l'IL–12p70, l'IL–17 et le TNF–α) ainsi que de six autres facteurs cliniques sur la survie spécifique au cancer ont été évalués par des analyses de régression de Cox univariées et multivariées. Les courbes de survie ont été établies par analyse de Kaplan–Meier. Au total, 153 patients atteints de CCR ayant subi une résection radicale ont été inclus dans cette étude. L'analyse univariée a révélé que l'âge (rapport de risque (HR) = 1,05, p = 0,031), le stade tumoral (HR = 3,61, p < 0,001) et le rapport de l'IL–1β (HR = 1,00, p = 0,012) étaient des facteurs pronostiques significatifs. L'analyse multivariée a indiqué que le rapport de l'IL–1β (HR ajusté = 1,05, p = 0,037) et le stade tumoral (HR ajusté = 3,83, p < 0,001) restaient des facteurs pronostiques indépendants. L'analyse de Kaplan–Meier a confirmé l'association significative entre un rapport élevé de l'IL–1β et une survie spécifique au cancer plus faible. Le rapport postopératoire sur préopératoire de l'IL–1β pourrait servir de biomarqueur pronostique potentiel pour les patients atteints de CCR après une résection radicale, des rapports plus élevés indiquant une survie spécifique au cancer plus faible ; toutefois, ces résultats exploratoires nécessitent une validation dans des cohortes prospectives avec des protocoles d'échantillonnage standardisés.
Article de recherche
Un rapport IL-1β postopératoire/préopératoire élevé est associé à un pronostic vital défavorable dans le cancer colorectal
* These authors contributed equally
Dans cet article
Résumé
Introduction
Le cancer colorectal (CCR) demeure un défi majeur de santé publique mondiale et se classe au troisième rang des malignités les plus fréquemment diagnostiquées (6,1 % des cas au total), ainsi qu'à la deuxième place des causes de décès liés au cancer dans le monde (9,2 %)1. Bien que les stratégies thérapeutiques actuelles combinant chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie et thérapies ciblées aient amélioré les résultats cliniques, les récidives postopératoires et les métastases continuent de nuire au pronostic vital, avec des taux de survie à 5 ans inférieurs à 13 % chez les patients atteints d'une maladie avancée ou récidivante, selon les rapports2,3. Ce défi clinique persistant souligne le besoin urgent de biomarqueurs fiables capables de prédire avec précision le risque de récidive et de guider les décisions thérapeutiques personnalisées4.
L'association bien établie entre l'inflammation chronique et la cancérogenèse est appuyée par des données épidémiologiques indiquant qu'environ 25 % des tumeurs malignes découlent de conditions inflammatoires5. Dans le cancer colorectal (CCR), le microenvironnement tumoral (TME) constitue un centre critique de la progression de la maladie, les cytokines inflammatoires favorisant des processus oncogéniques tels que la signalisation proliférative, l'induction de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et l'immunosuppression6. Sur le plan clinique, les marqueurs inflammatoires systémiques se sont imposés comme des indicateurs pronostiques. Par exemple, des taux élevés d'IL-6 sont régulièrement corrélés à un pronostic défavorable en matière de survie7,8. Une étude prospective menée par Brattinga B et al. auprès de 328 patients a révélé que des concentrations élevées d'IL-6 pourraient constituer un facteur pronostique de la survie spécifique au cancer à 3 ans chez les patients âgés atteints de tumeurs solides après une chirurgie9. De même, une expression anormale de médiateurs inflammatoires tels que l'IL-8 s'est révélée refléter le risque de récidive tumorale et de métastases10. Parallèlement, des niveaux élevés du facteur anti-inflammatoire IL-10 ont été observés en association avec des métastases hépatiques dans le CCR11. Ces données cliniques suggèrent collectivement que les facteurs inflammatoires pourraient constituer des biomarqueurs pronostiques potentiels. Toutefois, une analyse systématique de la relation entre le rapport des cytokines inflammatoires postopératoires sur préopératoires et la survie spécifique au cancer à long terme n'a pas encore été publiée.
Par conséquent, cette recherche visait à examiner la relation entre les rapports des facteurs inflammatoires périopératoires et les résultats cliniques chez les patients atteints de CCR, en évaluant spécifiquement si le rapport entre les facteurs inflammatoires postopératoires et préopératoires pouvait prédire le pronostic de survie à long terme.
Protocole
Cette étude a été approuvée par le Comité d'éthique de l'Hôpital affilié n°1 de l'Université médicale de Chongqing (numéro d'approbation 2025–420–01), avec une dispense de consentement éclairé en raison de son caractère rétrospectif. Toutes les données ont été anonymisées et traitées conformément à la Declaration of Helsinki et aux Ethical Review Measures for Biomedical Research Involving Human Subjects de Chine. Les protocoles de sécurité informatique de l'hôpital ont été strictement respectés.
Patients
Dans cette étude de cohorte rétrospective, des patients atteints de CCR ayant subi une chirurgie radicale à l'Hôpital affilié à l'Université médicale de Chongqing entre septembre 2019 et décembre 2020 ont été inclus consécutivement. Le dépistage initial a identifié 429 patients à l'aide du système informatisé des dossiers médicaux de l'hôpital. Après exclusion de 276 patients (193 en raison d'informations de suivi incomplètes, dont 11 décès non liés au cancer, et 83 sans données sur l'IL-1β préopératoire/postopératoire), 153 patients éligibles ont finalement été inclus dans l'analyse (Figure 1). Les critères d'inclusion suivants ont été appliqués : (1) âge ≥18 ans avec adénocarcinome colorectal primitif confirmé histopathologiquement ; (2) résection radicale R0 ; (3) absence de traitement antitumoral préopératoire ; et (4) disponibilité de données complètes sur les caractéristiques clinicopathologiques et le suivi. Les critères d'exclusion suivants ont été appliqués : (1) infection active (taux de protéine C-réactive [CRP] > 10 mg/L) ou troubles hématologiques ; (2) radiothérapie ou chimiothérapie néoadjuvante avant la chirurgie ; et (3) perte de vue pendant le suivi, décès non lié au cancer durant le suivi, ou présence de cancers primitifs simultanés. Le protocole d'étude pour cette analyse rétrospective a été établi en 2025. Les données cliniques et les échantillons sanguins périopératoires ont été initialement collectés dans le cadre des soins cliniques habituels entre septembre 2019 et décembre 2020. L'analyse rétrospective de ces données anonymisées a été approuvée par le Comité d'éthique de l'Hôpital affilié à l'Université médicale de Chongqing (n° d'approbation 2025–420–01), qui couvrait spécifiquement l'utilisation secondaire des données cliniques et biologiques existantes à cette fin de recherche.
Collecte des données
Les données rétrospectives comprenaient les variables suivantes : âge, indice de masse corporelle (IMC, calculé à partir de la taille et du poids), durée du séjour hospitalier, statut tabagique, consommation d'alcool et stade TNM (8e édition de l'UICC). Le profilage des cytokines préopératoire et postopératoire incluait les concentrations sériques de 12 cytokines (IFN–α, IFN–γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 et TNF-α), qui ont été quantifiées par cytométrie en flux pendant la période périopératoire. Les données de suivi comprenaient la survie spécifique au cancer (CSS), définie comme l'intervalle entre la chirurgie et le décès lié au cancer ou la dernière visite de suivi ; les décès non liés au cancer ont été exclus lors du tri pour isoler la mortalité spécifique à la tumeur, et tous les décès enregistrés dans la cohorte finale étaient liés au cancer. La dernière visite de suivi a eu lieu le 30 juin 2025.
Analyse statistique
Toutes les analyses statistiques de cette étude ont été réalisées à l'aide du logiciel SPSS (version 22.0). Les données continues sont présentées sous forme de médianes avec les écarts interquartiles (EIQ), tandis que les variables catégorielles sont exprimées en effectifs et en pourcentages. Afin d'évaluer les facteurs pronostiques, cette recherche a d'abord effectué des analyses de régression de Cox univariées. Les variables présentant une association avec les résultats au seuil de p < 0,1 ont été intégrés dans un modèle multivarié de Cox aux risques proportionnels afin d'ajuster davantage sur d'éventuels facteurs de confusion. Ce modèle a pris en compte les effets de l'IL-1 postopératoire par rapport à l'IL-1 préopératoire.β rapport et d'autres caractéristiques cliniques sur la survie spécifique au cancer, les résultats étant exprimés sous forme de rapports de risque (HR) et d'intervalles de confiance à 95 % (IC). Enfin, les résultats en termes de survie ont été comparés entre les groupes stratifiés selon l'IL–1β rapport, qui a été dichotomisé au 90e centile de sa distribution dans l'ensemble de la cohorte (valeur seuil = 5,35). Des courbes de Kaplan-Meier ont été établies et le test du log-rang a été utilisé pour évaluer les différences statistiques. Une valeur de P bilatérale inférieure à 0,05 indiquait une signification statistique.
Résultats
Caractéristiques des patients
Les caractéristiques initiales des 153 patients atteints de CCR ayant subi une résection radicale sont détaillées dans le Tableau 1. La cohorte avait un âge médian de 66 ans (EIQ : 17) et un IMC médian de 23,1 kg/m2 (EIQ : 4,7). Les fumeurs actuels représentaient 39,9 % (n = 61) des patients, tandis que 31,4 % (n = 48) déclaraient consommer de l'alcool. La répartition selon le stade tumoral était la suivante : stade I, 22,2 % (n = 34) ; stade II, 47,1 % (n = 72) ; stade III, 22,9 % (n = 35) ; et stade IV, 7,8 % (n = 12). La durée médiane d'hospitalisation était de 8 jours (EIQ : 3).
Rapport des facteurs inflammatoires périopératoires
Les médianes et les écarts interquartiles (EI) des rapports postopératoires par rapport aux valeurs préopératoires des facteurs inflammatoires mesurés sont indiqués dans le tableau 2. L'analyse a révélé que l'IL-6 était la plus fortement augmentée après l'opération (rapport médian = 7,23, EI = 28,31), suivie par l'IL-10 (rapport médian = 2,13, EI = 4,18). En revanche, les rapports médians de l'IFN-γ (rapport médian = 0,89, EI = 1,99), de l'IL-12p70 (rapport médian = 0,88, EI = 0,91), de l'IL-17 (rapport médian = 0,82, EI = 0,97) et du TNF-α (rapport médian = 0,87, EI = 1,69) étaient inférieurs à 1,0, indiquant ainsi une diminution postopératoire. Notamment, les concentrations d'IL-1β, d'IL-2 et d'IL-8 sont restées relativement stables, avec des rapports médians de 1,00 (EI = 0,79, 0,95 et 1,96, respectivement).
Modèles d'analyse de régression de Cox univariée et multivariée
L'analyse de régression de Cox univariée des risques proportionnels a révélé plusieurs paramètres cliniques significativement associés à la survie à long terme. Plus précisément, l'âge du patient (HR = 1,05, IC à 95 % = 1,00–1,10, p = 0,031), le stade de la tumeur (HR = 3,61, IC à 95 % = 2,18–6,00, p < 0,001), l'IFN–α (HR = 1,00, IC à 95 % = 1,00–1,00, p = 0,023) et le rapport IL–1β (HR = 1,00, IC à 95 % = 1,00–1,01, p = 0,012) présentaient des associations statistiquement significatives (p < 0,05). De plus, le TNF–α (HR = 1,00, IC à 95 % = 1,00–1,00, p = 0,076) atteignait le seuil de significativité prédéterminé (p < 0,1).
Variables ayant des valeurs de p < 0,1 dans l'analyse univariée (âge, durée d'hospitalisation, stade de la tumeur, rapport IFN‑α, rapport IL‑1β et rapport TNF‑α ; 21 événements au total) ont ensuite été inclus dans le modèle de régression multivariée. Le rapport IL‑1β a été modélisé comme un terme linéaire continu sans transformation dans les deux analyses. Après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels, les résultats de l'analyse multivariée ont confirmé que le rapport IL‑1β (HR ajusté = 1,05, IC à 95 % = 1,00–1,10, p = 0,037) et le stade de la tumeur (HR ajusté = 3,83, IC à 95 % = 2,27–6,46, p < 0,001) a conservé une valeur pronostique indépendante (seuil de significativité p < 0,05). Chaque augmentation d'une unité du rapport IL-1β était associée à une augmentation de 5 % du risque de mortalité (HR = 1,05, IC à 95 % = 1,00–1,10, p = 0,037). Le risque relatif univarié de 1,00 (IC à 95 % : 1,00–1,01) reflète un arrondi à deux décimales (β réel ≈ 0,004), et la variation à 1,05 dans le modèle multivarié s'explique par l'ajustement sur les facteurs de confusion plutôt que par une incohérence dans la spécification du modèle. Notamment, bien que l'IFN–α (p = 0,023) et l'âge du patient (p = 0,031) ont démontré une signification statistique dans l'analyse univariée, elles n'ont pas conservé de signification dans le modèle multivarié. De plus, aucun des autres marqueurs inflammatoires n'a démontré de valeur pronostique statistiquement significative dans l'une ou l'autre analyse. Les résultats statistiques détaillés sont fournis dans Tableau 3.
Impact du ratio Il-1β sur la survie spécifique au cancer
L'analyse de Kaplan-Meier des patients stratifiés selon le ratio IL-1β (dichotomisé au seuil du 90e centile fixé à 5,35, comme indiqué dans Figure 2) ont révélé un avantage de survie durable pour le groupe à faible ratio (<5,35 ; n = 136) par rapport au groupe à fort rapport (≥ 5,35 ; n = 17) (test de log-rank p = 0,026), avec des courbes qui divergeaient progressivement. Ces chiffres ont diminué respectivement à 121 et 12 lors du suivi à 40 mois (correspondant à 16 décès dans le groupe à faible rapport et à 5 décès dans le groupe à fort rapport). Un total de 21 décès liés au cancer ont été enregistrés pendant le suivi ; les décès non liés au cancer ont été exclus selon les critères de l'étude et n'ont pas été pris en compte dans l'événement composite. Afin de mieux évaluer un éventuel biais de confusion lié au stade, cette étude a réalisé une analyse supplémentaire post-hoc de la survie spécifique au cancer, limitée aux patients aux stades I à III (n = 141, 16 décès). Dans ce sous-groupe, le risque relatif ajusté (HR) associé au rapport IL-1β était de 1,04 (IC à 95 % : 0,99–1,10, p = 0,11), indiquant une tendance cohérente mais pas statistiquement significative, probablement due à une puissance statistique réduite en raison du nombre plus faible d'événements.
DISPONIBILITÉ DES DONNÉES :
Les données qui soutiennent les résultats de cette étude sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant. Les données anonymisées sont disponibles dans le Tableau Supplémentaire 1, et le code source est disponible dans le Fichier Supplémentaire 1.
Figure 1 : Organigramme de la sélection des patients et de l'analyse des données. Au total, 429 patients atteints d'un cancer colorectal (CCR) ayant subi une résection radicale ont été initialement inclus. Après exclusion de 276 patients (193 avec un suivi incomplet, dont 11 décédés pour une cause non liée au cancer, et 83 sans données sur l'IL-1β préopératoire ou postopératoire), 153 patients ont été retenus pour l'analyse finale. Cette figure a été créée à l'aide de Microsoft PowerPoint (Microsoft 365). Droits d'auteur 2025 The Author(s). Il s'agit d'une figure originale créée par les auteurs. Tous droits réservés. Abréviation : IL-1β = interleukine-1 bêta. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 2: Analyse de Kaplan-Meier de la survie spécifique au cancer chez les patients atteints de CRC (n = 153) stratifiés selon le rapport IL-1β postopératoire/préopératoire. Le ratio a été dichotomisé au seuil du 90e centile, fixé à 5,35 : groupe à ratio élevé (≥ 5,35, n = 17) versus groupe à ratio faible (< 5,35, n = 153).<5,35, n = 136). Le test du log-rang a donné p = 0,026, indiquant un avantage significatif de survie pour le groupe à faible ratio. Les zones ombrées représentent les intervalles de confiance à 95 % (IC). Abréviations : IL-1β = interlukine-1 bêta ; CRC = cancer colorectal. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
| Facteurs | n = 153 |
| Âge, années | 66 (17) |
| IMC, kg/m2 | 23,1 (4,7) |
| Tabagisme | 61 (39,9 %) |
| Consommation d'alcool | 48 (31,4 %) |
| Stade de la tumeur | |
| I | 34 (22,2 %) |
| II | 72 (47,1 %) |
| III | 35 (22,9 %) |
| IV | 12 (7,8 %) |
| Durée d'hospitalisation, jours | 8 (3) |
Tableau 1 : Informations de base de la cohorte totale. Les variables sont exprimées en médiane (IQR = Q3–Q1) ou n (%). Abréviations : BMI = indice de masse corporelle ; IQR = étendue interquartile.
| Variable | Médiane | ÉIQ |
| IFN–α_ratio | 1.02 | 1.81 |
| IFN–γ_ratio | 0.89 | 1.99 |
| IL–10_ratio | 2.13 | 4.18 |
| IL–12p70_ratio | 0.88 | 0.91 |
| IL–17_ratio | 0.82 | 0.97 |
| IL–1β_ratio | 1 | 0.79 |
| IL–2_ratio | 1 | 0.95 |
| IL–4_ratio | 0.85 | 2.23 |
| IL–5_ratio | 1.06 | 1.17 |
| IL–6_ratio | 7.23 | 28.31 |
| IL–8_ratio | 1 | 1.96 |
| TNF–α_ratio | 0.87 | 1.69 |
Tableau 2 : Ratio des facteurs inflammatoires périopératoires. Remarque : l'écart interquartile (EI) indique la différence entre Q3 et Q1. Abréviations : EI = écart interquartile ; IFN–β = interféron–bêta ; IFN–γ = interféron–gamma ; IL–1β = interleukine–1 bêta ; TNF–α = facteur de nécrose tumorale–alpha ; IL–2_ratio = rapport IL–2 postopératoire sur préopératoire.
| Variable | Analyse univariée | Analyse multivariée | |||
| HR (IC à 95 %) | valeur p | HR (IC à 95 %) | valeur p | ||
| Âge | 1,05 (1,00–1,10) | 0,031 | 1,04 (0,99–1,09) | 0,09 | |
| IMC | 0,95 (0,83–1,09) | 0,471 | |||
| Tabagisme | 0,92 (0,38–2,23) | 0,858 | |||
| Alcool | 1,12 (0,45–2,78) | 0,805 | |||
| Stade tumoral | 3,61 (2,18–6,00) | < 0,001 | 3,83 (2,27–6,46) | < 0,001 | |
| Durée d'hospitalisation | 1,03 (1,00–1,06) | 0,079 | 1,03 (0,99–1,07) | 0,151 | |
| IFN–α_ratio | 1,00 (1,00–1,00) | 0,023 | 0,98 (0,96–1,01) | 0,254 | |
| IFN–γ_ratio | 1,00 (0,98–1,02) | 0,981 | |||
| IL–10_ratio | 0,99 (0,96–1,02) | 0,524 | |||
| IL–12p70_ratio | 0,97 (0,83–1,13) | 0,683 | |||
| IL–17_ratio | 0,92 (0,77–1,11) | 0,385 | |||
| IL–1β_ratio | 1,00 (1,00–1,01) | 0,012 | 1,05 (1,00–1,10) | 0,037 | |
| IL–2_ratio | 0,91 (0,72–1,16) | 0,451 | |||
| IL–4_ratio | 1,00 (0,99–1,01) | 0,955 | |||
| IL–5_ratio | 0,98 (0,92–1,04) | 0,524 | |||
| IL–6_ratio | 1,00 (1,00–1,00) | 0,614 | |||
| IL–8_ratio | 0,99 (0,94–1,04) | 0,593 | |||
| TNF–α_ratio | 1,00 (1,00–1,00) | 0,076 | 1,00 (0,99–1,00) | 0,323 | |
Tableau 3 : Analyse de régression de Cox pour les valeurs de survie spécifique au cancer. Abréviations : HR = rapport de risque ; 95 % CI, intervalle de confiance à 95 %. Les valeurs en gras sont statistiquement significatives (p < 0,1) ou marginalement significatives (p < 0,05). Le modèle multivarié comprenait six covariables : âge, durée d'hospitalisation, stade tumoral, IFN‑α_ratio, IL‑1β_ratio et TNF‑α_ratio. Le ratio IL‑1β a été introduit comme un terme linéaire continu sans transformation logarithmique.
Tableau supplémentaire 1 : Données brutes. Jeu de données anonymisées utilisé dans l'étude. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Fichier supplémentaire 1 : Code source. Le code source utilisé dans l'étude. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Discussion
À notre connaissance, il s'agit de la première étude à analyser les rapports entre les facteurs inflammatoires postopératoires et préopératoires en lien avec les résultats de survie chez des patients ayant subi une résection radicale de CCR. L'analyse de 12 facteurs inflammatoires a révélé qu'un rapport élevé entre l'IL–1β postopératoire et préopératoire était significativement associé à une survie moins bonne. L'inflammation joue un rôle important dans l'évolution du CCR. En conséquence, l'expression des facteurs inflammatoires dans le CCR a suscité un intérêt considérable de la part des chercheurs. Des études antérieures examinant des points temporels uniques ont montré que des facteurs inflammatoires tels que l'IL–612,13, l'IL–814 et l'IL–1011 sont associés au pronostic tumoral. Toutefois, Amicarella et al.15 ont rapporté l'absence de corrélation entre les taux d'IL–17 et le pronostic tumoral dans leur étude portant sur plus de 1 000 patients atteints de CCR. Bien que le dosage à un seul point temporel soit simple et pratique, de nombreux facteurs peuvent influencer l'expression des facteurs inflammatoires. Afin d'éviter les effets de confusion sur l'efficacité prédictive, cette étude rétrospective a inclus 153 patients ayant subi une résection radicale de CCR et s'est concentrée sur les rapports entre les facteurs inflammatoires postopératoires et préopératoires afin d'explorer leur valeur prédictive.
Les résultats ont révélé des niveaux significativement élevés de facteurs inflammatoires après la chirurgie, notamment l'IL–6 et l'IL–10, tandis que les concentrations d'IFN–γ, d'IL–12p70, d'IL–17 et de TNF–α étaient diminuées. Les facteurs inflammatoires stables en période périopératoire comprenaient l'IL–1β, l'IL–2 et l'IL–8. L'élévation postopératoire de ces facteurs pourrait être attribuée à leur sensibilité accrue et à l'intensité de leur réponse aux interventions chirurgicales, à l'anesthésie et au stress, expliquant ainsi leur utilisation courante dans la surveillance de l'inflammation systémique. Toutefois, cette étude n'a révélé aucune corrélation entre ces facteurs élevés et le pronostic tumoral. Les concentrations d'IL–1β sont restées relativement stables pendant la période périopératoire. Les analyses de régression de Cox univariée et multivariée ont suggéré que le rapport IL‑1β postopératoire/préopératoire pourrait constituer un facteur pronostique indépendant de la survie, bien que cette observation doive être interprétée avec prudence en raison du nombre limité d'événements. L'analyse de survie a en outre montré qu'un rapport d'IL–1β plus élevé était associé à un pronostic moins favorable. Ces résultats suggèrent un potentiel important du rapport IL–1β postopératoire/préopératoire pour prédire le pronostic des patients atteints de cancer colorectal (CRC).
En tant que facteur régulateur central des réponses inflammatoires, l'IL-1β joue un rôle déterminant dans le développement du CCR à travers plusieurs processus pathologiques, notamment le remodelage tumoral, l'échappement immunitaire, l'angiogenèse, la métastase et la résistance à la chimiothérapie16,17,18,19. Une étude antérieure menée par Dan Nicolae Florescu et al. a révélé que, par rapport aux individus en bonne santé, les patients atteints de CCR présentent des concentrations sériques d'IL-1β significativement plus élevées20, indiquant ainsi son rôle dans le diagnostic du CCR et la prédiction du pronostic. Marko Vukovic et al.21 ont rapporté, par analyse immunohistochimique, que l'expression protéique de l'IL-1β présente une valeur pronostique significative dans les tissus de cancer de la vessie. De plus, Gurcan Tunali et al. ont démontré que l'IL-1β maintient des mécanismes auto-renforçants via les voies de signalisation NF-κB et STAT3, favorisant ainsi le développement d'un environnement inflammatoire dans le cancer du sein triple négatif et accélérant la progression tumorale22. Cette étude suggère en outre qu'un ratio élevé d'IL-1β dans le sang périphérique postopératoire par rapport au préopératoire pourrait être associé à la survie spécifique au cancer colorectal, mais cette association doit être validée dans des cohortes plus importantes. Bien que cet indicateur puisse être influencé par l'état inflammatoire périopératoire et d'autres facteurs de confusion non tumoraux, les résultats suggèrent néanmoins le potentiel de l'IL-1β comme marqueur pronostique, ce qui devrait être confirmé dans des études dotées d'une puissance statistique adéquate. En outre, l'anticorps monoclonal humain appelé canakinumab, ciblant l'IL-1β, a démontré une efficacité antitumorale dans des essais cliniques. Par exemple, l'essai CANTOS a révélé que cet anticorps pouvait réduire significativement l'incidence du cancer du poumon23 ; en outre, le blocage de l'IL-1β pourrait réduire significativement la charge tumorale pulmonaire et pourrait également être utilisé comme thérapie alternative au traitement existant des adénocarcinomes pulmonaires porteurs de mutation K-ras24, ce qui ouvre également de nouvelles perspectives pour les stratégies thérapeutiques du CCR basées sur l'inhibition de l'IL-1β.
Notamment, Huihui Xiang et al.25 ont démontré que l'IFN–α favorise la progression du CCR en augmentant l'expression du gène NK2R, ce qui est associé à un pronostic défavorable pour les patients. Toutefois, l'analyse de régression de Cox univariée a révélé que des taux élevés d'IFN–α après la chirurgie restaient significativement associés à la survie, suggérant que cette cytokine pourrait contribuer au développement du CCR. Cependant, après ajustement pour les variables cliniques dans l'analyse de régression de Cox multivariée, cette corrélation a perdu sa signification statistique. Des études récentes ont indiqué que l'IFN–α constitue un adjuvant thérapeutique immunologique potentiel ; plus précisément, il induit l'expression de PD–1 dans les cellules de mélanome26 et renforce la réponse immunitaire27. De plus, le blocage de l'IFN–α annule l'efficacité du traitement anti–PD–128. L'état fonctionnel réel de la voie de signalisation de l'IFN–α semble primer sur les variations de concentration relative, indiquant ainsi que des mesures isolées de l'IFN–α ne suffisent pas pour une évaluation fiable du pronostic du CCR. Par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires afin de préciser les mécanismes spécifiques de l'IFN–α dans le CCR et sa valeur potentielle en tant que biomarqueur pronostique.
Cependant, cette étude présentait plusieurs limites. De manière critique, le nombre total de décès était de seulement 21, et le modèle multivarié incluait six covariables, ce qui donne un ratio d'événements par variable (EPV) d'environ 3,5, bien en dessous du seuil généralement recommandé de 10. De plus, la valeur seuil utilisée pour dichotomiser le ratio d'IL-1β a été déterminée à partir du même jeu de données, sans validation externe, ce qui pourrait conduire à des estimations trop optimistes de la performance pronostique et à un risque substantiel de surajustement. Par ailleurs, bien que cette recherche ait utilisé la survie spécifique au cancer (CSS) comme critère de jugement pour isoler la mortalité liée au cancer, la CSS n'est pas le critère idéal pour cette cohorte principalement composée de stades précoces (69,3 % stades I-II), car elle exclut les décès non liés au cancer et limite ainsi la comparabilité avec les analyses standard de survie spécifique au cancer ; la survie sans récidive (DFS/RFS) aurait été statistiquement préférable, mais les données sur les récidives n'ont pas été recueillies dans le registre rétrospectif, empêchant une telle analyse. L'analyse post-hoc du sous-groupe stades I à III (n = 141, 16 événements) a montré un risque relatif (HR) concordant en direction mais non significatif de 1,04 (IC 95 % 0,99–1,10, p = 0,11), ce qui renforce l'insuffisance de puissance de ce jeu de données actuel. Cette puissance statistique limitée, combinée au faible nombre d'événements dans le sous-groupe à haut risque (n = 5), implique que les résultats doivent être interprétés comme exploratoires et générateurs d'hypothèses plutôt que définitifs, et nécessitent une validation dans de plus grandes cohortes indépendantes.
En outre, plusieurs déterminants importants de l'inflammation postopératoire et de la survie à long terme — notamment la chimiothérapie adjuvante, l'approche chirurgicale, le statut MSI, le degré de traumatisme chirurgical, les méthodes d'anesthésie et l'utilisation d'antibiotiques — n'ont pas été enregistrés ni ajustés dans cette analyse rétrospective. Étant donné que ces facteurs peuvent influencer à la fois le ratio de l'IL-1β et les résultats chez les patients, cette recherche ne peut exclure un biais de confusion résiduel important, et l'association observée ne peut être attribuée avec certitude au ratio de l'IL-1β lui-même. Premièrement, ni les échantillons sanguins préopératoires ni postopératoires n'ont été prélevés à des moments fixes et standardisés par rapport à l'intervention chirurgicale, et les intervalles de temps réels n'ont pas été systématiquement enregistrés dans la base de données rétrospective. Étant donné que les concentrations des cytokines périopératoires dépendent fortement du temps et que le ratio constitue l'exposition principale, ce manque de standardisation compromet directement la validité et la comparabilité du ratio de l'IL-1β entre les patients ; aucun ajustement statistique ne peut corriger adéquatement cette erreur de mesure intrinsèque, et cette variabilité a pu affecter de manière significative l'estimation pronostique. Compte tenu de la taille limitée de l'échantillon et de l'absence de données complètes sur les intervalles de temps, cette étude n'a pas pu réaliser une analyse de sensibilité fiable concernant l'hétérogénéité temporelle, ce qu'elle reconnaît comme une limitation notable. Des études prospectives futures avec des fenêtres de prélèvement postopératoire prédéfinies sont nécessaires afin de confirmer la reproductibilité et l'utilité clinique des résultats. Deuxièmement, des facteurs influents clés, tels que le degré de traumatisme chirurgical29, les méthodes d'anesthésie30 et l'utilisation d'antibiotiques31,32 , n'ont pas été stratifiés dans l'analyse, limitant ainsi une évaluation complète de leur relation avec le pronostic. Enfin, la conception monocentrique et rétrospective de l'étude, ainsi que la taille relativement restreinte de l'échantillon, pourraient introduire un biais de sélection, compromettant ainsi la généralisabilité des résultats. Des études prospectives futures, à grande échelle et multicentriques, sont nécessaires pour valider ces résultats, approfondir la compréhension de la signification pronostique de ces biomarqueurs inflammatoires et renforcer la robustesse et l'applicabilité clinique des conclusions.
Ces résultats suggèrent une association exploratoire potentielle entre le ratio IL-1β postopératoire sur préopératoire et la survie chez les patients atteints de CCR résectés de manière radicale. Toutefois, en raison de la conception rétrospective monocentrique, de l'absence d'ajustement pour des facteurs de confusion périopératoires clés (y compris le traumatisme chirurgical, l'anesthésie, les antibiotiques, le traitement adjuvant et le statut MSI) et du manque de données sur les récidives (ce qui a exclu une analyse de la survie sans récidive), cette association ne peut pas être attribuée avec certitude au ratio d'IL-1β lui-même. Des études prospectives multicentriques, avec une collecte exhaustive des covariables et des protocoles d'échantillonnage standardisés, sont essentielles pour valider ces observations préliminaires.
Déclarations de divulgation
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d'intérêts.
CONTRIBUTIONS DES AUTEURS :
Donghui Gao et Zhenzhou Chen ont contribué à la collecte des données. Jie Zhang a contribué à la collecte des données et à la préparation des figures. Zongyue Zeng a contribué à la collecte des données. Xingye Wu et Li Zeng ont contribué à la conceptualisation, à l’analyse des données, à la relecture du manuscrit et à la supervision. Donghui Gao a rédigé la version initiale du manuscrit. Tous les auteurs ont relu et approuvé le manuscrit final.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par le projet de fondation en sciences naturelles du Bureau des sciences et technologies de Chongqing (subvention n° cstc2020jcyj–msxmX0360) ; le programme des talents médicaux seniors de Chongqing pour les jeunes et les personnes d'âge moyen (Chongqing, Chine), la Commission de la santé de Chongqing et le Comité des sciences et technologies de Chongqing (subvention n° 2020GDRC009, Chongqing, Chine) ; ainsi que le programme de soutien aux jeunes chercheurs Bayu Qihuang de la Commission municipale de la santé de Chongqing.
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Kit de détection multiplexe des cytokines | [Veuillez indiquer le fabricant] | [Veuillez indiquer le numéro de catalogue] | Détection de l'IFN-alpha, IFN-gamma, IL-1beta, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-17 et TNF-alpha |
| Tubes de prélèvement sanguin pour sérum | [Veuillez indiquer le fabricant] | [Veuillez indiquer le numéro de catalogue] | Prélèvement de sérum préopératoire et postopératoire |
| Cytomètre en flux | [Veuillez indiquer le fabricant] | [Veuillez indiquer le modèle/numéro de catalogue] | Quantification des cytokines par cytométrie en flux |
| Centrifugeuse | [Veuillez indiquer le fabricant] | [Veuillez indiquer le modèle/numéro de catalogue] | Préparation du sérum, si applicable |
| SPSS Statistics, version 22.0 | IBM Corp. | Version 22.0 | Analyse statistique |
| Système de dossiers médicaux électroniques | [Veuillez indiquer le fabricant/le nom du système] | N/A | Dépistage des patients et récupération rétrospective des données cliniques |
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