Cette étude de cohorte rétrospective évalue la formule Zhuyang-Huazheng pour le contrôle des saignements préopératoires chez les femmes souffrant de saignements utérins anormaux associés à des polypes endométraux, et explore les profils de biomarqueurs Ki-67/p53 des polypes associés aux résultats du traitement.
Article de recherche
Formule Zhuyang-Huazheng pour le contrôle des saignements périopératoires dans les cas de saignements utérins anormaux associés à des polypes endométriaux : une étude de cohorte rétrospective
* These authors contributed equally
Dans cet article
Résumé
Résumé
Les polypes endométriaux (PE) sont une cause structurelle fréquente de saignements utérins anormaux (SUA) chez les femmes pré-ménopausées, et le contrôle à court terme des saignements avant une polypectomie hystéroscopique revêt une importance clinique. Cette étude de cohorte rétrospective monocentrique a évalué les résultats préopératoires en matière de saignement associés à la formule Zhuyang-Huazheng (ZHF), un protocole de médecine traditionnelle chinoise formulé en milieu hospitalier, comparé à l'acide tranexamique (TXA), et a exploré les profils d'expression de Ki-67/p53 dans le tissu polypique. Au total, 181 femmes pré-ménopausées ayant présenté un SUA associé à un PE et traitées entre janvier 2022 et décembre 2024 ont été incluses ; 87 ont reçu la ZHF et 94 ont reçu le TXA. Le critère principal d'évaluation était la variation du score du tableau d'évaluation picturale des pertes sanguines (PBAC). Les critères secondaires comprenaient le taux de réponse au PBAC, l'amélioration de l'hémoglobine, le délai d'obtention de la stabilité clinique (DOC), les événements indésirables, ainsi que l'expression de Ki-67 et de p53 dans les tissus polypiques et endométriaux adjacents.
Les caractéristiques de base étaient comparables entre les groupes. Les scores PBAC ont diminué de manière significative dans les deux groupes, passant de 210,70 ± 56,60 à 93,03 ± 27,56 avec le ZHF et de 221,04 ± 54,27 à 92,85 ± 29,56 avec l'acide tranexamique (TXA). La réduction absolue du score PBAC était significativement plus importante avec le TXA qu'avec le ZHF (128,19 ± 34,11 contre 117,67 ± 35,99 ; P = 0,045). Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée concernant le taux de réponse au score PBAC, le gain d’hémoglobine, la durée de traitement chirurgical total (TtCS) ou le taux d’événements indésirables, et aucun événement indésirable grave n’a été enregistré. Les indices de Ki-67 et les scores H de p53 dans l’endomètre adjacent étaient similaires entre les groupes, tandis que les tissus polypiques du groupe ZHF présentaient des indices de Ki-67 et des scores H de p53 plus faibles. Des rapports biomarqueurs polype/adjacent plus élevés étaient associés à une charge hémorragique plus importante et à une durée de TtCS plus longue. Le ZHF était associé à une amélioration à court terme des saignements préopératoires chez les femmes présentant une SAU liée à un polype endométrial (EP), bien que le TXA ait entraîné une réduction significativement plus importante du score PBAC. Plusieurs critères cliniques secondaires n’ont pas différé de manière significative entre les groupes. Les indices de Ki-67 et les scores H de p53 plus faibles observés dans le tissu polypique du groupe ZHF constituent des résultats exploratoires et ne doivent pas être interprétés comme une preuve de modification biologique induite par le traitement.
Introduction
Les polypes endométriaux (PE) sont des hyperplasies bénignes des glandes et du stroma endométrial qui s'étendent dans la cavité utérine et se manifestent fréquemment par des saignements utérins anormaux (SUA). Les revues et lignes directrices récentes indiquent que les SAU constituent le symptôme le plus fréquent des PE, touchant environ les deux tiers des femmes atteintes de cette affection1. Les SAU altèrent la qualité de vie liée à la santé et entraînent fréquemment une anémie ferriprive ainsi qu'une utilisation répétée des soins de santé, soulignant ainsi la nécessité d'un contrôle efficace des symptômes avant une prise en charge définitive2.
Pour les polypes symptomatiques, la polypectomie hystéroscopique est la référence en matière de prise en charge, car elle élimine la cause structurelle du saignement tout en permettant l'analyse histopathologique3. Étant donné que les saignements utérins anormaux provoqués par une lésion intra-utérine de nature structurelle peuvent coexister avec une pathologie endométriale pré-maligne ou maligne, une évaluation diagnostique adéquate demeure essentielle avant et pendant la prise en charge préopératoire. L'évaluation clinique et l'échographie transvaginale, associées à une évaluation hystéroscopique si nécessaire, sont importantes pour caractériser la lésion sous-jacente, tandis que l'examen histopathologique reste indispensable pour un diagnostic définitif. Le contrôle pharmacologique du saignement à court terme doit donc être considéré comme une prise en charge transitoire et ne doit ni retarder ni remplacer l'investigation appropriée de la pathologie endométriale sous-jacente. Toutefois, de nombreux patients continuent de présenter des SUT pendant les investigations ou en attendant la chirurgie. La recommandation NICE NG88 préconise donc un contrôle pharmacologique à court terme — en particulier l'administration d'acide tranexamique (TXA) et/ou d'AINS — durant cette période4. Le TXA réduit les pertes sanguines menstruelles d'environ 26 % à 60 % et est généralement bien toléré, bien qu'une prudence soit recommandée chez les patients présentant un risque thromboembolique.
Étant donné la courte durée d'effet et les risques potentiels des traitements conventionnels, des approches complémentaires pourraient présenter un intérêt pendant la période préopératoire. Les formulations de médecine traditionnelle chinoise (MTC) qui « activent le sang et dissipent les stagnations » sont utilisées depuis longtemps en clinique pour traiter les saignements et les douleurs liées aux troubles gynécologiques. Des données observationnelles provenant de Taïwan suggèrent que les femmes souffrant de saignements utérins dysfonctionnels (une catégorie d'HAB non structurelle) ont fréquemment recours à la MTC, et, selon certaines analyses, l'utilisation de médicaments chinois complémentaires a été associée à une réduction ultérieure des taux de chirurgie, bien que les preuves issues d'essais randomisés de haute qualité restent rares5. Une revue systématique antérieure a également suggéré un bénéfice potentiel des médicaments à base de plantes chinoises pour les saignements utérins dysfonctionnels, tout en soulignant l'hétérogénéité et les limites méthodologiques6,7. Ces observations appuient l'étude de formules standardisées et bien décrites comme options complémentaires préopératoires pour le soulagement des symptômes.
Au-delà du contrôle symptomatique, l'évaluation exploratoire des profils de biomarqueurs tissulaires peut fournir un contexte biologique supplémentaire aux caractéristiques cliniques observées lors de la prise en charge préopératoire. La protéine Ki-67 est un marqueur canonique de la prolifération cellulaire dans les tissus endométriaux8, tandis que p53 est une protéine suppresseur de tumeur dont l'expression immunohistochimique dépend du contexte et peut refléter des altérations de la régulation du cycle cellulaire9. L'analyse de Ki-67 et de p53 dans le tissu polypectomisé pourrait donc aider à caractériser les profils de biomarqueurs tissulaires associés au phénotype clinique, sans impliquer que des différences intergroupes aient été causées par un traitement10. Compte tenu de ces éléments, cette étude de cohorte rétrospective monocentrique visait à évaluer les résultats à court terme concernant les saignements préopératoires associés à un composé standardisé de médecine traditionnelle chinoise formulé à l'hôpital — la formule Zhuyang-Huazheng — chez des femmes atteintes de polypes endométraux en attente de polypectomie hystéroscopique, et à explorer si les profils d'expression de Ki-67 et de p53 dans le tissu polypectomisé différaient entre les groupes ZHF et TXA.
Protocole
Le protocole de l'étude a été examiné et approuvé par le Comité d'éthique de l'Hôpital de médecine traditionnelle chinoise et de médecine occidentale intégrées de Cangzhou, province du Hebei (n° d'approbation CZX2023-KY-164) et a été mené conformément à la Déclaration d'Helsinki. Le même comité a dispensé l'exigence de consentement éclairé écrit en raison du caractère rétrospectif de l'étude et de l'utilisation de données entièrement anonymisées.
Conception de l'étude et cadre de mise en œuvre
Il s'agissait d'une étude rétrospective de cohorte comparative menée au Centre hospitalier de médecine traditionnelle chinoise et de médecine occidentale intégrées de Cangzhou, dans la province du Hebei, entre janvier 2022 et décembre 2024. L'objectif de l'étude était d'évaluer les résultats hémostatiques cliniques, les profils exploratoires de biomarqueurs tissulaires et la sécurité du ZHF par rapport au TXA chez des femmes en âge de procréer présentant une hémorragie utérine anormale secondaire à des EP.
Sélection des patientes
Les femmes âgées de 25 à 50 ans ayant subi une évaluation hystéroscopique suivie d'une polypectomie hystéroscopique, avec confirmation histopathologique de polypes endométriaux bénins, ont été sélectionnées pour évaluer leur éligibilité. L'inclusion finale nécessitait une confirmation histopathologique de polypes endométriaux bénins, excluant ainsi les lésions présentant une hyperplasie, une atypie ou une malignité de la cohorte analytique.
Les critères d'inclusion étaient les suivants : cycles menstruels réguliers avant l'apparition des SAU ; diagnostic de PÉ confirmé par échographie ou hystéroscopie ; symptômes de saignement utérin anormal attribuable à des polypes endométriaux (SAU-PE) persistant pendant au moins deux cycles ; et données cliniques, biologiques et de suivi complètes disponibles pour l'analyse. Les critères d'exclusion étaient la présence de fibromes utérins ≥3 cm, d'adénomyose ou d'adhérences intra-utérines ; une grossesse, une lactation ou un statut périménopausique ; l'utilisation d'une thérapie hormonale, de dispositifs intra-utérins ou d'anticoagulants au cours des trois mois précédents ; des antécédents ou un diagnostic histopathologique actuel d'hyperplasie endométriale avec atypie, de lésions endométriales atypiques ou de malignité ; et des dossiers médicaux incomplets ou un suivi inférieur à un cycle de traitement. Après application de ces critères, un total de 181 patientes ont été incluses : 87 ont reçu le ZHF et 94 ont reçu l'ACQ.
Protocoles de traitement
Les patients ont été classés en groupes de traitement selon le régime prescrit dans le cadre de la prise en charge ambulatoire habituelle avant la polypectomie hystéroscopique. Le choix du traitement était déterminé par la pratique clinique courante et non par le protocole de l'étude, et n'a pas été randomisé.
Dans le groupe ZHF, les patients ont reçu une formule Zhuyang-Huazheng standardisée, préparée et dispensée par la pharmacie de médecine traditionnelle chinoise de l'hôpital intégré de médecine traditionnelle chinoise et de médecine occidentale de Cangzhou, Hebei. La composition de la formule est restée fixe pendant toute la durée de l'étude et n'a pas été modifiée individuellement en fonction des symptômes des patients. Chaque prescription quotidienne comprenait : Bupleuri Radix (Chaihu ; Bupleurum chinense DC., racine), 10 g ; Curcumae Rhizoma (Ezhu ; Curcuma phaeocaulis Valeton, rhizome), 10 g ; Paeoniae Radix Alba (Baishao ; Paeonia lactiflora Pall., racine), 15 g ; Sparganii Rhizoma (Sanleng ; Sparganium stoloniferum Buch.-Ham., tubercule), 10 g ; Astragali Radix (Huangqi ; Astragalus membranaceus [Fisch.] Bunge, racine), 20 g ; et Agrimoniae Herba (Xianhecao ; Agrimonia pilosa Ledeb., partie aérienne), 30 g. La composition détaillée, les sources botaniques, les parties médicinales utilisées et les quantités de la formule sont résumées dans le Tableau supplémentaire 1.
Tous les matériaux végétaux bruts ont été obtenus via la pharmacie hospitalière et ont fait l'objet d'inspections d'identité et de qualité conformes aux normes institutionnelles applicables et à la Pharmacopée de la République populaire de Chine. Pour chaque prescription quotidienne, les matériaux végétaux étaient mélangés, trempés dans environ 800 mL d'eau purifiée pendant 30 min, puis décoctés deux fois selon le protocole standardisé de décoction de la pharmacie hospitalière. La première extraction était réalisée pendant 30 min après ébullition, suivie d'une seconde extraction avec environ 600 mL d'eau pendant 25 min. Les deux extraits aqueux étaient filtrés, combinés puis concentrés jusqu'à un volume final d'environ 400 mL. La décoction obtenue était divisée en deux doses uniques de 200 mL, conditionnées séparément et scellées, puis stockées en conditions réfrigérées (2–8 °C) jusqu'à leur distribution. Les patients ont reçu pour instruction de réchauffer la décoction avant administration et d'en prendre 200 mL par voie orale deux fois par jour, le matin et le soir après les repas, pendant 15 jours consécutifs dans le cadre du cycle de traitement préopératoire.
La formulation, la procédure de préparation, la dose et le schéma thérapeutique ont été documentés avec suffisamment de détails pour faciliter la reproductibilité, conformément aux recommandations établies pour la description précise des interventions à base de médecine traditionnelle chinoise11.
Dans le groupe TXA, les patients ont reçu des comprimés d'acide tranexamique à raison de 500 mg trois fois par jour pendant 5 jours consécutifs au cours du cycle de traitement préopératoire correspondant. Les deux groupes ont été invités à maintenir leur alimentation et leurs habitudes d'exercice habituelles, et à éviter l'utilisation concomitante d'hormones ou de médicaments hémostatiques. Par la suite, tous les patients ont subi une résection hystéroscopique de polype à l’aide de techniques électrochirurgicales standard réalisées par des gynécologues expérimentés. La polypectomie hystéroscopique a été programmée de préférence après l'arrêt des saignements menstruels et en phase proliférative précoce, lorsque cela était cliniquement réalisable. Toutefois, comme le traitement et la chirurgie étaient dispensés dans le cadre des pratiques cliniques habituelles, le moment de l'intervention n'a pas été strictement standardisé à une phase identique du cycle menstruel pour tous les patients.
Évaluations cliniques et de laboratoire
Caractéristiques de base :
Les paramètres démographiques et cliniques, notamment l'âge, l'indice de masse corporelle (IMC), la durée du cycle menstruel et la parité, ont été extraits des dossiers médicaux. Une échographie transvaginale a été réalisée en début de phase proliférative afin de mesurer l'épaisseur de l'endomètre et la taille du polype. Le nombre de lésions a été noté comme unique ou multiple.
Critères d'évaluation de l'efficacité :
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation des pertes sanguines menstruelles évaluée à l'aide du tableau d'évaluation pictographique des pertes sanguines (PBAC). Les scores PBAC ont été comparés entre le cycle prétraitement (C–2) et le cycle immédiatement précédent la polypectomie hystéroscopique (C–1).
Critères d'évaluation secondaires :
Concentration en hémoglobine (g/dL) avant et après le traitement ;
Proportion de répondants au PBAC, définie comme une réduction ≥ 50 % du PBAC par rapport à la valeur initiale ;
Délai d'obtention de la stabilité clinique (TtCS), défini comme le nombre de jours nécessaires à l'arrêt ou à la normalisation des saignements utérins au cours du cycle de traitement.
Évaluation histopathologique et des biomarqueurs :
Des prélèvements endométriaux ont été recueillis à partir du tissu polypoïde et de l'endomètre adjacent normal lors de l'intervention chirurgicale hystéroscopique. L'endomètre adjacent a été défini comme un tissu endométrial non polypoïde obtenu chez le même patient au cours de la même procédure hystéroscopique et histologiquement distinct du corps du polype et de la zone de transition immédiate entre le polype et l'endomètre. Seuls les tissus endométriaux morphologiquement évaluables, présentant une architecture glandulaire et stromale préservée, ont été inclus pour l'évaluation comparative. Les échantillons ont été fixés dans du formol tamponné neutre à 10 %, inclus en paraffine et coupés en sections de 4 µm d'épaisseur.
L'immunohistochimie (IHC) a été réalisée à l'aide d'anticorps monoclonaux dirigés contre Ki-67 (clone MIB-1, 1:200) et p53 (clone DO-7, 1:100). Les lames ont été incubées toute la nuit à 4 °C, révélées à l'aide du chromogène DAB et contre-colorées à l'hématoxyline. Les deux tests d'anticorps avaient été validés pour une utilisation diagnostique courante dans le laboratoire d'anatomie pathologique de l'établissement, conformément aux procédures de laboratoire établies. Des coupes témoins positives appropriées ont été incluses lors de chaque cycle de coloration, et la présence d'une coloration positive interne a été systématiquement examinée comme mesure complémentaire de contrôle qualité afin de confirmer une performance adéquate de la coloration. Des préparations témoins négatives, traitées sans anticorps primaire, ont également été évaluées selon le protocole habituel du laboratoire. Seuls les cycles de coloration présentant les résultats attendus pour les témoins ont été considérés comme techniquement valides et inclus dans l'évaluation quantitative.
Avant l'évaluation quantitative, chaque lame a été examinée en faible grossissement afin d'identifier des régions épithéliales représentatives et bien conservées. Cinq champs au fort grossissement, non superposés, ont ensuite été sélectionnés parmi ces régions exploitables pour l'analyse quantitative. Le choix des champs ne s'est pas basé sur les zones présentant l'intensité de coloration la plus élevée. Les zones présentant une inflammation marquée, une hémorragie étendue, une dégradation ou une fragmentation tissulaire, un artefact de broyage ou une conservation tissulaire autrement inadéquate ont été exclues de l'évaluation quantitative. Toutes les lames d'immunohistochimie ont été analysées indépendamment par deux pathologistes ayant été tenus à l'écart des informations concernant les groupes de traitement. Chaque pathologiste a évalué indépendamment les cinq champs au fort grossissement sélectionnés et a noté l'indice Ki-67 et le score H de p53, sans accès à l'évaluation de l'autre pathologiste. Une fois l'analyse indépendante terminée, les cas présentant des évaluations discordantes ont été revus ensemble, et les valeurs finales utilisées pour l'analyse ont été établies par consensus.
L'indice Ki-67 (%) a été calculé comme le pourcentage moyen de noyaux positifs parmi au moins 500 cellules épithéliales. L'expression de p53 a été quantifiée à l'aide de la méthode du score H, allant de 0 à 300 (intensité × pourcentage de noyaux positifs). Comme indiqué ci-dessus, le score H de p53 a été considéré comme une mesure continue exploratoire de l'expression immunohistochimique plutôt que comme une classification formelle du statut de p53 basée sur des profils. Les rapports d'expression polype-tissu adjacent pour Ki-67 et p53 ont été calculés comme des mesures relatives exploratoires de l'expression immunohistochimique entre des compartiments tissulaires appariés.
Évaluation de la sécurité :
Les événements indésirables (EI) ont été recueillis de manière rétrospective à partir des dossiers de consultations externes et des journaux de suivi téléphonique. Les paramètres évalués comprenaient les réactions gastro-intestinales (nausées, vomissements, inconfort abdominal), l'élévation des enzymes hépatiques, les anomalies de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé <60 mL/min/1,73 m2) et les manifestations allergiques. Un critère de jugement principal composite de sécurité, non gastro-intestinal, a été prédéfini comme la survenue d'une anomalie de la fonction hépatique, d'une anomalie de la fonction rénale, d'une manifestation allergique ou de tout événement indésirable grave (EIG).
Analyse de Kaplan-Meier du délai de stabilisation hémostatique clinique :
Des courbes de probabilité cumulée dérivées de la méthode de Kaplan-Meier ont été établies afin de visualiser le déroulement temporel de l'obtention d'une stabilisation hémostatique clinique après l'initiation du traitement. Le délai de stabilisation clinique a été défini comme le nombre de jours entre le début du traitement et l'arrêt ou la normalisation documentés pour la première fois des saignements utérins au cours du cycle thérapeutique. Les profils cumulés de stabilisation des groupes ZHF et TXA ont été comparés à l'aide du test du log-rang.
Analyse statistique
Les variables continues ont été testées pour la normalité à l’aide du test de Shapiro–Wilk et exprimées en moyenne ± écart-type (ET). Les comparaisons entre groupes ont été réalisées à l’aide du test t de Student ou du test de Mann–Whitney U, selon les cas. Les variables catégorielles ont été analysées à l’aide du test χ2 ou du test exact de Fisher. Des tests t appariés ont été utilisés pour les comparaisons intra-groupe avant/après. La méthode de Kaplan–Meier avec test du log-rank a été appliquée pour comparer la probabilité cumulée d’atteindre une stabilité hémorragique clinique entre les groupes de traitement. Des analyses de corrélation de Spearman ont été effectuées afin d’évaluer les associations entre les rapports polype-tissu adjacent de biomarqueurs et les paramètres cliniques liés au saignement. Des analyses exploratoires de régression linéaire univariée et multivariée ont été réalisées en utilisant le score PBAC de base et le temps pour atteindre la stabilité clinique (TtCS) comme variables dépendantes continues. Pour le modèle du score PBAC de base, les covariables candidates incluaient l’âge, l’indice de masse corporelle, l’hémoglobine de base, la taille du polype, la présence de polypes multiples, l’épaisseur de l’endomètre, le rapport Ki-67 polype-tissu adjacent et le rapport p53 polype-tissu adjacent. Pour le modèle TtCS, les covariables candidates incluaient le groupe de traitement, le score PBAC de base, l’hémoglobine de base, la taille du polype, la présence de polypes multiples, le rapport Ki-67 polype-tissu adjacent et le rapport p53 polype-tissu adjacent. Toutes les analyses impliquant l’expression de Ki-67 et de p53, y compris les comparaisons entre groupes, les analyses de corrélation et les modèles de régression, ont été considérées comme exploratoires et génératrices d’hypothèses, et non confirmatoires. Les résultats de régression sont présentés sous forme de coefficients bêta standardisés avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Une valeur de P bilatérale < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel R.
Résultats
Caractéristiques de base des patientes incluses
Le processus de sélection des patientes est résumé dans la Figure 1. Au total, 181 femmes préménopausées présentant un SAU associé à un EP ont été incluses, parmi lesquelles 87 ont reçu le ZHF et 94 ont reçu l'ATX. Les caractéristiques démographiques et cliniques de base sont résumées dans le Tableau 1. Aucune différence significative entre les groupes n'a été observée concernant l'âge (38,08 ± 5,05 contre 39,00 ± 5,42 ans, P = 0,242), l'indice de masse corporelle (23,97 ± 3,16 contre 23,70 ± 3,08 kg/m2, P = 0,565), le score PBAC de base pendant le cycle C–2 (210,70 ± 56,60 contre 221,04 ± 54,27, P = 0,212), la concentration d'hémoglobine (11,61 ± 0,83 contre 11,54 ± 0,96 g/dL, P = 0,601), l'épaisseur endométriale (9,39 ± 1,93 contre 9,45 ± 1,98 mm, P = 0,836), ou la taille des polypes (1,31 ± 0,38 contre 1,33 ± 0,43 cm, P = 0,713). Les proportions de patientes présentant un polype unique ou multiples étaient également comparables entre les groupes (72,4 % contre 63,8 %, P = 0,731). Ces résultats indiquent que les caractéristiques de base mesurées étaient globalement comparables entre les deux groupes de traitement.
Résultats principaux d'efficacité
Pour évaluer le contrôle de l'hémorragie préopératoire à court terme, nous avons comparé la réduction des pertes sanguines menstruelles, l'amélioration de l'hémoglobine, les taux de réponse au score PBAC et le temps nécessaire pour atteindre une stabilité clinique entre les deux groupes de traitement (Tableau 2, Figure 2). Les deux régimes étaient associés à des réductions marquées des pertes sanguines menstruelles durant la prise en charge préopératoire. Les scores moyens au PBAC sont passés de 210,7 ± 56,6 à 93,0 ± 27,6 dans le groupe ZHF et de 221,0 ± 54,3 à 92,9 ± 29,6 dans le groupe TXA (dans les deux groupes, P < 0,001 ; Figure 2A). La réduction absolue du score PBAC était significativement plus importante dans le groupe TXA que dans le groupe ZHF (128,19 ± 34,11 contre 117,67 ± 35,99, P = 0,045 ; Figure 2B). Toutefois, les taux de réponse au PBAC, définis comme une réduction ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale, étaient similaires entre les groupes (88,5 % dans le groupe ZHF contre 90,4 % dans le groupe TXA, P = 0,858 ; Figure 2C). Les concentrations d'hémoglobine ont également augmenté de manière significative après le traitement dans les deux groupes, passant de 11,61 ± 0,83 à 12,23 ± 0,85 g/dL dans le groupe ZHF et de 11,54 ± 0,96 à 12,13 ± 1,05 g/dL dans le groupe TXA (dans les deux groupes, P < 0,001 ; Figure 2D). L'amplitude de l'augmentation de l'hémoglobine ne différait pas de manière significative entre les groupes (0,62 ± 0,30 contre 0,59 ± 0,33 g/dL, P = 0,521 ; Figure 2E). Aucune différence significative entre les groupes n'a été observée lors du test de log-rank (P = 0,71), ce qui est cohérent avec l'absence de différence significative entre les groupes concernant le TtCS, comme indiqué dans la Figure 2F.
Afin de visualiser davantage la dynamique temporelle de la stabilisation précoce des saignements, des courbes de probabilité cumulée dérivées de Kaplan-Meier ont été établies (Figure 3). La probabilité cumulée d’atteindre une stabilité hémostatique clinique a augmenté progressivement au cours de la période de traitement dans les deux groupes, avec des profils de stabilisation fortement superposés. Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée selon le test du log-rank (P = 0,665), ce qui est conforme aux valeurs comparables de TtCS présentées dans la Figure 2F. Dans l’ensemble, les deux régimes ont été associés à une amélioration importante des résultats liés aux saignements à court terme. Toutefois, le critère de jugement principal a favorisé l’acide tranexamique (TXA), qui a produit une réduction absolue significativement plus grande du score PBAC, tandis qu’aucune différence significative entre les groupes n’a été observée concernant le taux de réponse au PBAC, la prise de poids en hémoglobine ou le délai d’atteinte de la stabilité clinique.
Analyse exploratoire des biomarqueurs tissulaires
Afin de caractériser les profils des biomarqueurs tissulaires, les expressions de Ki-67 et de p53 ont été évaluées dans le tissu polypoïde et dans l'endomètre adjacent (Figure 4, Tableau 3). L'indice de Ki-67 et le score H de p53 dans l'endomètre adjacent étaient comparables entre les groupes ZHF et TXA (Ki-67 : 14,53 ± 5,20 contre 15,28 ± 5,84, P = 0,355 ; p53 : 93,77 ± 22,13 contre 97,89 ± 24,08, P = 0,211). En revanche, le tissu polypoïde du groupe ZHF présentait un indice de Ki-67 significativement plus faible (18,97 ± 5,46 contre 25,81 ± 5,67, P < 0,001) et un score H de p53 plus bas (155,64 ± 40,51 contre 210,45 ± 44,19, P < 0,001) par rapport au groupe TXA. De façon cohérente, les rapports d'expression de Ki-67 et de p53 entre le polype et l'endomètre adjacent étaient tous deux significativement plus faibles dans le groupe ZHF (1,34 ± 0,32 contre 1,92 ± 0,37 et 1,61 ± 0,38 contre 2,15 ± 0,41, respectivement ; les deux P < 0,001). Ces résultats décrivent des différences intergroupe dans les expressions de Ki-67 et de p53 associées au polype, tandis que l'expression dans l'endomètre adjacent restait similaire entre les groupes. Étant donné que les biomarqueurs ont été évalués sur des tissus réséqués à un seul point temporel postopératoire, ces résultats ont été considérés comme des observations exploratoires plutôt que comme une preuve de changement biologique induit par le traitement.
Associations entre les rapports de biomarqueurs tissulaires et les paramètres cliniques liés au saignement
Afin d'approfondir la pertinence clinique des résultats concernant les biomarqueurs tissulaires, nous avons évalué les associations entre les rapports de biomarqueurs polype-tissu adjacent et les paramètres cliniques liés au saignement (Figure 5). Le rapport Ki-67 était positivement corrélé au score PBAC de base (rho de Spearman = 0,49, P < 0,001), et une corrélation positive similaire a été observée pour le rapport p53 (rho de Spearman = 0,55, P < 0,001). De plus, des rapports plus élevés de Ki-67 et de p53 étaient modérément associés à un temps plus long pour atteindre la stabilité clinique (rapport Ki-67 : rho de Spearman = 0,27, P < 0,001 ; rapport p53 : rho de Spearman = 0,30, P < 0,001). Ces corrélations exploratoires suggèrent que des rapports de biomarqueurs associés au polype plus élevés étaient liés à une charge hémorragique initiale plus importante et à un temps plus long nécessaire pour atteindre la stabilité clinique durant la prise en charge préopératoire.
Analyses de régression exploratoires de la charge hémorragique initiale et du délai de stabilisation clinique
Afin d'évaluer davantage si la charge des biomarqueurs tissulaires restait associée à la présentation clinique après ajustement pour d'autres covariables, nous avons réalisé des analyses exploratoires de régression linéaire univariée et multivariée pour le score PBAC de base et le délai de stabilisation clinique (Figure 6). Dans le modèle multivarié pour le score PBAC de base, une concentration plus faible d'hémoglobine (β ajusté = -0,24, P < 0,001), une taille de polype plus importante (β ajusté = 0,14, P = 0,013), un rapport polype-tissu adjacent Ki-67 plus élevé (β ajusté = 0,22, P < 0,001) et un rapport polype-tissu adjacent p53 plus élevé (β ajusté = 0,29, P < 0,001) étaient indépendamment associés à une charge hémorragique initiale plus importante. En revanche, l'âge, l'indice de masse corporelle, l'épaisseur endométriale et la présence de polypes multiples n'étaient pas indépendamment associés à la gravité de l'hémorragie initiale.
Dans le modèle multivarié pour le temps de stabilité clinique, un score PBAC de base plus élevé (β ajusté = 0,24, P < 0,001), un ratio Ki-67 plus élevé (β ajusté = 0,14, P = 0,023) et un ratio p53 plus élevé (β ajusté = 0,17, P = 0,006) sont restés indépendamment associés à un temps plus long pour atteindre la stabilité clinique (TtCS). Le groupe de traitement n'était pas un prédicteur indépendant du TtCS (TXA contre ZHF : β ajusté = -0,04, P = 0,517), ce qui est conforme au temps de stabilisation comparable observé dans l'analyse d'efficacité principale. L'hémoglobine de base présentait une association inverse limite avec le TtCS (β ajusté = -0,12, P = 0,051). Pris ensemble, ces analyses exploratoires indiquent qu'une charge biomarqueur plus élevée associée aux polypes était indépendamment liée à des saignements de base plus abondants et à une stabilisation clinique précoce plus lente.
Paramètres de sécurité
Les profils de sécurité du ZHF et de l'ACX ont été comparés, révélant aucune différence significative dans l'incidence des événements indésirables entre les deux groupes. Comme indiqué dans le tableau 4, dans le groupe ZHF (n = 87), 7 patients (8,0 %) ont présenté un événement indésirable quelconque, contre 10 patients (10,6 %) dans le groupe ACX (n = 94), avec une valeur de P de 0,57. Les réactions gastro-intestinales étaient les événements indésirables les plus fréquents dans les deux groupes (5,7 % pour le ZHF contre 8,5 % pour l'ACX, P = 0,48), apparaissant principalement sous forme de nausées légères (3,4 % contre 5,3 %, P = 0,62) et d'inconfort abdominal (2,3 % contre 3,2 %, P = 0,74).
L'analyse complémentaire des événements indésirables spécifiques, également présentée dans le Tableau 4, a révélé des taux comparables d'anomalie de la fonction hépatique (1,1 % dans le groupe ZHF contre 2,1 % dans le groupe TXA, P = 0,62) et d'anomalie de la fonction rénale (1,1 % dans le groupe ZHF contre 3,2 % dans le groupe TXA, P = 0,38). À noter, aucun événement indésirable grave n'a été signalé dans l'un ou l'autre groupe de traitement. Le critère de jugement composite de sécurité hors troubles gastro-intestinaux ne présentait aucune différence statistiquement significative entre les groupes ZHF et TXA (2,3 % contre 5,3 %, P = 0,29).
DISPONIBILITÉ DES DONNÉES :
Les données au niveau individuel, dé-identifiées, qui soutiennent les résultats de cette étude sont fournies dans le Fichier supplémentaire 1.
Figure 1 : Sélection des patientes, répartition dans les groupes de traitement et cadre analytique de la cohorte rétrospective. Parmi 245 femmes préménopausées présentant des polypes endométriaux et des saignements utérins anormaux identifiées dans les dossiers hospitaliers, 64 ont été exclues selon des critères prédéfinis. La cohorte rétrospective finale comprenait 181 cas bénins d'EP-AUB confirmés histologiquement, dont 87 patientes traitées avec la formule Zhuyang-Huazheng et 94 traitées avec de l'acide tranexamique. La cohorte incluse a été utilisée pour la comparaison des caractéristiques initiales, l'évaluation de l'efficacité clinique, l'analyse des biomarqueurs tissulaires et l'évaluation de la sécurité du traitement. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Efficacité hémostatique clinique et amélioration de l'hémoglobine durant la prise en charge préopératoire. (A) Scores du tableau d'évaluation pictorial de la perte sanguine (PBAC) avant et après traitement dans les groupes formule Zhuyang-Huazheng (ZHF) et acide tranexamique (TXA). Les deux groupes ont montré des réductions significatives intra-groupe des scores PBAC. (B) Réduction absolue du score PBAC entre la ligne de base et le cycle d'évaluation préopératoire, significativement plus importante dans le groupe TXA. (C) Répartition du statut de réponseur au PBAC, défini comme une réduction ≥50 % par rapport à la ligne de base, montrant des taux de réponseurs similaires entre les groupes. (D) Concentrations d'hémoglobine avant et après traitement, montrant des augmentations significatives intra-groupe dans les deux groupes. (E) Gain d'hémoglobine entre la ligne de base et le cycle d'évaluation préopératoire, sans différence significative entre les groupes. (F) Délai d'atteinte de la stabilité clinique, sans différence statistiquement significative entre les groupes. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Probabilité cumulative d'atteindre une stabilité hémostatique clinique pendant la prise en charge préopératoire. Les courbes de probabilité cumulative dérivées de Kaplan-Meier illustrent l'évolution temporelle de l'obtention d'une stabilité clinique après le début du traitement dans les groupes recevant la formule Zhuyang-Huazheng (ZHF) et l'acide tranexamique (TXA). Les zones ombrées représentent les intervalles de confiance à 95 %. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les profils de stabilisation cumulative des groupes selon le test de log-rank. Les effectifs à risque sont indiqués sous le graphique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Profils d'expression de Ki-67 et de p53 dans les tissus polypoïdes et endométrial adjacent. (A–C) Expression de Ki-67 dans l'endomètre adjacent, le tissu polyploïde et le rapport d'expression polype-tissu adjacent. (D–F) Expression de p53 dans l'endomètre adjacent, le tissu polyploïde et le rapport d'expression polype-tissu adjacent. Les niveaux de Ki-67 et de p53 étaient comparables entre les groupes dans l'endomètre adjacent, tandis que les deux marqueurs ainsi que leurs rapports correspondants polype-tissu adjacent étaient significativement plus faibles dans le groupe ZHF que dans le groupe TXA pour les mesures liées au polype. Chaque point représente un patient ; les violons indiquent les distributions des données, les boîtes indiquent les écarts interquartiles avec les médianes, et les losanges indiquent les moyennes. ZHF, formule Zhuyang-Huazheng ; TXA, acide tranexamique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 5 : Associations entre les rapports de biomarqueurs tissulaires et les paramètres cliniques liés au saignement. (A) Corrélation entre le rapport Ki-67 polype-tissu adjacent et le score PBAC de base. (B) Corrélation entre le rapport p53 polype-tissu adjacent et le score PBAC de base. (C) Corrélation entre le rapport Ki-67 polype-tissu adjacent et le temps nécessaire pour atteindre la stabilité clinique (TtCS). (D) Corrélation entre le rapport p53 polype-tissu adjacent et le TtCS. Les coefficients de corrélation de Spearman et les valeurs P correspondantes sont indiqués dans chaque graphique. La ligne continue indique la tendance ajustée, et la zone ombragée représente l'intervalle de confiance à 95 %. ZHF, formule Zhuyang-Huazheng ; TXA, acide tranexamique ; PBAC, tableau pictural d'évaluation de la perte sanguine ; TtCS, temps nécessaire pour atteindre la stabilité clinique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 6 : Prédicteurs univariés et multivariés de la charge hémorragique initiale et du délai de stabilité clinique. (A) Graphique en forêt montrant les analyses de régression linéaire univariée et multivariée des prédicteurs d'une charge hémorragique initiale plus élevée, le score PBAC initial étant la variable dépendante. (B) Graphique en forêt montrant les analyses de régression linéaire univariée et multivariée des prédicteurs d'un temps plus long pour atteindre la stabilité clinique (TtCS). Les résultats sont présentés sous forme de coefficients bêta standardisés avec des intervalles de confiance à 95 %. Les valeurs P ajustées correspondent aux modèles multivariés. PBAC, tableau pictographique d'évaluation de la perte sanguine ; TtCS, temps pour atteindre la stabilité clinique ; ZHF, formule Zhuyang-Huazheng ; TXA, acide tranexamique. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
| Variable | Groupe ZHF (n = 87) | Groupe TXA (n = 94) | Test statistique | Valeur de p |
| Âge (années) | 38,08 ± 5,05 | 39,00 ± 5,42 | Test t de Student | 0,242 |
| IMC (kg/m²) | 23,97 ± 3,16 | 23,70 ± 3,08 | Test t de Student | 0,565 |
| PBAC (cycle C-2) | 210,70 ± 56,60 | 221,04 ± 54,27 | Test t de Student | 0,212 |
| Hémoglobine (g/dL) | 11,61 ± 0,83 | 11,54 ± 0,96 | Test t de Student | 0,601 |
| Épaisseur endométriale (mm) | 9,39 ± 1,93 | 9,45 ± 1,98 | Test t de Student | 0,836 |
| Taille du polype (cm) | 1,31 ± 0,38 | 1,33 ± 0,43 | Test t de Student | 0,713 |
| Type de polype (unique/multiple) | 63 (72,4 %) / 24 (27,6 %) | 60 (63,8 %) / 34 (36,2 %) | χ² | 0,731 |
Tableau 1 : Caractéristiques de base des femmes préménopausées présentant des polypes endométriaux et des saignements utérins anormaux. Les données sont exprimées en moyenne ± écart-type (ET) pour les variables continues et en n (%) pour les variables catégorielles. Les comparaisons entre le groupe Zhuyang-Huazheng Formula (ZHF) (n = 87) et le groupe acide tranexamique (TXA) (n = 94) ont été effectuées à l’aide du test t de Student pour les variables continues et du test χ2 pour les variables catégorielles. IMC : indice de masse corporelle ; PBAC : tableau d’évaluation pictural des pertes sanguines.
| Variable | Groupe ZHF (n = 87) | Groupe TXA (n = 94) | Valeur de p |
| PBAC (cycle C-1) | 93,03 ± 27,56 | 92,85 ± 29,56 | 0,31 |
| ΔPBAC (C-2 à C-1) | 117,67 ± 35,99 | 128,19 ± 34,11 | 0,045 |
| Répondeurs au PBAC (%) | 88,5 | 90,4 | 0,858 |
| Hémoglobine (C-1, g/dL) | 12,23 ± 0,85 | 12,13 ± 1,05 | 0,48 |
| ΔHémoglobine (g/dL) | 0,62 ± 0,30 | 0,59 ± 0,33 | 0,521 |
| TtCS (jours) | 4,73 ± 1,59 | 4,62 ± 1,43 | 0,6648 |
Tableau 2 : Comparaison des critères d'efficacité principaux entre les groupes ZHF et TXA. Les données sont présentées comme moyenne ± écart type (ET) pour les variables continues et comme pourcentages pour les variables catégorielles. ΔPBAC : la réduction absolue du PBAC ; ΔHémoglobine (g/dL) : augmentation de l'hémoglobine ; TtCS : délai pour atteindre la stabilité clinique.
| Variable | Moyenne ZHF ± ÉT | Moyenne TXA ± ÉT | Valeur de p |
| Ki67_adjacent (%) | 14,53 ± 5,20 | 15,28 ± 5,84 | 0,355 |
| Ki67_polyp (%) | 18,97 ± 5,46 | 25,81 ± 5,67 | <0,001 |
| Ki67_ratio | 1,34 ± 0,32 | 1,92 ± 0,37 | <0,001 |
| p53_adjacent_hscore | 93,77 ± 22,13 | 97,89 ± 24,08 | 0,211 |
| p53_polyp_hscore | 155,64 ± 40,51 | 210,45 ± 44,19 | <0,001 |
| p53_ratio | 1,61 ± 0,38 | 2,15 ± 0,41 | <0,001 |
Tableau 3 : Comparaison de l'expression de Ki-67 et de p53 entre les groupes ZHF et TXA. Les données sont présentées comme moyenne ± écart type (ET). Les variables de rapport (Ki-67_ratio et p53_ratio) indiquent les niveaux d'expression relatifs dans le tissu polypoïde par rapport à l'endomètre adjacent.
| Variable | Groupe ZHF (n = 87) | Groupe TXA (n = 94) | Valeur de p |
| Événement indésirable quelconque | 7 (8,0 %) | 10 (10,6 %) | 0,57 |
| Réactions gastro-intestinales | 5 (5,7 %) | 8 (8,5 %) | 0,48 |
| Nausées légères | 3 (3,4 %) | 5 (5,3 %) | 0,62 |
| Inconfort abdominal | 2 (2,3 %) | 3 (3,2 %) | 0,74 |
| Anomalie de la fonction hépatique | 1 (1,1 %) | 2 (2,1 %) | 0,62 |
| Anomalie de la fonction rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) | 1 (1,1 %) | 3 (3,2 %) | 0,38 |
| Réaction allergique | 0 (0 %) | 1 (1,1 %) | 0,31 |
| Événement indésirable grave | 0 (0 %) | 0 (0 %) | — |
| Objectif secondaire composite d'innocuité | 2 (2,3 %) | 5 (5,3 %) | 0,29 |
Tableau 4 : Comparaison des événements indésirables entre les groupes ZHF et TXA. Les données sont présentées sous forme de n (%) pour les variables catégorielles.
Tableau supplémentaire 1 : Composition et caractéristiques botaniques de la formule Zhuyang-Huazheng. Toutes les quantités représentent les équivalents de plantes brutes utilisés pour une prescription quotidienne. La formule a été préparée sous forme de décoction aqueuse normalisée par la pharmacie de l'hôpital et distribuée en deux doses de 200 mL par jour. Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Fichier supplémentaire 1 : Données brutes Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.
Discussion
Cette étude de cohorte rétrospective a révélé une amélioration substantielle à court terme des résultats liés au saignement chez les deux groupes ZHF et TXA parmi les femmes présentant une SMB associée à une EP. De manière importante, le critère d'efficacité principal différait entre les groupes : le TXA produisait une réduction absolue significativement plus grande du score PBAC que le ZHF (128,19 ± 34,11 contre 117,67 ± 35,99, P = 0,045). En revanche, aucune différence significative entre les groupes n’a été observée concernant le taux de réponse au PBAC, l’augmentation de l’hémoglobine ou le délai d’atteinte de la stabilité clinique. Ces résultats indiquent donc des profils de réponse clinique partiellement superposés, mais non identiques, et ne doivent pas être interprétés comme démontrant une équivalence thérapeutique entre le ZHF et le TXA. Le groupe ZHF présentait également des indices de Ki-67 et des scores H de p53 plus faibles dans le tissu polypoïde, tandis que les valeurs correspondantes dans l’endomètre adjacent ne différaient pas significativement entre les groupes. Des analyses exploratoires de corrélation et de régression ont en outre montré qu’un ratio plus élevé des biomarqueurs dans le polype par rapport au tissu adjacent était associé à une charge hémorragique de base plus importante et à un délai plus long pour atteindre la stabilité clinique. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé dans l’un ou l’autre groupe de traitement.
Une considération clinique importante est que le contrôle du saignement à court terme avant l'intervention chirurgicale ne doit pas être interprété comme un substitut à une évaluation adéquate de la pathologie endométriale sous-jacente. Les saignements utérins anormaux (SUA) associés aux polypes (EP) représentent une cause structurelle de saignement, et des schémas de saignement persistants ou atypiques, des anomalies intra-utérines suspectes ou d'autres signes cliniques préoccupants justifient une évaluation diagnostique rapide et une confirmation histopathologique. Dans la cohorte actuelle, toutes les lésions incluses ont finalement été confirmées comme des polypes endométraux bénins lors de l'examen histopathologique. Par conséquent, les résultats présentés doivent être interprétés spécifiquement dans le contexte du contrôle symptomatique à court terme après une évaluation diagnostique appropriée, et ne doivent pas être extrapolés aux patientes chez lesquelles une pathologie endométriale pré-maligne ou maligne n'a pas été suffisamment exclue. Nos résultats cliniques sont conformes à la littérature existante sur l'acide tranexamique (TXA), qui reste une option non hormonale établie pour le traitement des saignements menstruels abondants et réduit généralement la perte sanguine menstruelle de 26 à 54 % par cycle12,13,14. Le score PBAC reste un outil semi-quantitatif largement utilisé pour évaluer la perte sanguine menstruelle15,16. La différence entre les groupes en termes de réduction absolue du PBAC mérite une attention particulière. Le TXA a produit une réduction moyenne supplémentaire de 10,52 points PBAC par rapport au ZHF, et cette différence a atteint la signification statistique (P = 0,045). Toutefois, la présente étude n'avait pas prédéfini de différence cliniquement importante minimale pour le PBAC et n'était pas conçue comme un essai d'équivalence ou de non-infériorité. Par conséquent, l'importance clinique de l'ampleur de cette différence ne peut être déterminée à partir des données actuelles, et l'absence de différences statistiquement significatives concernant le taux de réponse, la hausse de l'hémoglobine ou le délai jusqu'au contrôle des saignements (TtCS) ne doit pas être interprétée comme une preuve d'une efficacité équivalente des deux régimes. Les résultats doivent être interprétés de manière plus appropriée selon chaque critère d'évaluation, la réduction principale du PBAC étant en faveur du TXA, tandis que plusieurs critères secondaires n'ont montré aucune différence significative entre les groupes. Dans la présente étude, une réduction ≥50 % du score PBAC avait été prédéfinie comme critère de réponse afin de fournir une mesure cliniquement interprétable de l'amélioration du saignement à court terme. Des données précliniques et indirectes concernant les composants individuels de plantes médicinales ou des formulations traditionnelles apparentées ont suggéré des effets potentiels sur les voies de signalisation oxydative, inflammatoire et cellulaire17,18,19. Toutefois, ces voies n'ont pas été évaluées dans la présente étude, et leur pertinence par rapport à l'amélioration du saignement observée avec le ZHF demeure incertaine. En conséquence, ces mécanismes doivent être considérés comme des hypothèses génératrices pour des recherches futures, plutôt que comme des mécanismes d'action établis du ZHF dans les SUA associés aux polypes endométraux.
Les traitements hormonaux, notamment les contraceptifs hormonaux combinés et les régimes à base de progestatif, sont des options reconnues pour la prise en charge médicale des SAU et peuvent offrir des avantages supplémentaires tels que la régulation du cycle, la suppression des règles et la contraception. Le ZHF représente une approche non hormonale et peut intéresser les patientes qui préfèrent éviter un traitement hormonal ou pour lesquelles un traitement hormonal est jugé inapproprié. Toutefois, le ZHF repose actuellement sur une base de données probantes nettement plus limitée, nécessite une provenance et une préparation standardisées des extraits végétaux, implique un traitement de 15 jours dans cette étude, et ne procure pas les effets contraceptifs ou de régulation du cycle offerts par les traitements hormonaux. Étant donné que les patientes ayant reçu un traitement hormonal au cours des 3 mois précédents ont été exclues, la présente étude ne permet pas une comparaison directe du ZHF avec les traitements hormonaux. Par conséquent, le ZHF ne doit pas être considéré comme supérieur ou équivalent au traitement hormonal et nécessite une évaluation comparative prospective.
Les applications potentielles de la ZHF à d'autres causes structurelles des SMB, notamment l'adénomyose et les léiomyomes utérins, justifient des investigations supplémentaires. Toutefois, ces affections diffèrent des polypes endométraux par leurs substrats anatomiques et leurs mécanismes physiopathologiques de saignement, et les patientes présentant une adénomyose ou des fibromes utérins de 3 cm ou plus ont été spécifiquement exclues de la présente étude. Par conséquent, les résultats actuels ne doivent pas être extrapolés directement à ces populations. De futures études prospectives devraient évaluer la ZHF séparément dans des sous-groupes étiologiques bien définis.
Au-delà du contrôle symptomatique, les analyses tissulaires ont révélé des profils d'expression distincts de Ki-67 et de p53 entre les deux groupes de traitement. Des indices de Ki-67 et des scores H de p53 plus faibles ont été observés dans le tissu polypoïde du groupe ZHF, tandis que les valeurs correspondantes dans l'endomètre adjacent ne différaient pas significativement entre les groupes. Ces résultats doivent être interprétés comme des différences descriptives entre groupes, et non comme une preuve que le ZHF a directement modifié l'activité cellulaire endométriale, notamment parce que l'exposition au traitement n'était pas randomisée et qu'aucune mesure tissulaire prétraitement n'était disponible. Ki-67 est un marqueur bien établi de la prolifération cellulaire, exprimé durant les phases actives du cycle cellulaire mais absent dans les cellules au repos20. Une expression plus élevée de Ki-67 dans les polypes endométraux a été associée à une activité proliférative accrue21. Pour p53, l'interprétation immunohistochimique en pathologie gynécologique courante repose généralement sur des motifs de coloration caractéristiques plutôt que sur l'intensité quantitative du marquage seul, et des profils d'expression anormaux ont été décrits dans l'hyperplasie endométriale et les lésions néoplasiques22,23. Une immunoréactivité variable de p53 a également été rapportée dans les polypes endométraux bénins24. Dans la présente étude, l'expression de p53 a été résumée à l'aide du score H comme mesure continue exploratoire, plutôt que selon une classification formelle basée sur les motifs. Par conséquent, le score H de p53 plus faible dans le groupe ZHF ne doit pas être interprété comme une preuve d'une biologie de p53 plus favorable, d'une normalisation de la fonction de p53, d'un bénéfice thérapeutique, d'un potentiel néoplasique réduit ou d'un statut de p53 de type sauvage. Des données précliniques indirectes ont impliqué des voies de signalisation moléculaire oxydatives, inflammatoires, prolifératives et autres dans les effets biologiques de certains composants végétaux ou de formulations apparentées25,26 ; toutefois, aucune de ces voies n'a été mesurée dans la présente étude. Leur pertinence par rapport aux profils observés de Ki-67 et de p53 reste donc hypothétique et ne doit être considérée que comme un contexte biologique générant des hypothèses.
Les analyses d'association exploratoires ont montré qu'un ratio plus élevé de Ki-67 et de p53 entre les polypes et les tissus adjacents était associé à des scores PBAC de base plus élevés et à un temps plus long pour atteindre la stabilité clinique. Dans les analyses multivariées, les deux ratios de biomarqueurs sont restés associés à la charge hémorragique de base et au temps pour atteindre la stabilité clinique (TtCS) après ajustement pour les covariables cliniques incluses. Ces résultats indiquent une covariation entre les profils de biomarqueurs tissulaires et les caractéristiques cliniques liées au saignement, mais n'établissent ni un rôle causal de l'expression de Ki-67 ou de p53 dans la gravité du saignement, ni un effet biologique médié par le traitement du ZHF. Bien que des études précliniques impliquant des constituants herbacés apparentés aient décrit une variété de voies régulatrices moléculaires27,28,29, de telles preuves ne permettent pas d'établir quels mécanismes, s'il y en a, expliquent les résultats cliniques ou tissulaires observés dans cette étude. Des études prospectives intégrant une évaluation tissulaire avant et après traitement, ainsi qu'une mesure directe des voies moléculaires pertinentes, seraient nécessaires pour répondre à ces questions.
Du point de vue de la sécurité, les événements indésirables étaient peu fréquents dans les deux groupes de traitement. Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée concernant le taux global d’événements indésirables ou le critère de jugement composite de sécurité hors appareil digestif, et aucun événement indésirable grave n’a été signalé. Compte tenu de la conception rétrospective et de la taille de l’échantillon, ces résultats ne fournissent qu’une description préliminaire de la tolérance à court terme et ne doivent pas être interprétés comme établissant une sécurité comparative entre les stratégies thérapeutiques30,31.
La conception rétrospective et non randomisée représente une limitation importante de la présente étude. Le choix du traitement découlait de la pratique clinique habituelle en consultation externe et non d'une randomisation dirigée par l'étude, ce qui rend l'analyse susceptible à un biais de sélection et à des facteurs de confusion selon l'indication. Bien qu'aucune différence statistiquement significative n'ait été observée dans les caractéristiques de base mesurées, une confusion résiduelle liée à des facteurs cliniques, liés au médecin ou propres au patient, non mesurés, ne peut être exclue. Cette limitation est particulièrement pertinente pour les analyses des biomarqueurs : les indices de Ki-67 plus faibles et les scores H de p53 observés dans le groupe ZHF ne peuvent pas être attribués avec certitude au traitement et pourraient refléter des différences biologiques préexistantes, une confusion résiduelle, des effets liés au traitement, ou une combinaison de ces facteurs. L'absence de mesures tissulaires préthérapeutiques empêche également de déterminer les modifications des biomarqueurs au sein de chaque patiente. Une autre limitation est que le moment de la chirurgie hystéroscopique et de la collecte des tissus n'a pas été strictement standardisé à une phase identique du cycle menstruel pour toutes les patientes. Bien que la chirurgie ait été programmée de préférence après l'arrêt des saignements menstruels et pendant la phase proliférative précoce lorsque cela était cliniquement possible, une variabilité résiduelle liée au cycle pourrait avoir influencé les mesures de Ki-67 et de p53 et devrait être prise en compte lors de l'interprétation de ces résultats tissulaires exploratoires.
Une autre limitation concerne l'interprétation de l'immunohistochimie de la protéine p53. L'expression de p53 a été quantifiée à l'aide d'un score H plutôt que classée selon des critères formels basés sur les profils ; par conséquent, l'analyse actuelle ne permet pas de distinguer un statut p53 de type sauvage d'un statut anormal, et les différences observées dans le score H ne doivent pas être interprétées comme reflétant des différences dans le potentiel néoplasique. Les stratégies thérapeutiques différaient également par leur préparation et leur durée. Le ZHF nécessitait une préparation standardisée par la pharmacie hospitalière et était administré pendant 15 jours consécutifs, tandis que l'acide tranexamique (TXA) était fourni sous forme de comprimé oral prêt à l'emploi pendant 5 jours consécutifs. Ces différences ont entraîné des durées de traitement inégales, une exposition cumulative différente ainsi qu'une charge de mise en œuvre inégale, ce qui a pu influencer l'observance et la faisabilité pratique. En conséquence, la comparaison actuelle doit être interprétée comme une comparaison observationnelle de deux stratégies réelles de prise en charge préopératoire, plutôt que comme une évaluation pharmacologique d'équivalence appariée selon la durée.
Des études prospectives multicentriques futures, utilisant une attribution du traitement plus rigoureusement contrôlée, une standardisation du moment du traitement et de l'intervention chirurgicale, ainsi qu'une évaluation longitudinale des tissus, sont nécessaires pour valider les résultats cliniques actuels et déterminer si les modifications des biomarqueurs sont temporellement associées à l'exposition au traitement. Une mesure directe des voies biologiques pertinentes serait également requise avant de pouvoir attribuer à ZHF des mécanismes moléculaires oxydatifs, inflammatoires, prolifératifs ou d'autres mécanismes.
En résumé, le ZHF a été associé à une amélioration significative à court terme des saignements préopératoires chez les femmes présentant un SAU lié à un EP. L’ACX a produit une réduction absolue significativement plus importante du score PBAC, tandis que le taux de réponse selon le score PBAC, la hausse de l’hémoglobine et le délai d’atteinte de la stabilité clinique n’ont pas montré de différences intergroupe statistiquement significatives. Le groupe ZHF a également présenté des indices de Ki-67 dans le tissu polypeux et des scores H de p53 plus faibles, bien que ces résultats biomarqueurs restent exploratoires et ne puissent être attribués avec certitude au traitement. Étant donné la conception rétrospective et non randomisée et l’absence de cadre d’équivalence ou de non-infériorité, les résultats actuels soutiennent une évaluation comparative prospective du ZHF en tant que stratégie potentielle non hormonale pour la prise en charge préopératoire à court terme, plutôt qu’une conclusion d’équivalence avec l’ACX.
Déclarations de divulgation
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt concurrent.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par le projet de plan de recherche scientifique de l'Administration de la médecine traditionnelle chinoise du Hebei (n° 2023256), intitulé « Étude sur l'effet de la formule Zhuyang-Huazheng sur l'expression de Ki-67 et de P53 liée aux symptômes dans les polypes endométriaux ».
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Formol tamponné neutre à 10 % | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1101 ou équivalent | Fixation du polype endométrial et des tissus endométraux adjacents |
| Lames porte-objets adhésives | Citotest Scientific Co., Ltd. | 188105 ou équivalent | Montage des coupes tissulaires en paraffine pour la coloration immunohistochimique |
| Colorateur immunohistochimique automatisé | Dako/Agilent Technologies | Autostainer Link 48 | Protocole standardisé de coloration immunohistochimique pour Ki-67 et p53 |
| Kit chromogène DAB | Dako/Agilent Technologies | K3468 | Visualisation chromogène de la coloration immunohistochimique |
| Système diagnostique d'hystéroscopie | KARL STORZ | 26033AP / 26046BA ou équivalent | Évaluation hystéroscopique et visualisation des polypes endométraux |
| Caméra numérique pour microscope | Olympus Corporation | DP74 | Acquisition d'images microscopiques représentatives de la coloration tissulaire |
| Générateur électrochirurgical | ERBE Elektromedizin GmbH | VIO 300D | Source d'alimentation pour la polypectomie électrochirurgicale hystéroscopique |
| Solution de coloration à l'hématoxyline | Servicebio Technology Co., Ltd. | G1004 ou équivalent | Contrecoloration nucléaire après visualisation DAB |
| Système de résection électrochirurgicale hystéroscopique | Olympus / KARL STORZ | A22003A / 26055L ou équivalent | Résection électrochirurgicale standard des polypes endométraux |
| Logiciel d'analyse d'images | Image-Pro Plus / Media Cybernetics | Version 6.0 | Aide à l'examen des images microscopiques et à la quantification des biomarqueurs si nécessaire |
| Anticorps primaire Ki-67, clone MIB-1 | Dako/Agilent Technologies | M7240 | Détection immunohistochimique de l'expression de Ki-67 ; dilution 1:200 |
| Microscope optique | Olympus Corporation | BX53 | Examen anatomopathologique et évaluation en champ à fort grossissement de la coloration IHC |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | Microsoft 365 ou équivalent | Organisation des données et préparation des tableaux pour soumission |
| Anticorps primaire p53, clone DO-7 | Dako/Agilent Technologies | M7001 | Détection immunohistochimique de l'expression de p53 ; dilution 1:100 |
| Système d'inclusion en paraffine | Leica Biosystems | EG1150H | Inclusion en paraffine des prélèvements tissulaires endométraux fixés |
| Tableau pictographique d'évaluation des pertes sanguines (PBAC) | Non applicable | N/A | Évaluation semi-quantitative des pertes sanguines menstruelles avant et après traitement |
| Logiciel R | R Foundation for Statistical Computing | version 4.2.2 | Analyse du délai d'obtention d'une stabilité hémorragique clinique ; Analyse de corrélation entre les rapports de biomarqueurs et les paramètres liés aux saignements ; Analyse exploratoire de régression univariée et multivariée |
| Microtome rotatif | Leica Biosystems | RM2235 | Préparation de coupes en paraffine de 4 µm pour histologie et immunohistochimie |
| Comprimés d'acide tranexamique | Hunan Dongting Pharmaceutical Co., Ltd. | N/A | 0,5 g/comprimé ; produit du formulaire hospitalier ; traitement comparateur antifibrinolytique ; 500 mg trois fois par jour pendant 5 jours |
| Système d'échographie transvaginale | GE Healthcare | Voluson E8 Expert | Mesure de l'épaisseur endométriale et de la taille maximale du polype |
| Préparation liquide orale Zhuyang-Huazheng | Pharmacie hospitalière, Hôpital de médecine traditionnelle chinoise et médecine occidentale de Cangzhou·Hebei | Préparation interne ; N/A | Régime de médecine traditionnelle chinoise formulé à l'hôpital ; 200 mL par prise, deux fois par jour pendant 15 jours |
Références
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