La rifampicine réduit nettement les effets anticoagulants de la warfarine par induction enzymatique, nécessitant un ajustement minutieux de la dose et une surveillance du RIN. Ce cas clinique décrit la prise en charge supervisée par un pharmacien d’un patient recevant un traitement concomitant de rifampicine et de warfarine, mettant en évidence des stratégies pratiques pour maintenir une anticoagulation thérapeutique face à cette interaction médicamenteuse cliniquement délicate.
Rapport de cas
Ajustement de la dose de warfarine pendant un traitement à la rifampicine : rapport de cas avec implications pratiques pour le suivi
Dans cet article
Résumé
Résumé
La prise en charge de la warfarine est délicate, car son effet anticoagulant est influencé par les interactions médicamenteuses et la variabilité individuelle. La rifampicine est un puissant inducteur des enzymes du cytochrome P450 et peut réduire considérablement l'efficacité de la warfarine, rendant nécessaire une surveillance structurée et un ajustement individuel de la posologie.
Ce rapport avait pour objectif de décrire la stratégie de prise en charge clinique permettant de maintenir une anticoagulation thérapeutique chez un patient recevant un traitement concomitant de warfarine et de rifampicine, en mettant l'accent sur la surveillance du ratio normalisé international (INR), l'ajustement posologique et la prise en charge dirigée par un pharmacien.
Nous présentons un cas clinique d'un homme chinois âgé de 64 ans atteint d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique, qui nécessitait un traitement prolongé par la warfarine et qui a par la suite reçu un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine. Le parcours clinique du patient, les valeurs de l'INR, les ajustements posologiques de la warfarine ainsi que les résultats en matière de sécurité ont été examinés rétrospectivement. Une approche structurée de surveillance, soutenue par un pharmacien, a été mise en œuvre pendant la co-administration de la rifampicine.
Après l'initiation de la rifampicine, les besoins du patient en warfarine ont augmenté de 1,5 mg/jour à 4,5 mg/jour, soit une augmentation d'environ 200 %. L'INR a été surveillé deux fois par semaine pendant la phase initiale, puis hebdomadairement jusqu'à stabilisation. Une plage thérapeutique d'INR (2–3) a été atteinte après environ 2 mois, sans survenue d'événements thromboemboliques ou de complications hémorragiques majeures.
La co-administration de la rifampicine et de la warfarine nécessite une prise en charge individualisée plutôt que des stratégies d'ajustement de dose fixes. Une surveillance fréquente de l'INR, une modification opportune de la dose et la participation d'un pharmacien peuvent faciliter le maintien en toute sécurité de l'anticoagulation pendant cette interaction médicamenteuse cliniquement significative.
Introduction
La warfarine est un médicament anticoagulant appartenant à la classe des dérivés de la coumarine. Elle agit en perturbant la conversion de la vitamine K en sa forme 2,3-époxyde (appelée époxyde de vitamine K), réduisant ainsi la production des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K (facteurs de coagulation II, VII, IX et X)1. La warfarine est devenue l'un des anticoagulants oraux les plus fréquemment prescrits en pratique clinique, car elle peut être administrée par voie orale et s'avère efficace dans le traitement des maladies thromboemboliques (thromboembolie veineuse), ainsi que chez les patients devant subir une chirurgie de remplacement valvulaire cardiaque ou souffrant de fibrillation auriculaire. En raison de la fenêtre thérapeutique étroite de la warfarine, celle-ci est sujette à de nombreuses interactions médicamenteux-aliments, et la dose nécessaire à une efficacité thérapeutique peut varier considérablement (jusqu'à 10 fois) d'un patient à l'autre2. De plus, des polymorphismes du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) et du sous-unité 1 du complexe réductase de l'époxyde de vitamine K (VKORC1) expliquent en partie les différences de dose requise de warfarine, car ils influencent le métabolisme et la sensibilité à la warfarine ; ils sont au moins partiellement responsables du fait que certaines populations nécessitent des doses de base plus faibles que d'autres populations3. Les facteurs pharmacogénétiques mentionnés précédemment influencent principalement la détermination de la dose initiale de warfarine, plutôt que l'effet qualitatif de la warfarine sur l'interaction médicamenteuse.
La rifampicine (ou rifampine) est un antibiotique de première intention utilisé pour traiter la tuberculose (TB)4. En tant qu'inducteur puissant des enzymes hépatiques du cytochrome P450 (en particulier CYP3A4 et CYP2C9) et des transporteurs de la glycoprotéine P, la rifampicine augmente la vitesse d'élimination de nombreux médicaments pris simultanément avec celle-ci5. Un cas fréquent d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives est l'association de la rifampicine avec d'autres traitements ayant une fenêtre thérapeutique étroite, comme la warfarine. La prise en charge clinique des patients atteints simultanément de TB et d'une maladie thromboembolique en Chine présente des complexités importantes. En pratique courante, de nombreux prescripteurs choisissent de traiter les patients avec une héparine de bas poids moléculaire plutôt qu'un anticoagulant oral, en raison des préoccupations liées à une exposition réduite aux anticoagulants lors d'une association avec la rifampicine. Bien que les anticoagulants oraux directs (DOAC), tels que l'apixaban et le rivaroxaban, constituent des alternatives intéressantes à la warfarine dans de nombreux contextes cliniques, leur utilisation conjointe avec la rifampicine pose problème, car cette dernière induit fortement à la fois le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et la glycoprotéine P (P-gp), voies importantes impliquées dans le métabolisme et le transport des DOAC. Cette interaction peut réduire considérablement les concentrations plasmatiques des DOAC et potentiellement augmenter le risque thromboembolique. Contrairement à la warfarine, les DOAC ne disposent actuellement d'aucun paramètre de surveillance de routine équivalent au ratio normalisé international (INR), ce qui rend l'ajustement individuel de la dose pendant une co-administration avec la rifampicine particulièrement difficile.
Les caractéristiques ethniques et pharmacogénétiques contribuent aux différences individuelles dans les doses initiales de warfarine nécessaires ; toutefois, ces facteurs ne doivent pas être interprétés comme une preuve de différences propres aux populations en matière d'induction enzymatique médiée par la rifampicine. Par conséquent, ce rapport n'a pas pour objectif de comparer les variations ethniques dans l'interaction entre la rifampicine et la warfarine. Au lieu de cela, nous présentons un cas concret d'un patient sous traitement prolongé par warfarine qui a développé une tuberculose nécessitant un traitement contenant de la rifampicine, dans le but de décrire des stratégies soutenues par un pharmacien pour gérer cette interaction médicamenteuse cliniquement significative, notamment la fréquence de surveillance de l'INR, l'ajustement de la dose de warfarine, le moment de l'induction enzymatique et la gestion de la transition après l'arrêt de la rifampicine.
Présentation du cas
Un homme chinois âgé de 64 ans, souffrant d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH) après une endartériectomie pulmonaire, de fibrillation atriale persistante, d'hypertension artérielle et sous traitement prolongé et stable par la warfarine, a été admis pour dyspnée à l'effort et oppression thoracique. Son antécédent médical comprenait une atrophie cérébelleuse datant de plusieurs décennies, une hypertension artérielle depuis plus de 40 ans, une fibrillation atriale persistante depuis plus de 30 ans, ainsi qu'une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH). Le diagnostic de CTEPH lui avait été posé en janvier 2020, et il avait subi une endartériectomie pulmonaire (PEA) avec contrecourant cardiaque et circulation extracorporelle en hypothermie le 15 juin 2020. Après l'intervention, ses symptômes d'oppression thoracique et de dyspnée se sont nettement améliorés. Une évaluation a révélé une tuberculose pulmonaire nouvellement diagnostiquée, nécessitant un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine, tandis qu'une anticoagulation à vie restait indispensable en raison de la CTEPH et de la fibrillation atriale. Les fonctions rénale et hépatique de base étaient normales, et la warfarine avait été temporairement interrompue pour des procédures programmées, avant d'être réinstaurée avec un pontage par énoxaparine.
Après l'initiation de la rifampicine, le patient a bénéficié d'une surveillance intensive de l'INR dirigée par un pharmacien, accompagnée d'ajustements individuels de la dose de warfarine. Malgré une augmentation progressive de la dose de warfarine, passant de 1,5 à 4,5 mg/jour, ainsi que des fluctuations transitoires de l'INR, une anticoagulation thérapeutique a été maintenue avec succès, sans survenue d'événements thromboemboliques ou hémorragiques. Le patient est resté cliniquement stable tout au long du suivi.
Diagnostic, évaluation et plan
Le principal défi clinique consistait à gérer l'interaction bien connue entre la rifampicine et la warfarine, qui réduit considérablement l'activité anticoagulante par induction des enzymes hépatiques. La warfarine contient deux énantiomères, dont la S-warfarine est principalement métabolisée par la CYP2C9 et la R-warfarine par la CYP1A2 et la CYP3A4. La rifampicine induit ces voies métaboliques, entraînant une augmentation de l'élimination de la warfarine et une réduction de son effet anticoagulant6,7,8. D'autres anticoagulants ont été envisagés, mais n'ont pas été retenus car la rifampicine diminue également l'exposition aux anticoagulants oraux directs, tandis que la warfarine permet un ajustement individuel de la posologie grâce à la surveillance de l'INR. Bien que les anticoagulants oraux directs (AOD), tels que l'apixaban et le rivaroxaban, soient couramment utilisés comme alternative à la warfarine, leur efficacité peut être compromise pendant le traitement par la rifampicine, car cette dernière induit la CYP3A4 et la glycoprotéine P (P-gp), ce qui réduit l'exposition aux AOD et pourrait altérer leur efficacité anticoagulante8,9. De plus, des données issues de patients après endartériectomie pulmonaire (PEA) atteints de HPTEC suggèrent un risque accru de thrombose veineuse récidivante avec les AOD par rapport aux antivitamines K (AVK), ce qui appuie le choix de la warfarine dans ce cas6.
Le patient a été évalué comme nécessitant une anticoagulation à long terme avec un risque de saignement acceptable. Le plan de prise en charge prévoyait donc la poursuite du traitement par la warfarine, avec une surveillance fréquente de l'INR, un ajustement posologique guidé par un pharmacien et une surveillance clinique continue afin de maintenir une anticoagulation thérapeutique tout au long du traitement par la rifampicine.
Protocole
Toutes les procédures réalisées dans ce rapport de cas impliquant des participants humains ont été conduites conformément aux normes éthiques du comité institutionnel et/ou national de recherche et à la Déclaration d'Helsinki de 1964 ainsi qu'à ses amendements ultérieurs, ou à des normes éthiques comparables. Le comité d'évaluation institutionnel a dispensé l'approbation éthique, car ce rapport décrit des soins cliniques de routine sans intervention expérimentale. Un consentement éclairé écrit pour la publication de ce rapport de cas et des données associées a été obtenu auprès du patient.
1. Évaluation initiale du patient
- Évaluation de l'état d'anticoagulation
- Avant d'initier un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine, l'état d'anticoagulation de base du patient a été évalué, notamment la dose d'entretien stable de warfarine, les valeurs récentes de l'INR, la plage cible d'INR, les antécédents de thromboembolie et les facteurs de risque hémorragique.
- Une stratégie de gestion de l'anticoagulation assistée par un pharmacien a ensuite été mise en œuvre, fondée sur des rapports antérieurs décrivant la diminution de l'effet de la warfarine associée à la rifampicine et la nécessité d'un ajustement posologique individualisé10,11,12. Le patient avait maintenu un contrôle d'anticoagulation stable pendant plus de deux ans avec une warfarine à 1,5 mg/jour, avec une plage cible d'INR de 2 à 3.
- Les examens biologiques de base, incluant la fonction hépatique, la fonction rénale, la concentration en hémoglobine et les paramètres de coagulation, ont été évalués avant tout ajustement thérapeutique. L'INR du patient était de 1,97 à l'admission, et les tests de fonction hépatique et rénale étaient dans les limites normales.
- Les facteurs cliniques susceptibles d'influencer la réponse à la warfarine, notamment les médicaments concomitants, l'apport alimentaire en vitamine K et l'état de maladie aiguë, ont également été examinés.
- Les risques thromboemboliques et hémorragiques du patient ont été évalués à l'aide de systèmes validés de score clinique.
REMARQUE : Son score CHA2DS2-VASc était de 2 points, et son score HAS-BLED de 1 point, ce qui justifiait la poursuite d'un traitement d'anticoagulation à long terme.
- Évaluation des risques d'interactions
- L'interaction potentielle entre la rifampicine et la warfarine a été évaluée avant le début du traitement antituberculeux. La rifampicine étant reconnue comme un puissant inducteur des enzymes cytochromes P450, en particulier CYP2C9 et CYP3A4, elle pouvait augmenter le métabolisme de la warfarine et réduire son efficacité anticoagulante.
- Des stratégies alternatives d'anticoagulation ont été examinées. Les anticoagulants oraux directs (AOD), notamment l'apixaban et le rivaroxaban, semblaient moins adaptés, car l'induction médiée par la rifampicine de CYP3A4 et de la glycoprotéine P pouvait réduire l'exposition aux AOD. En revanche, la warfarine permettait une évaluation directe de l'intensité de l'anticoagulation par la surveillance de l'INR et un ajustement posologique individualisé.
- Les facteurs pharmacogénétiques, notamment les variants de CYP2C9 et de VKORC1, ont été reconnus comme des facteurs potentiels influençant les besoins posologiques initiaux en warfarine. Toutefois, ils n'ont pas été utilisés pour estimer l'ampleur de l'induction enzymatique médiée par la rifampicine chez ce patient.
2. Prise en charge anticoagulante périprocédurale
- Interruption de la warfarine
- Le traitement par warfarine a été temporairement interrompu le 14 avril 2022, car des procédures invasives étaient prévues pendant l'hospitalisation. L'état d'anticoagulation a été surveillé pendant la période d'interruption afin de minimiser le risque thromboembolique.
- Étant donné que le patient présentait une fibrillation auriculaire persistante et des antécédents d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique nécessitant une anticoagulation à long terme, un pontage anticoagulant temporaire a été mis en place pendant l'interruption du traitement par warfarine.
- Pontage par énoxaparine
- Un pontage anticoagulant thérapeutique a été réalisé à l’aide de sodium d’énoxaparine. Compte tenu du poids corporel du patient d’environ 60 kg, l’énoxaparine a été administrée à une dose de 6000 UI (équivalant à 60 mg) toutes les 12 heures, correspondant à environ 1 mg/kg deux fois par jour.
- Après la réalisation des procédures invasives, le traitement par warfarine a été repris à une dose de 2,25 mg/jour. L’énoxaparine a été poursuivie simultanément en tant que traitement de pontage jusqu’à ce que l’INR revienne dans la plage thérapeutique.
- L’énoxaparine a été arrêtée 24 heures plus tard, une fois un contrôle adéquat de l’anticoagulation obtenu, et la warfarine a ensuite été ajustée à 3 mg/jour au moment de la sortie.
3. Surveillance de l'INR pendant le traitement par la rifampicine
- Phase d'induction précoce
- Après l'initiation d'un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine (rifampicine 0,45 g/jour, isoniazide 0,3 g/jour, éthambutol 0,75 g/jour et pyrazinamide 0,5 g trois fois par jour), une surveillance structurée de l'INR a été mise en œuvre.
- Au cours des deux premières semaines suivant l'administration de la rifampicine, des mesures de l'INR ont été effectuées deux fois par semaine, car on s'attendait à ce que l'induction enzymatique médiée par la rifampicine diminue progressivement l'effet anticoagulant de la warfarine durant cette période.
- Les résultats de l'INR ont été examinés, l'état d'anticoagulation a été évalué, et les recommandations d'ajustement posologique ont été communiquées par l'équipe de pharmacie clinique aux médecins traitants.
- Phase d'ajustement posologique
- Les ajustements de la dose de warfarine ont été effectués en fonction des mesures sériées de l'INR et de la réponse clinique. Lorsque les valeurs d'INR restaient en dessous de la plage thérapeutique (INR <2,0), la dose hebdomadaire de warfarine était augmentée d'environ 10 à 20 %.
- Lorsque les valeurs d'INR dépassaient la plage thérapeutique, une réduction posologique ou une suspension temporaire du traitement était effectuée en fonction du degré d'élévation de l'INR et du risque hémorragique.
- Après la période initiale de surveillance de deux semaines, les évaluations de l'INR ont été réalisées hebdomadairement jusqu'à l'obtention d'une anticoagulation stable. La dose de warfarine du patient a été progressivement augmentée de 3 mg/jour au moment de la sortie à 4,5 mg/jour pendant la co-administration de rifampicine.
- Chez ce patient, lorsque l'INR a ponctuellement augmenté à 4,68 lors d'une surveillance de routine, la warfarine a été suspendue pendant un jour, puis réintroduite à la même dose quotidienne (4,5 mg) le jour suivant, après qu'une nouvelle mesure de l'INR a montré une diminution à 3,21.
- Aucun supplément de vitamine K n'a été administré, et aucun événement hémorragique n'est survenu. Une prise en charge conservatrice a été choisie car la hausse transitoire de l'INR était passagère, et le patient ne présentait ni symptôme hémorragique ni facteur de risque élevé tel qu'un âge avancé, une insuffisance rénale ou l'utilisation concomitante d'un antiagrégant plaquettaire.
4. Surveillance après l'arrêt de la rifampicine
- Après l'arrêt de la rifampicine, une surveillance continue de l'INR était prévue, car la disparition de l'induction enzymatique pouvait augmenter l'exposition à la warfarine et entraîner une anticoagulation excessive.
- Les besoins en dose de warfarine ont été réévalués en fonction de l'évolution de l'INR, et une réduction de la dose a été effectuée si nécessaire afin de maintenir la plage cible d'INR comprise entre 2 et 3.
NOTE : Tout au long de la période de prise en charge, la participation d'un pharmacien a soutenu l'interprétation de l'INR, l'ajustement de la dose, l'éducation du patient et la surveillance des complications liées à l'anticoagulation.
Résultats
Réponse anticoagulante pendant le traitement par la rifampicine
Avant l'administration de la rifampicine, le patient maintenait une anticoagulation stable avec la warfarine à 1,5 mg/jour (10,5 mg/semaine), avec un INR cible de 2,0 à 3,0. Après l'initiation d'un traitement antituberculeux contenant de la rifampicine, les besoins du patient en warfarine ont progressivement augmenté, reflétant une exposition anticoagulante réduite associée à l'induction enzymatique médiée par la rifampicine.
La dose d'entretien de warfarine a été augmentée à 4,5 mg/jour (31,5 mg/semaine), ce qui représente une augmentation d'environ 200 % par rapport à la dose initiale avant l'exposition à la rifampicine. Après une surveillance pharmaceutique de l'INR et un ajustement individuel de la dose, l'INR est progressivement revenu à l'intérieur de la plage thérapeutique (2,0–3,0) et y est resté après environ 2 mois de traitement concomitant par la rifampicine (Figure 1).
Figure 1 illustre la relation temporelle entre l'initiation de la rifampicine, l'augmentation progressive de la dose de warfarine et les modifications de l'INR au cours du suivi. Le schéma observé est conforme à l'apparition retardée attendue de l'induction enzymatique induite par la rifampicine et à la stabilisation progressive de la réponse anticoagulante.
Variabilité de l'INR et résultats en matière de sécurité
Au cours de la période de suivi, les valeurs de l'INR ont présenté des fluctuations temporaires après l'initiation de la rifampicine. L'INR le plus bas enregistré était de 1,42, tandis que l'INR le plus élevé a atteint 4,68. Ces fluctuations ont été gérées par des ajustements individuels de la dose de warfarine en fonction des mesures sérielles de l'INR.
Malgré la variabilité de l'INR pendant la période d'interaction, aucun événement thromboembolique ni aucune complication hémorragique majeure n'est survenu. Les évaluations de sécurité, comprenant des mesures sériées de l'hémoglobine, des tests de recherche de sang occulte dans les selles et une évaluation clinique selon l'échelle de saignement de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), n'ont révélé aucun événement indésirable cliniquement significatif.
Le patient est resté cliniquement stable pendant le traitement continu par la rifampicine et a maintenu une anticoagulation thérapeutique avec une dose d'entretien finale de warfarine de 4,5 mg/jour dans le cadre d'un suivi avec l'appui d'un pharmacien.
Validation du protocole de gestion
Notre expérience indique que ce protocole de surveillance est réalisable en pratique clinique. L'augmentation progressive des besoins en warfarine après l'initiation de la rifampicine et la stabilisation ultérieure des valeurs de l'INR reflètent les caractéristiques pharmacocinétiques attendues de l'induction enzymatique médiée par la rifampicine.
Le maintien réussi d'une anticoagulation thérapeutique malgré une interaction médicamenteuse cliniquement significative a démontré qu'une surveillance structurée du RIN, un ajustement individualisé de la warfarine et la participation d'un pharmacien offraient une approche réalisable pour la prise en charge des patients nécessitant un traitement concomitant par la rifampicine et la warfarine.
En outre, l'absence d'événements thromboemboliques et de saignements graves pendant le suivi a suggéré que le protocole était efficace pour équilibrer l'efficacité et la sécurité de l'anticoagulation dans ce contexte clinique complexe.
Figure 1 : Chronologie des modifications associées à la rifampicine de la dose de warfarine et de l'INR pendant le suivi. Ce graphique illustre les variations successives de la dose quotidienne de warfarine (ligne continue, axe des y gauche, mg/jour) et des valeurs d'INR (ligne pointillée avec cercles, axe des y droit) depuis l'admission jusqu'à 3 mois de suivi. La zone grise ombrée indique la plage cible d'INR (2,0–3,0). Les événements clés sont indiqués : (A) début de la rifampicine ; (B) arrêt de la pyrazinamide en raison d'une hépatotoxicité (jour 19) ; (C) pic d'INR à 4,68 ; (D) stabilisation de l'INR dans la plage cible avec une posologie d'entretien de warfarine de 4,5 mg/jour. La dose de warfarine a été augmentée de 3 mg/jour au moment de la sortie à 4,5 mg/jour pendant la co-administration de la rifampicine, ce qui représente une augmentation de 200 % par rapport à la dose d'entretien préalable à l'admission de 1,5 mg/jour. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Comparaison de la dose stable de warfarine avant et pendant le traitement par la rifampicine. L'axe des abscisses représente les phases du traitement (avant le traitement par la rifampicine et pendant la co-administration de la rifampicine), et l'axe des ordonnées représente la dose quotidienne stable de warfarine (mg/jour). Cette figure illustre l'augmentation de la dose d'entretien de warfarine, passant de 1,5 mg/jour avant l'initiation de la rifampicine à 4,5 mg/jour pendant la co-administration de la rifampicine. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
| Observation | Référence | Pays | Nombre de patients | Sexe | Âge | Dose de warfarine avant la rifampicine (mg·semaine⁻¹) | Dose stable de warfarine pendant la co-administration de la rifampicine (mg·semaine⁻¹) | Temps nécessaire pour que l'INR atteigne la plage thérapeutique pendant la co-administration de la rifampicine | Dose stable de warfarine après l'arrêt de la rifampicine (mg·semaine⁻¹) | Temps nécessaire pour que l'INR atteigne la plage thérapeutique après l'arrêt de la rifampicine |
| Observation 1 | Hu et al., 2021 (Réf 10) | Chine | 1 | M | 64 | 10,5 | 31,5 | Environ 2 mois | NR | NR |
| Observation 2 | Fahmi et al., 2016 (Réf 11) | Qatar | 1 | M | 55 | 35 | 140 | Environ 4 semaines | 35 | Environ 4 semaines |
| Observation 3 | Salem et al., 2021 (Réf 12) | Qatar | 1 | M | 56 | 35 | 105 | Environ 6 semaines | NR | NR |
| Observation 4 | Self et al., 1975 (Réf 14) | États-Unis | 1 | M | NR | NR | Augmentation de la dose requise (dose augmentée) | NR | NR | NR |
| Observation 5 | Krajewski, 2010 (Réf 15) | États-Unis | 1 | M | NR | NR | INR thérapeutique non atteint malgré l'augmentation de la dose | NR | NR | NR |
| Observation 6 | Martins et al., 2013 (Réf 16) | Brésil | 1 | M | 70 | 35 | 70 | Environ 4 semaines | 35 | NR |
| Observation 7 | Maina et al., 2013 (Réf 17) | Kenya | 8 | Mixte | NR | Variable | Augmentée d'environ 50 % à 200 % | Variable | Variable | Variable |
| Observation 8 | Dawson et al., 2016 (Réf 18) | Australie | 1 | M | 57 | 45 | 150 | Environ 5 semaines | 45 | Environ 2 mois |
| Observation 9 | Meng et al., 2015 (Réf 19) | Chine | 1 | M | 62 | 21 | 63 | Environ 2 mois | NR | NR |
| Observation 10 | Yang et al., 2021 (Réf 20) | Canada | 10 | Mixte | NR | Variable | Augmentée de 50 % à 600 % | Variable | Variable | Variable |
| Observation 11 | Observation actuelle | Chine | 1 | M | 64 | 10,5 | 31,5 | Environ 2 mois | 31,5 | Surveillance en cours |
Tableau 1 : Temps nécessaire pour retrouver un INR thérapeutique après l’arrêt de la rifampicine, tel que rapporté précédemment et dans cette étude.
| Phase clinique | Surveillance et prise en charge recommandées |
| Avant l'initiation de la rifampicine | Examiner la dose stable de warfarine, les valeurs récentes de l'INR, les médicaments concomitants, les risques hémorragiques et thrombotiques, ainsi que les facteurs pharmacogénétiques potentiels (par exemple, les variants CYP2C9 et VKORC1, si disponibles). |
| Premières 1 à 2 semaines après l'initiation de la rifampicine | Surveiller l'INR environ deux fois par semaine, car l'induction enzymatique induite par la rifampicine se développe généralement durant cette période. Si l'INR descend en dessous de la plage thérapeutique (INR < 2,0), envisager une augmentation individualisée de la dose de warfarine, généralement d'environ 10 à 20 % de la dose hebdomadaire. |
| Phase de stabilisation de l'INR | Dès que l'INR s'approche ou atteint la plage thérapeutique (INR cible 2–3), réduire progressivement la fréquence de surveillance à une fois par semaine jusqu'à ce qu'une anticoagulation stable soit maintenue. |
| Après l'arrêt de la rifampicine | Poursuivre une surveillance fréquente de l'INR pendant au moins 2 semaines, car l'induction enzymatique disparaît progressivement. Un ajustement immédiat vers le bas de la dose de warfarine peut être nécessaire pour éviter une anticoagulation excessive. |
| Pendant tout le traitement | La participation d'un pharmacien est recommandée afin d'aider à l'interprétation de l'INR, à l'ajustement de la dose, à l'éducation du patient et à la prévention des complications liées à l'anticoagulation. |
Tableau 2 : Résumé des pratiques cliniques sur la prise en charge pratique du warfarine lors d'une administration concomitante avec la rifampicine.
Discussion
L'interaction rifampicine-warfarine représente un défi cliniquement important, car la rifampicine peut réduire considérablement l'efficacité de l'anticoagulant par induction enzymatique. La warfarine se compose de deux énantiomères, dont le S-warfarine est principalement métabolisé par la CYP2C9 et le R-warfarine principalement par la CYP1A2 et la CYP3A4. La rifampicine induit ces voies métaboliques, entraînant une augmentation de l'élimination de la warfarine et une diminution de son activité anticoagulante6,7,8. Le début de l'induction enzymatique se produit généralement dans les 1 à 2 semaines suivant l'initiation de la rifampicine et s'atténue progressivement après l'arrêt du traitement, lorsque le renouvellement enzymatique revient à la normale9,13.
Dans ce cas, la dose de warfarine du patient est passée de 1,5 mg/jour avant l'administration de la rifampicine à 4,5 mg/jour pendant le traitement concomitant, ce qui représente une augmentation d'environ 200 %. Le moment de l'augmentation posologique et la stabilisation ultérieure de l'INR étaient compatibles avec les caractéristiques pharmacocinétiques attendues d'une induction enzymatique médiée par la rifampicine, plutôt qu'avec un effet spécifique à la population.
Cependant, il convient de noter que, dans ce cas, la stabilisation de l'INR a nécessité environ 2 mois, ce qui est plus long que les 2 à 4 semaines habituellement rapportées pour que l'induction enzymatique par la rifampicine atteigne un état d'équilibre9,13. Ce délai prolongé pourrait être partiellement expliqué par un événement clinique survenu entre-temps : la pyrazinamide a été arrêtée au jour 19 du traitement antituberculeux en raison d'une hépatotoxicité induite par le médicament (la phosphatase alcaline étant passée de 117 UI/L à 193 UI/L). Une dysfonction hépatique et la récupération subséquente durant cette période auraient pu introduire une variabilité supplémentaire dans le métabolisme de la warfarine, perturbant potentiellement l'évolution temporelle de la stabilisation de l'INR. Par conséquent, la durée de 2 mois observée dans ce cas ne doit pas être interprétée comme une durée typique ou attendue de l'interaction entre la rifampicine et la warfarine, mais plutôt comme le reflet d'un contexte clinique complexe impliquant une hépatotoxicité concomitante et un ajustement des médicaments.
Les approches antérieures de prise en charge des patients nécessitant un traitement par la rifampicine impliquaient souvent de passer de l'anticoagulation orale à une anticoagulation parentérale en raison de préoccupations liées à une efficacité anticoagulante réduite. Toutefois, un traitement prolongé par héparine de bas poids moléculaire peut présenter des limites pratiques, notamment des injections quotidiennes, une charge thérapeutique importante et une faisabilité réduite pour une prise en charge prolongée en ambulatoire.
Par rapport aux AOD, la warfarine présente un avantage unique dans ce contexte, car l'intensité de l'effet anticoagulant peut être évaluée directement. via surveillance de l'INR, permettant un ajustement individuel de la dose. Bien que les AOD soient des alternatives efficaces pour de nombreuses indications, leur exposition peut être significativement réduite pendant un traitement par la rifampicine en raison de l'induction du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, et une surveillance de routine équivalente à l'INR n'est généralement pas disponible8,9Par conséquent, chez certains patients nécessitant un traitement prolongé par la rifampicine, un traitement par la warfarine soigneusement surveillé peut représenter une alternative pratique lorsque des évaluations fréquentes de l'INR et un suivi clinique régulier sont possibles.
La littérature sur l'augmentation de la posologie de la warfarine lors d'une co-administration avec la rifampicine montre une hétérogénéité considérable quant à l'ampleur de l'ajustement requis. Le degré d'augmentation de la posologie de la warfarine variait d'environ 50 % à plus de 600 %. Le temps nécessaire pour retrouver un INR thérapeutique après l'arrêt de la rifampicine était également variable, nécessitant souvent entre un et cinq mois10,11,12,14,15,16,17,18,19,20 (Tableau 1, Figure 2). Un résumé des pratiques cliniques concernant la prise en charge pratique de la warfarine lors d'une co-administration avec la rifampicine est présenté dans le Tableau 2.
Les facteurs pharmacogénétiques contribuent largement aux besoins initiaux en dose de warfarine. Les polymorphismes de CYP2C9 et de VKORC1 expliquent une part considérable de la variabilité interindividuelle des doses de warfarine, certaines études suggérant que ces facteurs génétiques pourraient expliquer jusqu’à environ 50 % de la variation posologique19,20. Les allèles CYP2C9 à fonction réduite diminuent l’élimination de la warfarine et sont associés à des besoins posologiques plus faibles21,22. On signale que l’allèle CYP2C9*3 est présent chez environ 3 % à 5 % des individus d’ascendance chinoise, bien que sa fréquence varie selon les cohortes chinoises et les régions géographiques3,21,22,23. En revanche, CYP2C9*2 est rare dans les populations chinoises, tandis que les variants de VKORC1 associés à une sensibilité accrue, en particulier VKORC1 −1639G>A et VKORC1 1173T, sont très fréquents dans les populations d’Asie de l’Est17,18.
Ces caractéristiques pharmacogénétiques, en particulier la prévalence plus élevée de variants associés à une sensibilité du VKORC1, pourraient partiellement expliquer pourquoi de nombreux patients d'origine est-asiatique nécessitent des doses d'entretien initiales de warfarine plus faibles comparées à celles des individus d'ascendance européenne23,24. Toutefois, ces différences génétiques influencent principalement la sensibilité initiale à la warfarine et les besoins posologiques, plutôt qu'une sensibilité différente à l'induction enzymatique médiée par la rifampicine. Par conséquent, les caractéristiques pharmacogénétiques et ethniques ne doivent pas être utilisées pour évaluer l'ampleur de l'interaction entre la rifampicine et la warfarine, laquelle reste fortement individualisée et nécessite une surveillance et un ajustement posologique spécifiques à chaque patient25,26.
Ce cas fournit une preuve pratique appuyant une approche structurée avec l'appui d'un pharmacien pour la gestion du traitement par la warfarine pendant un traitement par la rifampicine. La principale contribution de ce rapport ne consiste pas à établir des estimations au niveau de la population concernant l'interaction entre la rifampicine et la warfarine, mais à illustrer comment une surveillance intensive du RIN et un ajustement individuel de la posologie peuvent maintenir une anticoagulation sûre dans une situation clinique délicate.
De futures études prospectives impliquant des cohortes plus importantes sont nécessaires pour mieux caractériser les facteurs prédictifs de l'augmentation de la dose de warfarine pendant le traitement par la rifampicine, notamment les marqueurs pharmacogénétiques, l'état inflammatoire, les médicaments concomitants et les caractéristiques cliniques. L'élaboration et la validation de modèles de prédiction des doses fondés sur des données probantes pourraient améliorer davantage la prise en charge individualisée de l'anticoagulation.
Ce rapport présente plusieurs limites. Premièrement, il se base sur l'expérience d'un seul patient et ne permet pas d'évaluer la variabilité interindividuelle ou au sein d'une population. Deuxièmement, aucun test pharmacogénétique n'a été réalisé ; par conséquent, la contribution des variants de CYP2C9 et de VKORC1 n'a pas pu être évaluée directement. Troisièmement, les effets indépendants de l'isoniazide n'ont pas pu être complètement dissociés de ceux de la rifampicine. Quatrièmement, la variabilité de l'INR durant l'hospitalisation a pu être partiellement influencée par l'anticoagulation de transition, car l'interruption de la warfarine et le recouvrement avec l'énoxaparine peuvent affecter l'interprétation précoce de l'INR. Par conséquent, ce cas doit être considéré comme un exemple clinique pratique plutôt que comme une preuve de différences spécifiques à une population dans l'interaction entre la rifampicine et la warfarine.
Ce rapport souligne la nécessité d'une surveillance fréquente des taux d'INR et de réglages rapides de la posologie (augmentation) lors de l'administration concomitante de rifampicine et de warfarine. Une augmentation de la dose d'entretien de warfarine chez le patient a été observée (environ 200 %), et un taux d'INR thérapeutique a été atteint après environ 2 mois, ce qui est plus long que les 2 à 4 semaines habituellement rapportées, probablement en raison de facteurs de confusion tels qu'une hépatotoxicité concomitante pendant la période d'induction enzymatique. Les éléments les plus importants de ce rapport sont l'importance d'une surveillance structurée de l'INR, la reconnaissance du moment de l'induction et de la désinduction enzymatique, ainsi que la participation du pharmacien afin d'assurer une gestion sûre de ce type d'interaction médicamenteuse. Bien que le statut pharmacogénétique et ethnique puisse influencer les besoins de base en warfarine, ce rapport ne fournit aucun appui pour établir des inférences fondées sur la population concernant l'intensité ou l'ampleur de l'interaction entre la rifampicine et la warfarine. Ce cas illustre une prise en charge clinique plutôt qu'une étude ethnique comparative. Des études supplémentaires impliquant des populations de patients plus importantes sont nécessaires pour caractériser la variabilité des besoins en dose de warfarine lorsqu'elle est utilisée simultanément avec la rifampicine et pour élaborer des lignes directrices de surveillance améliorées fondées sur des preuves.
Déclarations de divulgation
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts liés à ce travail. Pendant la préparation du manuscrit, les auteurs ont utilisé des outils assistés par intelligence artificielle (IA) uniquement pour le perfectionnement linguistique et l'amélioration de la lisibilité. Tous les contenus scientifiques, l'interprétation des données et les conclusions ont été examinés et vérifiés indépendamment par les auteurs.
Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier le patient et sa famille d'avoir donné leur consentement pour la publication de ce cas clinique. Les auteurs reconnaissent également l'appui de l'équipe de pharmacie clinique ayant participé à la surveillance du patient et à la gestion de l'anticoagulation.
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Score CHA2DS2-VASc | Ressource des lignes directrices de la Société européenne de cardiologie | https://www.escardio.org | Évaluation du risque thromboembolique dans la fibrillation auriculaire |
| Scanner à tomographie computérisée | Service de radiologie de l'hôpital d'amitié Chine–Japon | Équipement institutionnel | Diagnostic et évaluation du suivi de la tuberculose pulmonaire |
| Injection de sodium énoxaparine | Sanofi | Informations sur le produit : https://www.sanofi.com | Anticoagulation de transition pendant l'interruption temporaire de la warfarine |
| GraphPad Prism | GraphPad Software LLC | https://www.graphpad.com | Préparation des figures et visualisation |
| Score HAS-BLED | Ressource des lignes directrices de la Société européenne de cardiologie | https://www.escardio.org | Évaluation du risque de saignement |
| Mesure du ratio normalisé international (INR) | Service de laboratoire, hôpital d'amitié Chine–Japon | Procédure de laboratoire institutionnelle | Surveillance de l'intensité de l'anticoagulation |
| Microsoft Excel | Microsoft Corporation | https://www.microsoft.com | Enregistrement des données et organisation de la chronologie clinique |
| Capsules de rifampicine | Zhejiang Shapuaisi Pharmaceutical Co., Ltd., Chine | Informations sur le produit disponibles auprès du fabricant | Traitement antituberculeux et exposition à l'induction enzymatique |
| Culture de crachats pour Mycobacterium tuberculosis | Laboratoire de microbiologie clinique, hôpital d'amitié Chine–Japon | Procédure de laboratoire institutionnelle | Confirmation du diagnostic de tuberculose |
| Comprimés de warfarine sodique | Orion Corporation, Finlande | Informations sur le produit : https://www.orionpharma.com | Anticoagulation à long terme et ajustement posologique |
| Échelle de saignement de l'OMS | Organisation mondiale de la Santé | >https://www.who.int | Évaluation des complications hémorragiques |
Références
- Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol. 2003;41(9):1633-52.
- International Warfarin Pharmacogenetics Consortium. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009;360(8):753-64.
- Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing. Clin Pharmacol Ther. 2011;90(4):625-9.
- Falzon D, et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J. 2011;38(3):516-28.
- Kim KY, Epplen K, Foruhari F, Alexandropoulos H. Update on the interaction of rifampin and warfarin. Prog Cardiovasc Nurs. 2007;22(2):97-100.
- Bunclark K, et al. A multicenter study of anticoagulation in operable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thromb Haemost. 2020;18(1):114-22.
- Ageno W, et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e44S-e88S.
- US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions: Table of substrates, inhibitors, and inducers. 2023. Available from: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers.
- Heimark LD, et al. The mechanism of the warfarin-rifampin drug interaction in humans. Clin Pharmacol Ther. 1987;42(4):388-94.
- Hu YN, et al. Effect of rifampicin on anticoagulation of warfarin: A case report. World J Clin Cases. 2021;9(5):1087-95.
- Fahmi AM, Abdelsamad O, Elewa H. Springerplus. 2016;5:8.
- Salem M, et al. Genetic polymorphism effect on warfarin-rifampin interaction: A case report and review of literature. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:149-56.
- Ohno Y, Hisaka A, Ueno M, Suzuki H. General framework for the prediction of oral drug interactions caused by CYP3A4 induction from in vivo information. Clin Pharmacokinet. 2008;47(10):669-80.
- Self TH, Mann RB. Interaction of rifampin and warfarin. Chest. 1975;67(4):490-1.
- Krajewski KC. Inability to achieve a therapeutic INR value while on concurrent warfarin and rifampin. J Clin Pharmacol. 2010;50(6):710-3.
- Martins MA, et al. Rifampicin-warfarin interaction leading to macroscopic hematuria: A case report and review of the literature. BMC Pharmacol Toxicol. 2013;14:27.
- Maina MW, et al. Describing the profile of patients on concurrent rifampin and warfarin therapy in western Kenya: A case series. Drugs R D. 2013;13(3):191-7.
- Dawson J, et al. Prolonged induction of warfarin metabolism and a paradoxical INR response in a mitral valve replacement patient receiving rifampicin for infective endocarditis. Biomed Res Clin Pract. 2016;1:DOI: 10.15761/BRCP.1000112.
- Meng H, J. Rifampin and increase of warfarin dose: A case report and review of the literature. Chin Pharm J. 2015;50(6):550-3.
- Yang CS, Boswell R, Bungard TJ. A case series of the rifampin-warfarin drug interaction: Focus on practical warfarin management. Eur J Clin Pharmacol. 2021;77(3):341-8.
- Zhang X, Li G. Clinical pharmacist participated in anticoagulation treatment of a patient with nonvalvular atrial fibrillation and tuberculous pleurisy. 15th Forum on the Way to Success for Chinese Young Pharmacists. 2016;1–5.
- Lee CR, Thrasher KA. Difficulties in anticoagulation management during coadministration of warfarin and rifampin. Pharmacotherapy. 2001;21(10):1240-6.
- Wei M, et al. A new algorithm to predict warfarin dose from polymorphisms of CYP4F2, CYP2C9, and VKORC1 and clinical variables: Derivation in Han Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;107(6):1083-91.
- Takeuchi F, et al. A genome-wide association study confirms VKORC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose. PLoS Genet. 2009;5(3):e1000433.
- Leveque D, et al. Mechanisms of pharmacokinetic drug-drug interactions. Rev Med Interne. 2010;31(2):170-9.
- Nishimura Y, et al. Inhibitory effect of antituberculosis drugs on human cytochrome P450-mediated activities. J Pharmacol Sci. 2004;96(3):293-300.