Cette étude rétrospective combine une relecture en aveugle en trois segments des artères coronaires avec une analyse ajustée au moment des données disponibles à l'admission, dans une cohorte de maladie de Kawasaki enrichie en nourrissons. Elle distingue les associations pré-thérapeutiques des résultats post-thérapeutiques, quantifie l'optimisme du bootstrap, et souligne que le modèle est uniquement validé en interne et ne peut pas remplacer l'échocardiographie.
Article de recherche
Atteinte des artères coronaires avant traitement dans une cohorte de maladie de Kawasaki enrichie en nourrissons : analyse ajustée selon le délai et validation interne du modèle
Dans cet article
Résumé
Résumé
L'atteinte des artères coronaires (AAC) dans la maladie de Kawasaki (MK) dépend du temps, mais certains modèles de risque publiés combinent des données préthérapeutiques avec des variables connues uniquement après le traitement. Cette étude rétrospective monocentrique a examiné, chez une cohorte enrichie en nourrissons, les facteurs disponibles à l'admission associés à l'AAC présente avant l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV), et a évalué en interne un modèle ajusté au moment du diagnostic. Les enfants traités à l'Hôpital des femmes et des enfants de Qingdao entre janvier 2022 et décembre 2025 ont été inclus si les données cliniques prétraitement, les résultats de laboratoire et les échocardiogrammes stockés étaient disponibles. Deux cardiologues pédiatriques, aveuglés aux données cliniques et à la classification coronaire, ont refait les mesures de l'artère coronaire principale gauche (ACPG), de la portion proximale de l'artère interventriculaire antérieure gauche (IVA) et de la portion proximale de l'artère coronaire droite (ACD). Les scores Z de Dallaire ont été calculés, et l'AAC a été définie par un score Z maximal prétraitement d'au moins 2,0. Le modèle complet incluait l'âge, le jour de la maladie au moment de l'échocardiographie, la protéine C-réactive (CRP), la vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS), le nombre de plaquettes et les modifications des extrémités ; le statut de MK complète/incomplète et la résistance à l'IgIV ont été exclus des prédicteurs candidats afin de réduire les biais d'incorporation et temporels. Parmi 216 patients (âge médian : 5,7 mois), 44 (20,4 %) présentaient une AAC prétraitement. Dans le modèle épuré, la CRP (odds ratio ajusté [ORA] par 10 mg/L, 1,151 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 1,031–1,286), la VS (ORA par 10 mm/h, 1,158 ; IC 95 %, 1,001–1,339) et le jour de la maladie (ORA par jour, 1,130 ; IC 95 %, 1,020–1,252) ont été conservés. La surface sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur apparente était de 0,745 et a diminué à 0,710 après 1 000 rééchantillonnages bootstrap ; la pente de calibration corrigée par bootstrap était de 0,82. Au seuil déduit des données, la valeur prédictive positive était de 37,8 % et la valeur prédictive négative de 92,1 %. Les modifications des extrémités n'étaient pas indépendamment associées après ajustement pour le moment du diagnostic. Le modèle présentait une performance modérée, spécifique à la cohorte, et ne devrait pas être utilisé comme test unique ou substitut de l'échocardiographie. Une validation indépendante est nécessaire avant toute application clinique.
Introduction
La maladie de Kawasaki (MK) est une vascularite aiguë de l'enfance dont la cause n'est pas entièrement définie et qui présente une prédilection particulière pour les artères coronaires1,2. Son incidence varie considérablement selon les régions et est la plus élevée dans les populations d'Asie orientale3. L'inflammation coronaire peut entraîner une dilatation transitoire ou la formation d'anévrismes, et le remodelage vasculaire qui en résulte peut avoir des conséquences qui s'étendent au-delà de la maladie fébrile aiguë2,4. Comme les anomalies coronaires peuvent être cliniquement silencieuses, l'échocardiographie transthoracique reste essentielle pour l'évaluation initiale et le suivi des enfants présentant une suspicion de MK2.
Les nourrissons, en particulier ceux âgés de moins de 6 mois, peuvent présenter moins de signes muco-cutanés classiques et une fréquence plus élevée d'anomalies coronariennes5. Cela crée deux défis connexes. Premièrement, un diagnostic tardif peut reporter l'échocardiogramme initial à un stade ultérieur de la maladie, moment où un élargissement coronaire est plus susceptible d'être visible. Deuxièmement, le classement clinique de KD incomplet peut lui-même inclure des résultats échocardiographiques évocateurs. Par conséquent, les analyses qui ignorent le moment de l'échocardiographie ou qui intègrent directement le statut de KD complet/incomplet dans un modèle d'atteinte coronaire peuvent être entachées de biais temporel ou de biais d'incorporation.
De nombreuses études ont évalué la CRP, la VS, l'âge, le taux de plaquettes, le phénotype clinique et les mesures échocardiographiques de base en tant que facteurs prédictifs des complications coronariennes6,7. Cette étude a évalué des variables couramment disponibles avant le traitement en lien avec une atteinte coronaire déjà présente avant l'administration d'IGIV, en utilisant une relecture coronaire aveugle en trois segments, un ajustement selon le jour de la maladie au moment de l'échographie, l'exclusion de variables post-traitement et une évaluation du modèle corrigée par bootstrap : elle identifie des associations avec une atteinte coronaire préexistante avant l'IGIV en utilisant uniquement les informations disponibles à l'admission ; mesure l'artère coronaire gauche (LMCA), l'artère descendante antérieure (LAD) et l'artère coronaire droite (RCA) selon un protocole de revue aveugle ; ajuste explicitement selon le jour de la maladie au moment de l'échocardiogramme préthérapeutique ; exclut les variables post-traitement lors de l'élaboration du modèle ; et distingue la performance apparente de la performance corrigée par bootstrap. Ces choix permettent de remédier à des sources fréquentes d'inférences optimistes ou cliniquement ambiguës dans la recherche sur les modèles prédictifs8,9.
L'objectif principal était donc d'identifier les facteurs disponibles à l'admission associés à l'IAAC prétraitement dans une cohorte enrichie de nourrissons sous régime cétogène, et d'évaluer en interne un modèle sobre ajusté en fonction du moment. Un objectif secondaire était d'examiner la résistance à l'IVIG séparément, en tant que caractéristique ultérieure de l'évolution de la maladie, plutôt que comme prédicteur d'un résultat coronaire déjà mesuré avant le traitement.
Protocole
L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique de l'hôpital Qingdao Women and Children's Hospital (numéro d'approbation QFELLY-YJ-2026-145). L'exigence de consentement éclairé individuel a été levée car cette étude rétrospective utilisait des données cliniques existantes dépersonnalisées et ne comportait aucune intervention supplémentaire. L'étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki.
Conception de l'étude et cadre d'échantillonnage
Cette étude de cohorte rétrospective a inclus des enfants atteints de la maladie de Kawasaki pris en charge au Département des nourrissons de l'Hôpital municipal pour femmes et enfants de Qingdao entre le 1er janvier 2022 et le 31 décembre 2025. Le Département des nourrissons privilégie l'admission des nourrissons et des très jeunes enfants ; par conséquent, la cohorte était sensiblement plus jeune qu'une population hospitalière de patients de tous âges atteints de la maladie de Kawasaki. Il s'agissait donc d'une cohorte départementale enrichie en nourrissons, plutôt qu'un échantillon représentatif de la population générale.
Tous les dossiers potentiellement éligibles durant la période de l'étude ont été examinés. L'inclusion exigeait un diagnostic clinique de KD, un examen échocardiographique réalisé avant la première perfusion d'IVIG, et des données complètes pour les variables prétraitement utilisées dans l'analyse. Quatorze des 230 patients dépistés présentaient au moins une mesure de laboratoire ou échocardiographique manquante et ont été exclus, laissant 216 cas complets. Aucune imputation n'a été effectuée. Étant donné que tous les cas éligibles ont été inclus, aucun calcul prospectif de taille d'échantillon n'a été entrepris ; la complexité du modèle a été limitée en raison des 44 événements de CAI observés.
Définitions diagnostiques et données cliniques
Le KD a été diagnostiqué selon les critères de l'Association américaine du cœur (AHA) de 2017, qui étaient en vigueur tout au long de la période d'étude2. Le KD complet était défini par les critères cliniques classiques, tandis que le KD incomplet a été identifié à l'aide de l'algorithme diagnostique de l'AHA chez les enfants présentant une fièvre prolongée inexpliquée et un nombre réduit de signes principaux, après élimination des diagnostics différentiels. Étant donné que des éléments échocardiographiques complémentaires peuvent contribuer au diagnostic de KD incomplet, le statut complet/incomplet a été considéré comme une caractéristique descriptive et a été exclu a priori du modèle multivarié principal.
La date de début de la fièvre a été extraite du dossier médical et désignée comme le jour 1 de la maladie. Les variables démographiques et cliniques comprenaient l'âge, le sexe, la taille, le poids, la température maximale, la durée totale de la fièvre, la toux, la diarrhée, les vomissements, l'irritabilité, les lèvres rouges ou fissurées, la langue framboisée, l'érythème de la cicatrice de BCG, un érythème polymorphe, une injection conjonctivale bilatérale non exsudative, des modifications des extrémités et une lymphadénopathie cervicale. Le jour de la maladie au moment de la première échocardiographie prétraitement a été noté directement et utilisé comme variable temporelle dans l'analyse ajustée.
Les premières valeurs de laboratoire obtenues après l'admission et avant l'administration d'IVIG ont été utilisées. Les mesures comprenaient le nombre de globules blancs (x 10⁹/L), le pourcentage de neutrophiles, la concentration en hémoglobine (g/L), le nombre de plaquettes (x 10⁹/L), la CRP (mg/L) et la VSG (mm/h). La numération formule sanguine et la CRP ont été déterminées par le laboratoire clinique de l'hôpital à l'aide de sa plateforme principale d'hématologie pédiatrique/CRP, utilisant des réactifs, des étalons et des contrôles fournis par le fabricant ; la CRP a été mesurée par immunoturbidimétrie amplifiée au latex. La VSG a été déterminée selon la procédure habituelle du laboratoire fondée sur la méthode de Westergren. Étant donné qu'il s'agissait d'une cohorte rétrospective sur quatre ans, les lots de réactifs et de contrôles ont varié au fil du temps et n'ont pas été considérés comme des variables d'étude. Les données ont été extraites à l'aide d'un formulaire standardisé et vérifiées par rapport aux documents sources avant l'analyse. Les détails relatifs aux équipements et aux systèmes de réactifs sont fournis dans le Tableau des Matériaux.
Variables liées au traitement
Pendant la phase fébrile aiguë, les patients ont reçu une immunoglobuline intraveineuse (IVIG) à une dose totale de 2 g/kg et de l'aspirine à 30–50 mg/kg/jour selon le protocole thérapeutique institutionnel. Après la défervescence, la dose d'aspirine a été réduite à 3–5 mg/kg/jour.
L'initiation de la première perfusion d'IGIV après le dixième jour de maladie a été enregistrée comme une variable descriptive du moment du traitement. La résistance à l'IGIV a été définie par une fièvre persistante ou récidivante d'au moins 38,0 °C survenant au moins 36 heures après la fin de la perfusion initiale d'IGIV, conformément à la définition opérationnelle utilisée dans les dossiers sources et les études antérieures sur la maladie de Kawasaki10. Étant donné que ce statut n'est connu qu'après le traitement, il n'était pas éligible pour être inclus dans un modèle de CIA prétraitement et a été analysé uniquement comme une caractéristique ultérieure de l'évolution de la maladie.
Relecture échocardiographique et mesures coronariennes
Les échocardiogrammes transthoraciques préthérapeutiques stockés ont été revus pour tous les patients inclus. Les séquences enregistrées ont été extraites du système d'archivage et de communication d'images institutionnel et remesurées à l'aide de pieds à coulisse électroniques. Des vues standard en axe court parasternal et des vues modifiées ont été utilisées pour visualiser l'artère coronaire principale gauche (LMCA), la descendante antérieure proximale (LAD) et l'artère coronaire droite proximale (RCA), conformément aux principes pédiatriques de mesure échocardiographique11. Les diamètres internes de la lumière ont été mesurés du bord interne au bord interne en fin de diastole, en utilisant l'image présentant les contours vasculaires les plus nets, en évitant le rétrécissement ostial, les points de bifurcation et les segments distaux visiblement effilés.
L'artère coronaire principale gauche (LMCA) a été mesurée sur le segment droit compris entre l'ostium et la bifurcation ; l'artère interventriculaire antérieure (LAD) a été mesurée juste après la bifurcation de la LMCA et avant la première branche latérale majeure ; et l'artère coronaire droite (RCA) a été mesurée environ à 3–5 mm après son origine. Lorsque trois cycles cardiaques techniquement adéquats étaient disponibles, les mesures ont été moyennées. La taille et le poids enregistrés lors de la même hospitalisation ont été utilisés pour calculer la surface corporelle à l'aide de l'équation de Haycock12. Les Z-scores spécifiques à chaque segment ont ensuite été calculés à l'aide des équations de Dallaire et Dahdah13.
Deux cardiologues pédiatriques expérimentés ont mesuré indépendamment chaque segment en étant aveugles aux manifestations cliniques, aux résultats de laboratoire, à la réponse au traitement et à la classification échocardiographique initiale. Une différence absolue entre observateurs supérieure à 0,2 mm, ou tout désaccord franchissant une catégorie de score Z coronaire, a déclenché un examen conjoint de la séquence enregistrée et de la mesure consensuelle. Lorsqu'aucune de ces deux conditions n'était présente, la moyenne des deux mesures était utilisée. La reproductibilité inter-observateurs a été quantifiée séparément pour l'artère coronaire gauche (LMCA), pour l'artère descendante antérieure (LAD) et pour l'artère coronaire droite (RCA) à l'aide de coefficients de corrélation intraclasse.
Définitions des résultats coronariens
Le statut coronaire a été déterminé en utilisant le Z-score maximal au niveau du tronc commun, de l'artère interventriculaire antérieure et de l'artère coronaire droite lors du premier examen effectué avant l'administration d'IGIV. Les catégories suivaient le cadre de l'AHA2 : aucune atteinte, Z-score <2,0 ; dilatation uniquement, Z-score de 2,0 à <2,5 ; petit anévrisme, Z-score de 2,5 à <5,0 ; anévrisme modéré, Z-score de 5,0 à <10,0 avec un diamètre absolu <8 mm ; et anévrisme géant, Z-score ≥10,0 ou diamètre absolu ≥8 mm. Le critère de jugement binaire principal, l'atteinte coronaire prétraitement (ACI), était défini par un Z-score maximal ≥2,0. L'ACI a été utilisée comme critère de jugement analytique binaire, tandis que les dilatations et les anévrismes petits, modérés et géants ont été catégorisés séparément afin de décrire le phénotype coronaire. Une analyse de sensibilité a utilisé le seuil d'anévrisme plus spécifique de Z-score maximal ≥2,5.
Analyse statistique et élaboration du modèle
Les variables continues ont été évaluées quant à leur forme de distribution et résumées par la moyenne ± l'écart type ou la médiane avec l'intervalle interquartile, selon le cas. Les comparaisons entre groupes ont utilisé le test t pour échantillons indépendants ou le test de Mann-Whitney U pour les variables continues, et le test du chi-deux ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles. Tous les tests étaient bilatéraux, et une valeur de p < 0,05 était considérée comme statistiquement significative.
La sélection des prédicteurs ne reposait pas uniquement sur les valeurs de P univariées. Le modèle complet de régression logistique ajusté au moment incluait l'âge, le jour de la maladie au moment de l'échocardiogramme prétraitement, la CRP, la VS, le taux de plaquettes et les modifications des extrémités, car ces variables étaient disponibles avant le traitement et représentaient les domaines démographique, temporel, inflammatoire, hématologique et clinique. Le statut de KD complet/incomplet a été exclu afin de réduire le biais d'incorporation. La résistance à l'IVIG et l'administration d'IVIG après le dixième jour de maladie ont été exclues car il s'agissait de variables post-admission ou post-traitement. Les facteurs d'inflation de la variance ont été examinés pour évaluer la multicolinéarité. La complexité du modèle a été interprétée à la lumière des principes actuels concernant la taille de l'échantillon pour les modèles de prédiction binaire14.
Un modèle parcimonieux a ensuite été défini sans sélection automatisée pas à pas. L'âge, le taux de plaquettes et les modifications des extrémités ont été supprimés uniquement après avoir confirmé qu'ils n'étaient pas associés indépendamment dans le modèle complet et que leur retrait n'altérait pas de manière significative les coefficients pour la CRP, la VS et le jour de maladie, ni ne réduisait la discrimination apparente. Les rapports de cotes ont été rapportés pour une augmentation de 10 mg/L de la CRP, de 10 mm/h de la VS, de 50 x 10⁹/L du taux de plaquettes, par mois d'âge, et par jour supplémentaire de maladie.
La discrimination du modèle a été quantifiée par l'aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) et l'intervalle de confiance à 95 %. Les AUC ont été comparées à l'aide de la méthode de DeLong. La calibration a été décrite à partir de l'ordonnée à l'origine de calibration, de la pente de calibration, du score de Brier et de la statistique de Hosmer-Lemeshow. La validation interne a utilisé 1 000 échantillons bootstrap pour estimer le degré d'optimisme de l'AUC et obtenir des indices de discrimination et de calibration corrigés de cet optimisme ; les valeurs apparentes et corrigées ont été indiquées séparément9,15.
Le seuil de probabilité ayant maximisé l'indice de Youden dans la cohorte de développement a été utilisé uniquement pour des calculs descriptifs de la sensibilité, de la spécificité, des valeurs prédictives positives et négatives, ainsi que des rapports de vraisemblance. Des intervalles de confiance de Wilson ont été calculés pour les proportions. Étant donné que le seuil a été sélectionné et évalué sur la même cohorte, il n’a pas été interprété comme un seuil décisionnel clinique, et aucune catégorie à risque faible, intermédiaire ou élevé n’avait été prédéfinie.
Des analyses de sensibilité ont redéfini le résultat comme un score Z maximal ≥2,5, ont restreint la cohorte aux patients présentant une KD complète, et ont répété le modèle chez les enfants de moins de 12 mois. Un modèle multivarié distinct n’a pas été ajusté pour les enfants âgés d’au moins 12 mois en raison du faible nombre d’événements. La rédaction des résultats s’est inspirée de la déclaration TRIPOD8. Les analyses ont été réalisées à l’aide de Python 3.11.9 avec NumPy 1.26.4, pandas 2.2.2, SciPy 1.13.1, statsmodels 0.14.2, scikit-learn 1.5.1, Pingouin 0.5.4, Matplotlib 3.9.1 et seaborn 0.13.2. La comparaison de DeLong a été mise en œuvre à l’aide de NumPy. IBM SPSS Statistics 26.0 a été utilisé pour les analyses descriptives et la tabulation des données.
Résultats
Cohorte d'étude et caractéristiques prétraitement
Sur 230 enfants dépistés, 14 ont été exclus car au moins une mesure de laboratoire ou échocardiographique prétraitement était indisponible, laissant 216 patients pour l'analyse (Figure 1). L'âge médian était de 5,7 mois (intervalle interquartile [IIQ], 3,6–8,9 mois) ; 183 patients (84,7 %) avaient moins de 12 mois, et 207 (95,8 %) avaient moins de 24 mois, ce qui confirme qu'il s'agissait d'une cohorte enrichie en nourrissons. Au total, 123 patients (56,9 %) étaient de sexe masculin. Une atteinte prétraitement des artères coronaires (AAC), définie comme un score Z maximal des artères coronaires d'au moins 2,0 avant l'immunoglobuline intraveineuse (IVIG), était présente chez 44 patients (20,4 % ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 15,5 %–26,2 %). L'AAC était observée chez 39 des 183 enfants de moins de 12 mois (21,3 %) et chez 5 des 33 enfants âgés d'au moins 12 mois (15,2 % ; p = 0,490).
Par rapport aux patients sans AIC, ceux présentant une AIC ont bénéficié de l'échocardiogramme de prétreatment initial plus tard au cours de la maladie (jour médian de la maladie, 6,0 [IQ, 5,0–9,0] contre 5,0 [IQ, 4,0–7,0] ; p = 0,028), remplissaient moins souvent les critères de maladie de Kawasaki complète (MK) (52,3 % contre 74,4 % ; p = 0,006) et présentaient moins souvent des modifications des extrémités (59,1 % contre 79,1 % ; p = 0,010). L'âge, le sexe, la taille, le poids, la température maximale, la durée totale de fièvre, ainsi que les autres caractéristiques cliniques enregistrées ne différaient pas de manière significative entre les groupes (Tableau 1).
Résultats échocardiographiques et phénotype coronaire
La relecture en aveugle des échocardiogrammes préthérapeutiques stockés a inclus l'artère coronaire principale gauche (LMCA), l'artère interventriculaire antérieure proximale (LAD) et l'artère coronaire droite proximale (RCA) chez les 216 patients. L'accord entre observateurs était élevé pour chaque segment : les coefficients de corrélation intraclasse étaient de 0,93 (IC à 95 %, 0,90–0,95) pour la LMCA, de 0,90 (IC à 95 %, 0,86–0,93) pour la LAD et de 0,92 (IC à 95 %, 0,89–0,94) pour la RCA. L'inclusion de la LAD n'a pas modifié la classification du patient au niveau de l'indice CAI, car aucun patient n'avait un score Z de la LAD isolé ≥2,0 lorsque les scores Z de la LMCA et de la RCA étaient tous deux <2,0.
Parmi les 44 patients présentant une CAI prétraitement, le score coronarien Z médian maximal était de 2,81 (EIQ, 2,40–3,16). Quinze patients (34,1 %) présentaient uniquement une dilatation (score Z de 2,0 à <2,5), 26 (59,1 %) présentaient un petit anévrisme (score Z de 2,5 à <5,0) et 3 (6,8 %) présentaient un anévrisme modéré (score Z de 5,0 à <10,0). Aucun anévrisme géant (score Z ≥10,0) n’a été identifié. Le tronc commun gauche (LMCA), l’artère interventriculaire antérieure (LAD) et l’artère coronaire droite (RCA) étaient atteints respectivement chez 28 (63,6 %), 18 (40,9 %) et 31 (70,5 %) patients. Dix-huit patients (40,9 %) présentaient une atteinte à un segment, 19 (43,2 %) une atteinte à deux segments et 7 (15,9 %) une atteinte à trois segments (Tableau 2 et Figure 2).
Résultats des examens de laboratoire avant le traitement
Les patients atteints de CIA présentaient des concentrations de CRP avant traitement plus élevées (77,06 mg/L [EIQ, 55,30–94,31] contre 49,28 mg/L [EIQ, 33,73–75,51] ; p < 0,001), des valeurs de VSG plus élevées (61,00 mm/h [EIQ, 48,50–83,00] contre 52,00 mm/h [EIQ, 39,75–74,50] ; p = 0,019) et des chiffres plaquettaires plus élevés (400,00 x 10⁹/L [EIQ, 327,25–510,75] contre 358,00 x 10⁹/L [EIQ, 290,75–421,50] ; p = 0,017). Le nombre de globules blancs (p = 0,422), le pourcentage de neutrophiles (p = 0,754) et la concentration en hémoglobine (p = 0,162) ne différaient pas de manière significative (Tableau 1 et Figure 3).
Analyse multivariée ajustée sur le temps
Afin de tenir compte des facteurs de confusion temporels et d'éviter un biais d'intégration, le statut de maladie de Kawasaki complète ou incomplète n'a pas été inclus dans le modèle prédictif, car les anomalies coronariennes peuvent contribuer à la classification de la forme incomplète de la maladie de Kawasaki. Le modèle complet, ajusté en fonction du moment, comprenait l'âge, le jour de la maladie au moment de l'échocardiogramme prétraitement, la CRP, la VS, le nombre de plaquettes et les modifications des extrémités. Aucune multicollinéarité n'a été détectée (tous les facteurs d'inflation de la variance <1,8). Dans ce modèle, la CRP (rapport de cotes ajusté [RCA] par 10 mg/L, 1,146 ; IC à 95 %, 1,021–1,286 ; p = 0,021) et le jour de la maladie (RCA par jour, 1,124 ; IC à 95 %, 1,012–1,249 ; p = 0,029) restaient indépendamment associés à l'atteinte artérielle coronaire (AAC). L'association des modifications des extrémités s'est atténuée, passant d'un OR non ajusté de 0,382 à un RCA de 0,612 (IC à 95 %, 0,274–1,367 ; p = 0,231), et la VS présentait une signification limite (RCA par 10 mm/h, 1,146 ; IC à 95 %, 0,990–1,327 ; p = 0,067). L'âge et le taux de plaquettes n'étaient pas indépendamment associés à l'AAC (Tableau 3).
La suppression de l'âge, du taux de plaquettes et des modifications des extrémités n'a pas modifié de manière significative les estimations pour la CRP, la VS ou le jour de la maladie, et n'a pas réduit de façon notable la discrimination apparente (AUC, 0,745 pour le modèle épuré contre 0,752 pour le modèle complet ; p = 0,611). Le modèle d'admission épuré final a donc conservé la CRP, la VS et le jour de la maladie au moment de l'échocardiogramme prétraitement. Les cotes de l'IAAC augmentaient de 15,1 % pour chaque augmentation de 10 mg/L de la CRP (ORa, 1,151 ; IC à 95 %, 1,031–1,286 ; p = 0,012), de 15,8 % pour chaque augmentation de 10 mm/h de la VS (ORa, 1,158 ; IC à 95 %, 1,001–1,339 ; p = 0,048) et de 13,0 % pour chaque jour supplémentaire de maladie (ORa, 1,130 ; IC à 95 %, 1,020–1,252 ; p = 0,020). Avec 44 événements d'IAAC et trois prédicteurs retenus, le ratio événements-par-variable était de 14,7.
Performance du modèle interne et interprétabilité clinique
Le modèle parcimonieux avait une AUC apparente de 0,745 (IC à 95 %, 0,684–0,832). Après 1 000 rééchantillonnages bootstrap, l'optimisme moyen était de 0,035, et l'AUC corrigée pour l'optimisme était de 0,710 (Figure 4). La CRP et la VS seules présentaient des AUC de 0,684 et 0,615, respectivement ; l'augmentation modeste de l'AUC apparente par rapport à la CRP seule n'a pas atteint la signification statistique (p = 0,118). La calibration apparente dans la cohorte de développement a donné une pente de calibration de 1,00, un intercept de 0,00, un score de Brier de 0,143, et un χ² de Hosmer-Lemeshow de 7,449 (8 degrés de liberté ; p = 0,489). La correction par bootstrap a réduit la pente de calibration à 0,82, avec un intercept corrigé de 0,04 et un score de Brier corrigé de 0,151, indiquant une certaine suradaptation malgré l'absence de mauvaise calibration apparente marquée (Figure 5).
Au seuil de probabilité de Youden dérivé des données de 0,186, le modèle a identifié 34 des 44 patients atteints de CIA et a correctement classé 116 des 172 patients sans CIA. La sensibilité était de 77,3 %, la spécificité de 67,4 %, la valeur prédictive positive (VPP) de 37,8 % et la valeur prédictive négative (VPN) de 92,1 % (Tableau 4). Cinquante-six des 90 patients classés comme positifs n'avaient pas de CIA ; ainsi, la proportion de faux positifs parmi les patients ayant un test positif était de 62,2 %. Aucun strate de risque catégorique n'a été défini, car le seuil a été établi et évalué au sein de la même cohorte. Ce seuil dérivé internement ne constitue pas un seuil décisionnel clinique, et le modèle ne doit pas être utilisé comme test confirmatoire unique ni comme remplacement de l'échocardiographie préthérapeutique. Aucune cohorte de validation indépendante n'était disponible ; toutes les estimations de performance sont internes à cette cohorte de développement monocentrique.
Analyses de confusion et de sensibilité
Des modifications des extrémités étaient présentes chez 162 patients et absentes chez 54. Les patients présentant des modifications des extrémités avaient bénéficié d'une échocardiographie préthérapeutique plus précocement (médiane du jour de maladie, 5,0 contre 6,0 ; p = 0,004), remplissaient plus fréquemment les critères complets de la maladie de Kawasaki (123/162 [75,9 %] contre 28/54 [51,9 %] ; p = 0,002) et recevaient moins souvent l'IGIV après le jour 10 de la maladie (9/162 [5,6 %] contre 11/54 [20,4 %] ; p = 0,003). Leur prévalence non ajustée de lésions coronariennes était par conséquent plus faible (26/162 [16,0 %] contre 18/54 [33,3 %] ; p = 0,011). Conjointement à la perte de significativité statistique dans le modèle ajusté sur le moment du diagnostic, ces résultats indiquent que les modifications des extrémités marquent principalement une reconnaissance plus précoce d'un phénotype clinique typique, plutôt qu'un effet protecteur biologique indépendant.
Lorsque le résultat était restreint aux anévrismes coronariens (score Z maximal ≥2,5 ; 29 événements), la CRP (ORa par 10 mg/L, 1,160 ; IC 95 %, 1,023–1,316 ; p = 0,021) et le jour de la maladie (ORa par jour, 1,151 ; IC 95 %, 1,026–1,292 ; p = 0,017) restaient associés au résultat, tandis que la VS ne l'était pas (ORa par 10 mm/h, 1,103 ; IC 95 %, 0,936–1,300 ; p = 0,242). Restreindre l'analyse aux 151 patients présentant une maladie de Kawasaki complète, réduisant ainsi un biais d'incorporation possible, a donné des estimations directionnellement similaires mais moins précises ; la CRP restait associée à l'IAV (ORa par 10 mg/L, 1,142 ; IC 95 %, 1,002–1,301 ; p = 0,046), tandis que la VS et le jour de la maladie n'atteignaient pas la signification statistique. Chez les 183 patients âgés de moins de 12 mois, les estimations étaient similaires à celles de l'ensemble de la cohorte. Aucun modèle distinct n'a été ajusté pour les enfants âgés d'au moins 12 mois, car seulement cinq événements d'IAV se sont produits dans ce sous-groupe (Tableau 5).
Résistance à l'IVIG et évolution ultérieure de la maladie
La résistance à l'IVIG a été observée chez 13 des 44 patients présentant une IAAC prétraitement (29,5 %) et chez 21 des 172 patients sans IAAC (12,2 %), ce qui correspond à une OR non ajustée de 3,02 (IC à 95 %, 1,37–6,66 ; p = 0,009 ; Figure 6). Étant donné que la résistance à l'IVIG n'est définie qu'après l'achèvement du traitement initial, elle a été analysée uniquement comme une caractéristique ultérieure de l'évolution de la maladie et n'a pas été considérée comme un prédicteur candidat dans aucun modèle fondé sur l'admission pour l'IAAC prétraitement.
DISPONIBILITÉ DES DONNÉES :
Les données anonymisées au niveau des participants et les fichiers d'analyse associés utilisés dans cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.
Figure 1 : Schéma du flux des patients. Sur 230 enfants dépistés, 14 ont été exclus car les mesures biologiques ou échocardiographiques préthérapeutiques n'étaient pas disponibles, laissant 216 patients dans la cohorte analytique. Quarante-quatre patients présentaient une atteinte préthérapeutique des artères coronaires (AAC ; score Z maximal ≥2,0) et 172 n'avaient aucune AAC. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 2 : Distribution des scores Z des artères coronaires avant traitement. (A) Scores Z au niveau du patient pour l'artère coronaire principale gauche (LMCA) et l'artère coronaire droite (RCA), avec des lignes de référence en pointillés à Z = 2,0. L'artère interventriculaire antérieure gauche (LAD) a été incluse dans la classification des patients et est résumée dans le tableau 2. (B) Distribution du score Z coronaire maximal chez les patients avec et sans atteinte coronaire (CAI), avec des lignes de référence à 2,0, 2,5 et 5,0. Le score Z maximal médian dans le groupe CAI était de 2,81. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 3 : Paramètres de laboratoire avant traitement chez les patients avec et sans atteinte des artères coronaires. Des graphiques en violon incluant des boîtes à moustaches comparent (A) la numération des globules blancs, (B) le pourcentage de neutrophiles, (C) la concentration en hémoglobine, (D) la numération des plaquettes, (E) la protéine C-réactive (CRP) et (F) la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VS). Les valeurs de P correspondantes étaient respectivement de 0,422, 0,754, 0,162, 0,017, <0,001 et 0,019. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 4 : Courbes caractéristiques de fonctionnement du récepteur pour l'atteinte coronaire prétraitement. Les courbes montrent la CRP seule (AUC, 0,684), la VSG seule (AUC, 0,615) et le modèle d'admission parcimonieux comprenant la CRP, la VSG et le jour de la maladie au moment de l'échocardiographie prétraitement (AUC apparente, 0,745 ; IC 95 %, 0,684–0,832). Après 1 000 rééchantillonnages bootstrap, l'AUC corrigée de l'optimisme du modèle combiné était de 0,710. Le seuil de probabilité marqué de 0,186 a été déterminé à l'aide de l'indice de Youden dans la cohorte de développement. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 5 : Étalonnage du modèle d'admission parcimonieux. Les proportions observées de CIA sont représentées en fonction des probabilités moyennes prédites. L'étalonnage apparent dans la cohorte de développement a donné un χ² de Hosmer-Lemeshow de 7,449 (8 degrés de liberté ; p = 0,489), une pente d'étalonnage de 1,00 et un intercept de 0,00. Les estimations corrigées par bootstrap étaient une pente de 0,82, un intercept de 0,04 et un score de Brier de 0,151. La zone ombrée représente l'intervalle de confiance bootstrap à 95 %. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
Figure 6 : Résistance à l'IVIG et analyses descriptives liées aux modifications des extrémités. (A) La résistance à l'IVIG était plus fréquente chez les patients présentant un IAC avant le traitement que chez ceux sans IAC (29,5 % contre 12,2 % ; p = 0,009). (B) Les patients présentant des modifications des extrémités étaient plus souvent atteints de FD complet, moins souvent traités après le dixième jour de maladie et présentaient une prévalence non ajustée d'IAC plus faible. Ces comparaisons sont descriptives ; les modifications des extrémités n'ont pas été conservées dans le modèle prédictif épuré. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.
| Variable | Groupe CAI (n = 44) | Groupe sans CAI (n = 172) | Valeur p |
| Âge (mois), médiane (IQ) | 5,35 (3,85-8,13) | 6,00 (3,39-9,00) | 0,596 |
| Âge <12 mois, n (%) | 39 (88,6) | 144 (83,7) | 0,490 |
| Sexe masculin, n (%) | 25 (56,8) | 98 (57,0) | 0,985 |
| Taille (cm), médiane (IQ) | 67,50 (61,00-70,75) | 69,00 (64,00-72,00) | 0,186 |
| Poids (kg), médiane (IQ) | 7,65 (6,50-8,95) | 8,05 (6,84-9,00) | 0,411 |
| Jour de la maladie au moment de l'échocardiographie prétraitement, médiane (IQ) | 6,0 (5,0-9,0) | 5,0 (4,0-7,0) | 0,028 |
| Température maximale de fièvre (°C), médiane (IQ) | 39,60 (39,20-40,00) | 39,70 (39,20-40,10) | 0,407 |
| Durée totale de la fièvre (jours), médiane (IQ) | 7,00 (5,00-9,00) | 6,00 (5,00-8,00) | 0,128 |
| Maladie de Kawasaki complète, n (%) | 23 (52,3) | 128 (74,4) | 0,006 |
| Toux, n (%) | 22 (50,0) | 79 (46,0) | 0,629 |
| Diarrhée, n (%) | 18 (40,9) | 57 (33,1) | 0,334 |
| Vomissements, n (%) | 14 (31,8) | 47 (27,3) | 0,555 |
| Irritabilité, n (%) | 27 (61,4) | 91 (52,9) | 0,315 |
| Lèvres rouges ou fissurées, n (%) | 31 (70,5) | 131 (76,2) | 0,435 |
| Langue de framboise, n (%) | 23 (52,3) | 82 (47,7) | 0,586 |
| Érythème de la cicatrice BCG, n (%) | 26 (59,1) | 97 (56,4) | 0,747 |
| Éruption polymorphe, n (%) | 23 (52,3) | 83 (48,3) | 0,634 |
| Injection conjonctivale, n (%) | 30 (68,2) | 122 (70,9) | 0,722 |
| Modifications des extrémités, n (%) | 26 (59,1) | 136 (79,1) | 0,010 |
| Lymphadénopathie cervicale, n (%) | 13 (29,5) | 47 (27,3) | 0,769 |
| Numération des globules blancs (×10⁹/L), médiane (IQ) | 15,59 (12,08-19,55) | 15,21 (11,25-18,45) | 0,422 |
| Neutrophiles (%), médiane (IQ) | 60,70 (46,30-67,70) | 56,60 (50,50-66,10) | 0,754 |
| Hémoglobine (g/L), médiane (IQ) | 104,50 (98,00-112,00) | 108,00 (100,00-115,00) | 0,162 |
| Numération des plaquettes (×10⁹/L), médiane (IQ) | 400,00 (327,25-510,75) | 358,00 (290,75-421,50) | 0,017 |
| CRP (mg/L), médiane (IQ) | 77,06 (55,30-94,31) | 49,28 (33,73-75,51) | <0,001 |
| VS (mm/h), médiane (IQ) | 61,00 (48,50-83,00) | 52,00 (39,75-74,50) | 0,019 |
Tableau 1 : Caractéristiques cliniques et biologiques préthérapeutiques selon le statut des artères coronaires. Les valeurs sont exprimées en médiane (écart interquartile) ou n (%). Toutes les analyses biologiques et données échocardiographiques ont été obtenues avant l'administration d'IGIV. Les variables continues ont été comparées à l'aide du test de Mann-Whitney U ; les variables catégorielles ont été comparées à l'aide du test du chi-deux ou du test exact de Fisher, selon le cas. Une atteinte coronaire (AC) était définie par un score Z maximal ≥2,0 au niveau de l'artère coronaire principale gauche (ACPG), de l'artère descendante antérieure gauche (ADAG) et de l'artère coronaire droite (ACD). Abréviations : BCG = Bacillus Calmette-Guérin ; AC = atteinte coronaire ; CRP = protéine C-réactive ; VS = vitesse de sédimentation érythrocytaire ; EIQ = écart interquartile ; KD = maladie de Kawasaki ; ADAG = artère descendante antérieure gauche ; ACPG = artère coronaire principale gauche ; ACD = artère coronaire droite ; GB = globules blancs.
| Résultat | Valeur | Définition ou note |
| Z-score coronaire maximal | 2,81 (2,40-3,16) | Médiane (écart interquartile) |
| Dilatation uniquement | 15 (34,1 %) | 2,0 à <2,5 |
| Petit anévrisme | 26 (59,1 %) | 2,5 à <5,0 |
| Anévrisme moyen | 3 (6,8 %) | 5,0 à <10,0 |
| Anévrisme géant | 0 | ≥10,0 |
| Atteinte de la CCG | 28 (63,6 %) | Nombre de segments non exclusif |
| Atteinte de la CIV | 18 (40,9 %) | Aucune atteinte isolée de la CIV |
| Atteinte de l'AVD | 31 (70,5 %) | Nombre de segments non exclusif |
| Atteinte d'un segment | 18 (40,9 %) | Un segment avec un Z-score ≥2,0 |
| Atteinte de deux segments | 19 (43,2 %) | Deux segments avec un Z-score ≥2,0 |
| Atteinte de trois segments | 7 (15,9 %) | CCG, CIV et AVD toutes atteintes |
| CCI de la CCG (IC à 95 %) | 0,93 (0,90-0,95) | Deux observateurs en aveugle |
| CCI de la CIV (IC à 95 %) | 0,90 (0,86-0,93) | Deux observateurs en aveugle |
| CCI de l'AVD (IC à 95 %) | 0,92 (0,89-0,94) | Deux observateurs en aveugle |
Tableau 2 : Résultats coronariens préthérapeutiques parmi les 44 patients présentant une atteinte des artères coronaires. Les catégories coronariennes ont été attribuées en fonction du score Z maximal parmi l'ACMI, l'AD et l'AVD. Les effectifs par segment ne sont pas exclusifs. Abréviations : CI = intervalle de confiance ; ICC = coefficient de corrélation intraclasse ; IQR = écart interquartile ; LAD = artère descendante antérieure gauche ; LMCA = tronc principal de l'artère coronaire gauche ; RCA = artère coronaire droite.
| Prédicteur | OR univariée (IC à 95 %) ; valeur p | aOR ajustée sur le moment (IC à 95 %) ; valeur p | aOR du modèle épuré (IC à 95 %) ; p valeur |
| Âge, par mois | 0.988 (0.944-1.034); 0.596 | 0.987 (0.928-1.050); 0.680 | — |
| Jour de la maladie au moment de l'échocardiographie prétraitement, par jour | 1.097 (1.010-1.192); 0.028 | 1.124 (1.012-1.249); 0.029 | 1.130 (1.020-1.252); 0.020 |
| CRP, par 10 mg/L | 1.180 (1.079-1.291); <0.001 | 1.146 (1.021-1.286); 0.021 | 1.151 (1.031-1.286); 0.012 |
| VS, par 10 mm/h | 1.119 (1.018-1.229); 0.019 | 1.146 (0.990-1.327); 0.067 | 1.158 (1.001-1.339); 0.048 |
| Numération des plaquettes, par 50 ×10⁹/L | 1.103 (1.018-1.195); 0.017 | 1.019 (0.916-1.134); 0.729 | — |
| Maladie de Kawasaki complète, oui contre non | 0.376 (0.190-0.746); 0.006 | Non inclus* | — |
| Modifications des extrémités, présentes contre absentes | 0.382 (0.189-0.773); 0.010 | 0.612 (0.274-1.367); 0.231 | — |
Tableau 3 : Associations univariées et multivariées avec l'atteinte coronaire prétraitement. Le modèle complet incluait simultanément l'âge, le jour de la maladie, la CRP, la VS, le taux de plaquettes et les modifications des extrémités. Le modèle épuré conservait la CRP, la VS et le jour de la maladie. *Le statut de MD complet/incomplet a été exclu a priori de la modélisation multivariée, car les anomalies coronariennes peuvent contribuer au diagnostic de MD incomplet. Abréviations : aOR, odds ratio ajusté ; CI = intervalle de confiance ; CRP = protéine C-réactive ; ESR = vitesse de sédimentation des érythrocytes ; KD = maladie de Kawasaki ; OR = odds ratio.
| Mesure | Estimation | Effectifs associés ou IC à 95 % |
| Seuil de probabilité | 0.186 | Sélectionné selon l'indice de Youden dans la cohorte de développement |
| Vrai positif / faux négatif | 34 / 10 | 44 patients avec IAC |
| Vrai négatif / faux positif | 116 / 56 | 172 patients sans IAC |
| Sensibilité | 77,3 % | IC à 95 %, 63,0 % - 87,2 % |
| Spécificité | 67,4 % | IC à 95 %, 60,1 % - 74,0 % |
| Valeur prédictive positive | 37,8 % | IC à 95 %, 28,5 % - 48,1 % |
| Valeur prédictive négative | 92,1 % | IC à 95 %, 86,0 % - 95,6 % |
| Rapport de vraisemblance positif | 2,37 | — |
| Rapport de vraisemblance négatif | 0,34 | — |
Tableau 4 : Performance apparente de classification au seuil de Youden dérivé des données. Les intervalles de confiance pour les proportions ont été calculés selon la méthode de Wilson. Le seuil a été sélectionné et évalué sur la même cohorte de développement et n’a pas fait l’objet d’une validation externe. Abréviations : CAI = atteinte des artères coronaires ; CI = intervalle de confiance.
| Analyse | Patients / événements | CRP par 10 mg/L, aOR (IC à 95 %) ; valeur p | VS par 10 mm/h, aOR (IC à 95 %) ; valeur p | Jour de maladie, aOR (IC à 95 %) ; p valeur | AUC corrigée par la méthode de l'optimisme |
| Définition primaire de l'IAK (score Z ≥ 2,0) | 216 / 44 | 1.151 (1.031-1.286) ; 0.012 | 1.158 (1.001-1.339) ; 0.048 | 1.130 (1.020-1.252) ; 0.020 | 0.710 |
| Anévrisme coronaire (score Z ≥ 2,5) | 216 / 29 | 1.160 (1.023-1.316) ; 0.021 | 1.103 (0.936-1.300) ; 0.242 | 1.151 (1.026-1.292) ; 0.017 | 0.704 |
| Seuls cas complets de FD | 151 / 23 | 1.142 (1.002-1.301) ; 0.046 | 1.116 (0.923-1.349) ; 0.257 | 1.127 (0.989-1.284) ; 0.073 | 0.687 |
| Âge <12 mois | 183 / 39 | 1.148 (1.022-1.290) ; 0.020 | 1.164 (1.001-1.354) ; 0.048 | 1.136 (1.018-1.268) ; 0.023 | 0.706 |
Tableau 5 : Analyses de sensibilité du modèle d'admission parcimonieux. Chaque modèle incluait la protéine C-réactive (CRP), la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) et le jour de la maladie au moment de l'échocardiogramme initial avant traitement. La validation interne a utilisé 1 000 rééchantillonnages bootstrap. Une analyse incluant tous les cas de KD a été réalisée afin de réduire un biais potentiel d'incorporation, car les anomalies coronariennes peuvent contribuer au diagnostic de KD incomplet. Abréviations : aOR = rapport de cotes ajusté ; AUC = aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur ; CAI = atteinte des artères coronaires ; CI = intervalle de confiance ; CRP = protéine C-réactive ; ESR = vitesse de sédimentation des érythrocytes ; KD = maladie de Kawasaki.
Discussion
Cette étude a examiné les facteurs associés aux anomalies coronariennes présentes avant l'administration d'IVIG dans une cohorte de KD enrichie en nourrissons. Trois variables disponibles à l'admission — la CRP, la VS et le jour de la maladie au moment de l'échocardiogramme prétraitement — ont été conservées dans le modèle parcimonieux. L'association inverse observée pour les modifications des extrémités dans l'analyse non ajustée s'est atténuée après ajustement sur le jour de la maladie et d'autres covariables, et la résistance à l'IVIG a été exclue du modèle car elle survenait après la mesure du résultat coronarien. La contribution méthodologique de cette étude réside dans la séparation temporelle des informations prétraitement et post-traitement, l'ajustement sur le moment de réalisation de l'échocardiogramme initial, l'évaluation coronarienne en trois segments et la présentation des performances du modèle corrigées par bootstrap. Des modèles antérieurs de KD ont intégré diverses combinaisons de caractéristiques démographiques, de marqueurs inflammatoires et de résultats échocardiographiques de base pour prédire ultérieurement la survenue d'anévrismes coronariens, tandis que d'autres études ont confirmé les associations entre la CRP et les lésions coronariennes6,7. L'issue étudiée ici correspondait à un indice d'anomalie coronarienne (CAI) transversal prétraitement, plutôt qu'à un anévrisme post-traitement ultérieur, et les prédicteurs candidats étaient limités aux informations disponibles au moment de l'échocardiogramme prétraitement. Cet ordonnancement temporel évite de considérer la résistance à l'IVIG post-traitement comme un prédicteur d'un résultat coronarien déjà documenté avant le traitement. Il limite également l'interprétation : le modèle estime une association au sein de cette cohorte et ne doit pas être décrit comme un outil validé permettant de prévoir une maladie coronarienne future.
La répartition exceptionnellement jeune par âge reflète le cadre d'échantillonnage du service. La majorité des patients ont été admis par le service de pédiatrie, qui prend en charge de manière privilégiée les nourrissons et les jeunes enfants ; par conséquent, la répartition par âge reflète le mode de référence du service plutôt que la distribution de la maladie de Kawasaki dans la population de Qingdao ou de Chine. Les nourrissons peuvent présenter des formes incomplètes et un risque accru d'atteinte coronaire5, mais la plage d'âge étroite limite également la capacité à estimer les effets liés à l'âge et restreint la transposition des résultats. Les rapports de cotes rapportés pour la CRP, la VS et le jour de la maladie nécessitent donc d'être confirmés dans des cohortes incluant des groupes d'âge pédiatrique plus larges, d'autres services hospitaliers et des filières de référence différentes. La CRP est restée associée à l'atteinte coronaire dans le modèle principal ainsi que dans l'analyse utilisant le seuil d'anévrisme, tandis que l'association avec la VS était plus faible et n'a pas persisté lorsque l'issue était limitée à un score Z ≥2,5. Ce profil est compatible avec le fait que la CRP et la VS reflètent des aspects partiellement superposés mais non identiques de la réponse inflammatoire aiguë. Cela n'établit aucun des deux marqueurs comme étant causal, ni ne fait de l'un ou l'autre un biomarqueur nouveau de la maladie de Kawasaki. Le jour de la maladie était indépendamment associé à l'atteinte coronaire, soulignant que les dimensions coronariennes sont observées dans le cadre d'un processus évolutif. Un échocardiogramme initial plus tardif laisse davantage de temps à l'élargissement artériel lié à l'inflammation pour devenir détectable et peut également indiquer une reconnaissance clinique tardive. L'augmentation modeste, statistiquement non significative, de l'aire sous la courbe apparente par rapport à la CRP seule indique en outre que le modèle combiné apporte une discrimination limitée au-delà d'un marqueur inflammatoire bien connu.
Les modifications des extrémités illustrent l'importance du moment et de la structure du diagnostic. Les patients présentant des modifications des extrémités ont subi une échocardiographie plus précocement, ont plus souvent satisfait aux critères complets de la maladie de Kawasaki (KD), et avaient moins de chances d'être traités après le dixième jour de la maladie. Une fois le jour de la maladie inclus dans le modèle complet, l'association protectrice apparente s'est atténuée et n'était plus statistiquement significative. Les modifications des extrémités doivent donc être interprétées comme un marqueur d'un phénotype clinique facilement reconnaissable, plutôt que comme un facteur biologique protégeant les artères coronaires. De même, le statut KD complet/incomplet n'a pas été utilisé comme prédicteur, car les anomalies coronaires peuvent contribuer à établir un diagnostic de KD incomplet ; inclure cette classification dans un modèle prédisant ces mêmes anomalies coronaires risquerait un raisonnement circulaire. L'analyse de sensibilité portant sur la KD complète a permis de vérifier partiellement cette préoccupation et a fourni des estimations de direction similaire, bien que moins précises. La réévaluation en aveugle de l'artère coronaire principale gauche (LMCA), de l'artère coronaire antérieure descendante (LAD) et de l'artère coronaire droite (RCA) a amélioré la complétude et la reproductibilité de l'évaluation coronaire. Aucun patient n'a présenté d'atteinte isolée de la LAD modifiant la classification du patient au niveau de l'indice d'anévrisme coronaire (CAI) ; néanmoins, l'évaluation coronaire en trois segments minimise le risque de mauvaise classification de l'issue. Un examen complet en trois segments proximaux est nécessaire pour éviter une mauvaise classification de l'issue et garantir la reproductibilité du protocole de mesure. L'utilisation d'un système unique de scores Z a également amélioré la cohérence entre les méthodes et les résultats. Néanmoins, les scores Z coronaires peuvent varier selon les équations, en particulier près des seuils de catégorie ; des travaux externes devraient examiner si les résultats sont robustes face à d'autres systèmes de normalisation validés.
Les estimations corrigées des performances atténuent l'interprétation clinique. La superficie sous la courbe (AUC) apparente de 0,745 est tombée à 0,710 après correction par rééchantillonnage bootstrap, et la pente de calibration corrigée de 0,82 indiquait un certain surajustement. Au seuil dérivé des données, la valeur prédictive positive était de 37,8 %, ce qui signifie que 62,2 % des patients classés positifs par le modèle n'avaient pas d'atteinte coronaire prétraitement (CAI). La valeur prédictive négative était plus élevée, mais les valeurs prédictives dépendent de la prévalence et pourraient varier considérablement dans une population plus large de maladie de Kawasaki. Le seuil a été dérivé à partir des mêmes données utilisées pour ajuster le modèle ; aucune analyse de courbe de décision n'a établi de bénéfice net, et aucune cohorte indépendante n'était disponible. Par conséquent, le modèle ne peut pas soutenir une stratégie d'exclusion, remplacer l'échocardiographie prétraitement, ni justifier une catégorie de risque clinique distincte. Au mieux, les résultats identifient des variables qui méritent d'être prises en compte pendant que l'évaluation diagnostique standard et l'échocardiographie sont en cours2,16. La résistance à l'IVIG était plus fréquente chez les patients qui présentaient déjà une CAI avant le traitement. Étant donné que la définition de la résistance nécessite une observation après l'infusion initiale, cette association doit être comprise comme une relation entre deux marqueurs d'un cours de maladie plus sévère, plutôt que comme une preuve que la résistance prédisait l'état coronaire prétraitement. La séparation temporelle utilisée ici devrait être maintenue dans les analyses futures. Les études s'intéressant à la résistance à l'IVIG comme prédicteur devraient définir un critère d'évaluation coronaire ultérieur et s'assurer que le prédicteur est mesuré avant ce critère.
Plusieurs limites subsistent. La conception rétrospective et monocentrique, ainsi que la restriction à un seul service spécialisé dans les soins aux nourrissons, introduisent un biais de sélection et limitent la généralisabilité. Seulement 44 événements correspondant au critère de jugement principal étaient disponibles, de sorte que les estimations des coefficients et la calibration corrigée restent imprécises, même après avoir limité le modèle final à trois prédicteurs. Quatorze patients dépistés ont été exclus dans une analyse sur cas complets, et la présence de données manquantes pourrait ne pas être aléatoire. L’analyse a évalué l’état coronaire avant le traitement à un seul moment donné, sans examiner la régression, la progression, la thrombose ou d’autres issues à long terme ultérieures. Un biais résiduel lié au délai de référence, aux soins préhospitaliers, aux infections intercurrentes et à des facteurs de laboratoire non mesurés est possible. Enfin, le modèle n’a fait l’objet que d’une validation interne par rééchantillonnage avec remise (bootstrap) ; il n’a ni bénéficié d’une validation indépendante ni démontré d’avantage net clinique9. Les travaux futurs devraient utiliser des procédures de mesure définies prospectivement, inclure un spectre d’âge plus large à travers plusieurs centres, préserver l’ordre temporel entre prédicteurs et issues, et évaluer le modèle figé dans une cohorte externe suffisamment importante. La validation externe devrait rapporter la discrimination, la calibration globale, la pente de calibration et l’avantage net cliniquement pertinent, plutôt que de se limiter à la CVC (AUC). Tout réajustement du modèle devrait être guidé par la performance observée dans des cohortes externes.
En conclusion, dans cette cohorte monocentrique enrichie d'enfants atteints de la maladie de Kawasaki, une CRP et une VS plus élevées avant le traitement ainsi qu'un jour ultérieur de la maladie au moment de l'échocardiogramme initial étaient associées à la présence d'une atteinte coronaire avant l'administration d'IVIG. Les modifications des extrémités n'étaient plus indépendamment associées après ajustement pour le moment du prélèvement, et la résistance à l'IVIG a été correctement considérée comme une caractéristique du déroulement de la maladie après le traitement. Le modèle parcimonieux a montré une discrimination modérée, des signes d'optimisme et une faible valeur prédictive positive. Ces résultats sont spécifiques à la cohorte, ne remplacent pas l'échocardiographie et nécessitent une validation indépendante avant toute application clinique.
Déclarations de divulgation
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont aucun intérêt concurrentiel.
Remerciements
Les auteurs remercient les équipes de cardiologie pédiatrique et de dossiers médicaux de l'hôpital pour femmes et enfants de Qingdao pour leur aide dans la récupération des archives échocardiographiques et la vérification des données. Cette recherche n'a reçu aucun financement externe.
Matériaux
| Nom | Entreprise | Numéro de catalogue | Commentaires |
|---|---|---|---|
| Aspirine | Bayer HealthCare Co., Ltd. | Comprimés enrobés gastro-résistants, 100 mg ; H20120236 | |
| Analyseur automatisé d'hématologie et de CRP | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Chine | BC-7500 CRP | |
| Système d'archivage et de mesure échocardiographique | PACS institutionnel / Samsung Medison | Archive PACS/DICOM ; pieds à coulisse électroniques HS70A | |
| Système de mesure de la VSG | Laboratoire clinique institutionnel | Système basé sur la méthode de Westergren | |
| Réactifs d'hématologie et de CRP | Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., Chine | Réactifs et contrôles fournis par le fabricant | |
| IBM SPSS Statistics | IBM Corp., Armonk, NY, États-Unis | Version 26.0 | |
| Immunoglobuline intraveineuse | Shandong Taibang Biological Products Co., Ltd., Chine | Immunoglobuline humaine (pH 4), 5 %, 2,5 g/50 mL ; S20013001 | |
| Tubes de prélèvement sanguin K2-EDTA | Laboratoire clinique institutionnel | Tubes pédiatriques K2-EDTA | |
| Transducteur cardiaque pédiatrique en réseau phasé | Samsung Medison Co., Ltd., République de Corée | PA4-12B, 4–12 MHz | |
| Environnement statistique Python | Fondation Python Software et contributeurs open-source | Python 3.11.9 ; NumPy 1.26.4 ; pandas 2.2.2 ; SciPy 1.13.1 ; statsmodels 0.14.2 ; scikit-learn 1.5.1 ; Pingouin 0.5.4 ; Matplotlib 3.9.1 ; seaborn 0.13.2 | |
| Système d'échocardiographie transthoracique | Samsung Medison Co., Ltd., République de Corée | HS70A |
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