Article de recherche

Mécanisme à cibles multiples de Corydalis yanhusuo contre le syndrome de fibromyalgie : une étude de pharmacologie en réseau et de docking moléculaire

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DOI :

10.3791/74233

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23 octobre 2026

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1Department of Rheumatology and Immunology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gastroenterology and Hepatology, Shangqiu Hospital of Traditional Chinese Medicine

Dans cet article

Résumé

Cette étude a utilisé la pharmacologie par réseaux et le dockage moléculaire pour explorer les mécanismes prévus de Corydalis yanhusuo dans le syndrome de fibromyalgie.

Résumé

Le syndrome de fibromyalgie (FMS) est un trouble chronique de la douleur offrant des options thérapeutiques limitées. Cette étude visait à prédire le mécanisme multi-cibles de Corydalis yanhusuo contre le FMS à l'aide de la pharmacologie en réseau et du docking moléculaire. Les ingrédients actifs ont été extraits de la base de données et plateforme d'analyse de pharmacologie des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP) avec une biodisponibilité orale (OB) ≥30 % et une similitude aux médicaments (DL) ≥0,18. Les cibles de la maladie ont été obtenues à partir de GeneCards. Les cibles communes ont été utilisées pour les analyses d'interaction protéine–protéine (PPI), d'ontologie génique (GO) et de l'Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG). Le docking moléculaire a été réalisé à l'aide de CB-Dock2. Un total de 49 ingrédients actifs et de 53 cibles communes a été identifié. Les cibles centrales comprenaient le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine-6 (IL6), l'interleukine-1 bêta (IL1B), le récepteur d'œstrogène 1 (ESR1) et la prostaglandine-endoperoxyde synthase 2 (PTGS2). L'analyse KEGG a révélé des voies impliquant l'interleukine-17 (IL-17), le TNF, le facteur nucléaire kappa B (NF-κB) et l'interaction ligand–récepteur neuroactif. Les scores de docking prédits variaient de −10,1 à −6,5 kcal/mol, le stigmastérol présentant l'énergie de liaison prédite la plus faible avec le récepteur muscarinique cholinergique 3 (CHRM3) (−10,1 kcal/mol). Ces résultats suggèrent que C. yanhusuo pourrait exercer des effets anti-FMS potentiels par des mécanismes multi-composants, multi-cibles et multi-voies, notamment en modulant l'inflammation neurogène et la signalisation des neurotransmetteurs. Une validation expérimentale est nécessaire.

Introduction

Le syndrome de fibromyalgie (FMS) est un trouble chronique de la douleur qui touche environ 2 à 4 % de la population mondiale1,2,3. Il survient principalement chez les femmes et se manifeste par des douleurs musculosquelettiques généralisées, de la fatigue, des troubles du sommeil et un dysfonctionnement cognitif4,5,6. Par ailleurs, le syndrome de fibromyalgie apparaît souvent comme une complication de diverses maladies, notamment la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux systémique7,8,9. Malgré des décennies de recherche, son étiologie reste incomplètement comprise10,11. Les données actuelles indiquent que la sensibilisation centrale constitue un mécanisme fondamental, impliquant une amplification anormale des signaux de douleur au sein du système nerveux central12. Ce processus est en outre modulé par des déséquilibres des neurotransmetteurs tels que la sérotonine, la dopamine et la norépinéphrine, ainsi que par une neuroinflammation chronique, un stress oxydatif et une prédisposition génétique13,14,15. Cette physiopathologie complexe explique non seulement l'hétérogénéité marquée des manifestations cliniques, mais rend également compte de l'efficacité limitée des pharmacothérapies conventionnelles, qui ciblent généralement une seule voie moléculaire. Les médicaments tels que les antidépresseurs, les anticonvulsivants et les opioïdes apportent souvent un soulagement modeste seulement et sont fréquemment associés à des effets indésirables16,17,18,19. Par conséquent, de nouveaux traitements médicamenteux doivent être davantage développés afin de permettre une modulation simultanée de plusieurs cibles pathogéniques.

La pharmacologie en réseau est une approche puissante de biologie des systèmes qui intègre l'analyse des réseaux médicament–cible–maladie afin d'élucider systématiquement les mécanismes synergiques des thérapies multi-composants20,21. Contrairement aux stratégies réductionnistes classiques, cette méthode permet de prédire les ingrédients actifs potentiels, leurs cibles protéiques correspondantes et les voies biologiques qu'ils modulent collectivement, offrant ainsi un cadre rationnel pour explorer les mécanismes des médicaments à base de plantes22,23,24. La modélisation moléculaire, en tant qu'outil informatique complémentaire, évalue en outre les interactions ligand–cible prédites ainsi que les modes de liaison potentiels entre les petites molécules et leurs cibles, renforçant ainsi significativement la crédibilité des prédictions basées sur les réseaux25. C. yanhusuo, une plante analgésique bien connue, riche en alcaloïdes isoquinoléiques tels que la corydaline et la déshydrocorydaline, a montré des effets prometteurs dans les troubles liés à la douleur, mais son mécanisme spécifique contre le syndrome de fatigue chronique (FMS) reste largement méconnu26,27. Dans cette étude, nous avons utilisé la pharmacologie en réseau combinée à la modélisation moléculaire pour investiguer systématiquement le mécanisme multi-composant, multi-cible et multi-voie de C. yanhusuo dans le traitement du FMS, dans le but de fournir une base théorique à son application clinique et d'apporter des éclairages pour la découverte de médicaments ciblant plusieurs voies dans les syndromes de douleur chronique complexes.

Protocole

Acquisition des principes actifs et des cibles

La base de données et plateforme d'analyse pharmacologique des systèmes de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP) (https://www.tcmsp-e.com, consulté le 2 août 2026)28 a été interrogée à l'aide du nom d'herbe « yanhusuo » afin de récupérer tous les ingrédients disponibles, ainsi que leurs identifiants correspondants, leurs noms, masses moléculaires, biodisponibilités orales (OB), similarité aux médicaments (DL) et formules structurales. Les ingrédients présentant une OB ≥30 % et une DL ≥0,18 ont été sélectionnés comme ingrédients clés pour la construction ultérieure d'un réseau régulateur29,30. Par la suite, les cibles associées à ces ingrédients clés ont été extraites de la base de données TCMSP. Les protéines cibles obtenues ont ensuite été normalisées sous forme de symboles génétiques officiels à l'aide de la base de données UniProt (version 2025_01 ; https://www.uniprot.org ; consulté le 2 août 2026)31. Après élimination des doublons, les cibles restantes ont été désignées comme cibles liées au médicament.

Acquisition de cibles liées à la maladie

La base de données GeneCards (https://www.genecards.org/, consultée le 2 août 2026)32 a été interrogée à l'aide du mot-clé « fibromyalgie ». Toutes les cibles récupérées ont été téléchargées et utilisées pour une analyse d'intersection ultérieure, sans filtration par seuil supplémentaire.

Construction du réseau régulateur « médicament-ingrédients clés-cibles-maladie »

Les cibles liées au médicament et à la maladie ont été croisées, et les gènes communs ont été identifiés comme les cibles thérapeutiques de C. yanhusuo contre la fibromyalgie. Des associations ont été établies dans des feuilles de calcul entre C. yanhusuo et ses ingrédients principaux, entre les ingrédients principaux et les cibles thérapeutiques, et entre les cibles thérapeutiques et la fibromyalgie, respectivement. Ces données d'association ont ensuite été converties en fichiers texte (TXT). Par la suite, le logiciel Cytoscape (version 3.7.2, https://cytoscape.org/)  a été utilisé pour visualiser le réseau, dans lequel les médicaments, les ingrédients principaux, les cibles et les maladies étaient distingués par différentes couleurs et symboles, et leurs interconnexions étaient affichées graphiquement33.

Analyse du réseau d'interactions protéine-protéine (IPP)

La base de données STRING (https://cn.string-db.org/, consultée le 2 août 2026)34 a été consultée, et les cibles thérapeutiques de C. yanhusuo contre la fibromyalgie ont été collées dans le champ de recherche « Plusieurs protéines », avec « Homo sapiens » sélectionné comme organisme. Après récupération du réseau PPI, les sources d'interactions actives ont été définies pour inclure l'extraction de texte, les expériences, les bases de données, la co-expression, le voisinage, la fusion génique et la co-occurrence, tandis que le score d'interaction minimum requis a été fixé au seuil de confiance moyenne (0,400). Les associations du réseau PPI obtenu ont été exportées sous forme de fichier TSV, puis importées dans le logiciel Cytoscape. Après chargement des données, une analyse topologique complète a été réalisée à l'aide de l'outil Network Analyzer, et tous les nœuds ont été triés par ordre décroissant selon leurs valeurs de degré35. Enfin, les 20 cibles présentant la plus forte connectivité dans le réseau PPI ont été visualisées à l'aide d'un diagramme en barres.

Analyse d'enrichissement GO et KEGG

Les cibles thérapeutiques de C. yanhusuo contre la fibromyalgie ont été uniformément mappées et converties en leurs identifiants Entrez correspondants à l'aide de la base de données du National Center for Biotechnology Information (NCBI). Une analyse d'enrichissement de l'ontologie génique (GO) a été réalisée sur ces cibles en utilisant le clusterProfiler package dans le logiciel R (version 4.3.1, https://www.r-project.org/), couvrant les termes relatifs au processus biologique (BP), au composant cellulaire (CC) et à la fonction moléculaire (MF)36,37Les résultats d'enrichissement ont été visualisés à l'aide de diagrammes en barres et de graphiques circulaires GO. Pour l'analyse d'enrichissement des voies métaboliques de l'Encyclopédie de Kyoto des gènes et des génomes (KEGG), les enrichKEGG() fonction dans le cadre du Le package clusterProfiler a été appliqué au même ensemble cible. La significativité de l'enrichissement a été fixée à p < 0,05, et les valeurs de p brutes ont été utilisées pour la visualisation. Les termes de voies KEGG obtenus ont été filtrés afin d'exclure les deux catégories générales « Maladies humaines » et « Métabolisme », qui n'ont pas de pertinence biologique directe dans ce contexte. Par la suite, les 15 principales voies de signalisation (classées par ordre de significativité) ont été sélectionnées et visualisées à l'aide de diagrammes en bulles. En outre, les associations entre les cibles et les voies ont été extraites et importées dans le logiciel Cytoscape pour une visualisation sous forme de réseau.

Sélection de la cible pour le dockage moléculaire

Les cibles de docking ont été sélectionnées à partir du réseau régulateur « médicament–principe actif–cible–maladie » plutôt que du réseau de PPI. Plus précisément, tous les nœuds cibles du réseau régulateur ont été classés par degré, et les 10 premiers nœuds présentant la connectivité la plus élevée ont été retenus pour le docking moléculaire. Ces 10 cibles étaient PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 et ESR1.

Le docking moléculaire

Les structures bidimensionnelles (2D) des principes actifs ont été extraites de la base de données PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/, consulté le 3 août 2026)38 à l’aide des identifiants PubChem CID indiqués dans le Tableau supplémentaire 1, puis enregistrées au format Structure Data File (SDF) pour être utilisées comme ligands en docking. Les structures tridimensionnelles (3D) des 10 cibles principales issues du réseau régulateur ont été extraites et téléchargées à partir de la base de données AlphaFold Protein Structure Database (https://alphafold.ebi.ac.uk/, consulté le 3 août 2026)39 à l’aide des identifiants AlphaFold DB indiqués dans le Tableau supplémentaire 2, au format Protein Data Bank (PDB), afin de servir de récepteurs en docking. Bien que des structures cristallines expérimentales soient disponibles pour certaines de ces cibles, les modèles AlphaFold ont été utilisés de manière uniforme pour l’ensemble des 10 cibles afin d’assurer une cohérence méthodologique, car plusieurs cibles ne possèdent pas de structures expérimentales complètes ou de haute résolution, et l’utilisation de sources structurales mixtes pourrait introduire un biais. Avant le docking, aucune modification structurelle manuelle n’a été effectuée ni sur les ligands ni sur les récepteurs. Chaque ligand a été apparié à chaque récepteur, puis soumis à la plateforme en ligne de docking aveugle CB-Dock2 (https://cadd.labshare.cn/cb-dock2/, consulté le 3 août 2026) pour les calculs de docking moléculaire. CB-Dock2 a automatiquement effectué les étapes de préparation nécessaires, notamment la suppression des molécules d’eau co-cristallisées, l’ajout d’atomes d’hydrogène, l’attribution des charges et la conversion en formats prêts pour le docking. Cette plateforme, basée sur l’algorithme AutoDock Vina40, identifie et délimite automatiquement les poches de liaison potentielles à la surface de la protéine afin de prédire les conformations de docking entre petites molécules et protéines. Après le docking, un tableau récapitulatif de toutes les combinaisons ligand–récepteur a été exporté, contenant les valeurs d’énergie de liaison les plus basses pour chaque paire. Pour chaque paire ligand–récepteur, la conformation présentant l’énergie de liaison prédite la plus faible a été sélectionnée comme mode de liaison représentatif. Les données de docking obtenues ont été organisées et visualisées à l’aide d’une carte thermique. Pour la visualisation en 3D, le fichier de sortie du docking et le fichier du récepteur ont été importés simultanément dans ChimeraX (version 1.1). La petite molécule ligand a été sélectionnée, puis l’outil « Contact/H-bonds » sous « Structural Analysis » a été utilisé avec l’option « Limit by selection: with at least one end selected » pour afficher les atomes des résidus en interaction et enregistrer les interactions. La commande « cartoon suppress false » a ensuite été saisie pour afficher les atomes des résidus lorsque des interactions étaient reliées au ruban protéique. Enfin, la commande « label @@display » a été utilisée pour afficher les noms des résidus. Des diagrammes d’interaction bidimensionnels ont été générés à l’aide de LigPlus (version 2.3.1) afin de représenter de manière exhaustive les interactions moléculaires, notamment les liaisons hydrogène et les interactions hydrophobes.

Résultats

Acquisition de gènes chevauchants pour C. yanhusuo contre la fibromyalgie

Une recherche dans la base de données TCMSP a révélé 77 composants provenant de C. yanhusuo. Un criblage supplémentaire selon les critères de biodisponibilité (OB) ≥30 % et de similarité de structure (DL) ≥0,18 a permis d'identifier 49 ingrédients actifs (Tableau 1). Un total de 177 cibles associées aux ingrédients actifs de C. yanhusuo et de 485 cibles liées à la fibromyalgie ont été extraites respectivement des bases de données TCMSP et GeneCards. Une analyse d'intersection des deux ensembles de cibles a révélé 53 cibles communes, désignées comme les cibles thérapeutiques de C. yanhusuo dans le traitement de la fibromyalgie (Figure 1).

Construction du réseau régulateur « médicament-ingrédients actifs-cible-maladie »

Afin de construire davantage un réseau régulateur « médicament-ingrédients actifs-cible-maladie », une médecine traditionnelle chinoise (C. yanhusuo), 49 ingrédients actifs, 53 cibles potentielles et une maladie (la fibromyalgie) ont été intégrés au réseau (Figure 2). En utilisant le nombre de cibles associées à chaque ingrédient actif comme critère de sélection, les 10 principaux ingrédients actifs centraux ont été identifiés, à savoir la quercétine, l'isocorypalmine, l'hyndarine, la (R)-canadine, la léonticine, la (S)-scoulerine, la fumarine, la clarkeanidine, le stigmastérol et la cryptopine.

Analyse du réseau d'interactions protéine-protéine

Les cibles thérapeutiques de  C. yanhusuo  contre la fibromyalgie ont fait l'objet d'une analyse de réseau PPI, produisant un réseau composé de 53 nœuds et de 480 arêtes d'interaction (Figure 3A). Les 20 cibles classées au sommet sont TNF, IL6, IL1B, ESR1, PTGS2, CXCL8, CCL2, IL1A, MMP9, ICAM1, IL10, IFNG, CRP, MYC, VCAM1, IL2, SERPINE1, CXCL10, ERBB2 et MMP1 (Figure 3B).

Analyse d'enrichissement en termes GO

Une analyse d'enrichissement GO a été réalisée sur les cibles potentielles de C. yanhusuo pour le traitement de la fibromyalgie. Les processus biologiques (BP) enrichis comprenaient la réponse à un stimulus xénobiotique, la réponse à l'éthanol, le transport des monoamines, la réponse cellulaire au lipopolysaccharide, la voie de signalisation du récepteur couplé aux protéines G activant la phospholipase C, la réponse cellulaire à une molécule d'origine bactérienne, la réponse au lipopolysaccharide, la transmission synaptique dopaminergique, la circulation sanguine et le processus métabolique de l'oxyde nitrique. Les composants cellulaires (CC) étaient enrichis dans la membrane postsynaptique, la membrane synaptique, la membrane présynaptique, le corps cellulaire neuronal, la vésicule à noyau dense neuronal, le granule à noyau dense, le complexe du récepteur couplé aux protéines G, la membrane de la vésicule synaptique, la membrane de la vésicule exocytique et la vésicule synaptique. Concernant les fonctions moléculaires (MF), les termes enrichis incluaient l'activité cytokinique, la liaison au récepteur de cytokine, la liaison au récepteur de facteur de croissance, l'activité de transporteur transmembranaire de monoamines, la liaison à la catécholamine, la liaison à l'amine, l'activité de symporteur sodium : chlorure, l'activité d'oxydoréductase agissant sur le groupe CH‑NH₂ des donneurs avec l'oxygène comme accepteur, l'activité chimiotactique et l'activité de symporteur d'anion monoatomique : sodium (Figure 4A,B).

Analyse d'enrichissement KEGG

L'analyse d'enrichissement KEGG des gènes communs entre  C. yanhusuo  et la fibromyalgie a révélé 102 voies de signalisation enrichies. Après exclusion des voies liées aux maladies humaines et au métabolisme général, 39 voies présentant une signification régulatoire biologique claire ont été conservées. Les 15 premières voies sont la voie de signalisation IL-17, la signalisation des ligands neuroactifs, la voie de signalisation TNF, l'interaction cytokine–récepteur de cytokine, l'interaction des protéines virales avec les cytokines et leurs récepteurs, la voie de signalisation NF-κB, la synapse sérotoninergique, la signalisation hormonale, la voie de signalisation des récepteurs de type lectine C, l'interaction ligand neuroactif–récepteur, la voie de signalisation des récepteurs de type Toll, le réseau immunitaire intestinal pour la production d'IgA, la sénescence cellulaire, la voie de signalisation JAK‑STAT et la voie de signalisation HIF‑1 (Figure 5A). Par la suite, un réseau cible–voie a été construit, dans lequel les 10 cibles principales étaient IL6, TNF, IL1B, CXCL8, PTGS2, IL10, IL2, CXCL10, CCL2 et IFNG (Figure 5B).

Docking moléculaire

Un docking moléculaire a été réalisé entre les 10 principes actifs les plus prometteurs et les 10 cibles principales issues du réseau régulateur « médicament–principe actif–cible–maladie ». Ces 10 cibles étaient PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 et ESR1. Pour l'ensemble des combinaisons testées, les énergies de liaison prédites n'ont pas dépassé -5 kcal/mol, et la répartition des scores globaux a été visualisée sous forme de carte thermique (Figure 6A). Parmi tous les modèles appariés, l'énergie de liaison prédite entre le stigmastérol et CHRM3 constituait le minimum global (–10,1 kcal/mol). Ce complexe a donc été sélectionné pour une visualisation approfondie, permettant d'obtenir une structure conformationnelle tridimensionnelle ainsi qu'un diagramme bidimensionnel du mode de liaison illustrant les interactions clés avec les résidus (Figure 6B). Ces valeurs représentent des scores ou des énergies de docking prédits, et non des affinités de liaison déterminées expérimentalement. Pour le complexe stigmastérol–CHRM3 sélectionné, le mode de liaison prédit était principalement stabilisé par des contacts hydrophobes avec les résidus Thr215, Ser227, Asp518, Pro217, Leu226, Glu220, Asn514, Phe222, Lys523, Trp526, Tyr128 et Asn527. Aucune liaison hydrogène évidente n'a été détectée dans cette conformation de docking. Ces interactions suggèrent que le stigmastérol occupe une poche prédite distincte sur CHRM3 ; toutefois, la relation entre cette poche et les sites de liaison orthostériques ou allostériques établis n'a pas été validée indépendamment.

DISPONIBILITÉ DES DONNÉES :

Les données soutenant les résultats de cette étude sont accessibles librement dans la banque de données Science Data Bank à l'adresse https://doi.org/10.57760/sciencedb.013nm. Des informations supplémentaires peuvent être obtenues auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Figure 1 : Diagramme de Venn illustrant l'intersection entre les cibles de l'ingrédient actif de C. yanhusuo et les cibles de la maladie fibromyalgique. Le cercle de gauche représente les cibles associées à la fibromyalgie ; le cercle de droite représente les cibles des ingrédients actifs de C. yanhusuo. La zone de chevauchement représente les 53 cibles communes. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 2 : Réseau régulatoire « médicament–principe actif–cible–maladie ». Les nœuds représentent les médicaments, les principes actifs, les cibles et les maladies, chacun distingué par une couleur et une forme différentes. Les arêtes représentent les associations entre les nœuds. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 3 : Analyse du réseau d'interactions protéine-protéine des cibles thérapeutiques. (A) Réseau d'interactions protéine-protéine (PPI) des 53 cibles thérapeutiques communes de C. yanhusuo contre la fibromyalgie, visualisé à l'aide de Cytoscape. Les 53 cibles ont été cartographiées et conservées dans le réseau. Les nœuds représentent des protéines, et les arêtes représentent les interactions protéine-protéine. (B) Les 20 premières cibles classées par centralité de degré. L'axe des abscisses représente la valeur du degré, et l'axe des ordonnées représente les symboles des gènes cibles. Abréviations : PPI = interaction protéine-protéine. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 4 : Analyse d'enrichissement GO des cibles des principes actifs de C. yanhusuo et des cibles de la fibromyalgie. (A) Histogramme montrant les termes GO les plus enrichis. L'axe des abscisses représente le nombre de gènes ; l'axe des ordonnées représente les termes GO. (B) Graphiques circulaires visualisant les résultats d'enrichissement GO. Les termes GO sont regroupés en processus biologique (BP), composant cellulaire (CC) et fonction moléculaire (MF). Les échelles de couleur indiquent les valeurs p brutes. Abréviations : GO = ontologie génique ; BP = processus biologique ; CC = composant cellulaire ; MF = fonction moléculaire. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 5 : Analyse d'enrichissement KEGG des cibles des principes actifs de C. yanhusuo et des cibles de la fibromyalgie. (A) Les 15 premières voies de signalisation. L'axe des abscisses représente le ratio des gènes ; l'axe des ordonnées représente les noms des voies. La taille des points indique le nombre de gènes ; la couleur des points indique la valeur p brute. (B) Associations entre les 15 premières voies de signalisation et les cibles. En (B), les nœuds sont colorés selon la catégorie de la voie : les nœuds rouges/orange représentent les voies inflammatoires/immunitaires, et les nœuds bleus représentent les voies de signalisation neuronale. Parmi celles-ci, les voies de signalisation IL-17, TNF, récepteur de type Toll et récepteur de type lectine C agissent comme déclencheurs en amont ; NF-κB, interaction cytokine–récepteur de cytokine, Janus kinase-transducteur de signal et activateur de la transcription (JAK-STAT), facteur 1 inducible par l'hypoxie (HIF-1), sénescence cellulaire et réseau immunitaire intestinal pour la production d'IgA agissent comme effecteurs en aval ; et la signalisation par ligand neuroactif, l'interaction ligand neuroactif–récepteur, la synapse sérotoninergique et la signalisation hormonale servent d'amplificateurs de la sensibilisation centrale. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

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Figure 6 : Analyse de docking moléculaire des ingrédients actifs principaux et des protéines cibles. (A) Carte thermique des énergies de liaison de docking moléculaire prédites entre les 10 ingrédients actifs les plus importants et les 10 cibles principales issues du réseau régulateur « médicament–ingrédient actif–cible–maladie » (PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 et ESR1). (B) Diagrammes des modes de liaison en trois dimensions (3D) et en deux dimensions (2D) du stigmastérol avec CHRM3. Veuillez cliquer ici pour visualiser une version agrandie de cette figure.

ID moléculaireNom de la moléculeMWOB(%)DL
MOL004193Clarkeanidine327.4186.650.5
MOL001460Cryptopine369.4578.740.7
MOL0042342,3,9,10-tétraméthoxy-13-méthyl-5,6-dihydroisoquinolino[2,1-b]isoquinoléin-8-one381.4676.770.7
MOL004071Hyndarin355.4773.940.6
MOL000791bicuculline367.3869.670.9
MOL004195CORYDALINE369.565.840.7
MOL000785palmatine352.4464.60.7
MOL004191Capaurine371.4762.910.7
MOL004200méthyl-[2-(3,4,6,7-tétraméthoxy-1-phénylanthryl)éthyl]amine355.4761.150.4
MOL001463Dihydrosanguinarine333.3659.310.9
MOL000787Fumarine353.459.260.8
MOL004232tétrahydroprotopapavérine329.4357.280.3
MOL002903(R)-canadine339.4255.370.8
MOL00422624240-05-9353.453.750.8
MOL004196Corydalmine340.4552.50.6
MOL004230stylopine323.3748.250.9
MOL000793C09367325.3947.540.7
MOL004203Déshydrocoribulbine352.4446.970.6
MOL000098quercétine302.2546.430.3
MOL00419818797-79-0367.4346.060.9
MOL004215léonticine327.4645.790.3
MOL004190(-)-alpha-N-méthylcanadine354.4645.060.8
MOL004210(1S,8'R)-6,7-diméthoxy-2-méthylspiro[3,4-dihydroisoquinoléine-1,7'-6,8-dihydrocyclopenta[g][1,3]benzodioxole]-8'-ol369.4543.950.7
MOL004205Déshydrocorydalmine338.4143.90.6
MOL000449Stigmastérol412.7743.830.8
MOL004228saulatine396.4742.740.8
MOL004204déhydrocorydaline366.4741.980.7
MOL004220N-méthyllaurotétraïnine341.4441.620.6
MOL00421613-méthylpalmatrubine352.4440.970.6
MOL004214isocorybulbine368.5140.180.7
MOL004763Izoteolin327.4139.530.5
MOL004202déshydrocavidine351.4338.990.8
MOL004208déméthylcorydalmatine327.4138.990.5
MOL004225pseudocoptisine320.3438.970.9
MOL004199Corynoloxine365.4138.120.6
MOL001474sanguinarine332.3537.810.9
MOL004197Corydine341.4437.160.6
MOL000359sitostérol414.7936.910.8
MOL001454berbérine336.3936.860.8
MOL00420913-méthyl-déhydrocorydalmine352.4435.940.6
MOL000790Isocorypalmine341.4435.770.6
MOL002670Cavidine353.4535.640.8
MOL004231Tétrahydrocorysamine337.434.170.9
MOL001461Dihydrochélerythrine349.4132.730.8
MOL000217(S)-scoulerine327.4132.280.5
MOL004233ST057701341.4431.870.6
MOL001458coptisine320.3430.670.9
MOL004221norglaucine341.4430.350.6
MOL004224pontevedrine381.4130.280.7

Tableau 1 : Ingrédients actifs de C. yanhusuo identifiés à partir de TCMSP et leurs paramètres pharmacocinétiques. MW, masse moléculaire ; OB, biodisponibilité orale ; DL, caractère médicamenteux. Les ingrédients présentant un OB ≥30 % et un DL ≥0,18 ont été retenus comme ingrédients clés pour la construction ultérieure du réseau.

Tableau supplémentaire 1 : Ligands PubChem utilisés pour le dockage moléculaire. Les 10 principes actifs utilisés comme ligands de dockage sont répertoriés avec leurs noms, leurs CIDs PubChem et leurs formules moléculaires. Toutes les structures des ligands ont été extraites de PubChem au format SDF à l’aide des CIDs indiqués.Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Tableau supplémentaire 2 : Structures des récepteurs AlphaFold utilisées pour le dockage moléculaire. Les 10 protéines cibles utilisées comme récepteurs de dockage sont répertoriées avec leurs symboles génétiques, leurs numéros d'accession UniProt et leurs identifiants d'entrée dans la base de données AlphaFold. Toutes les structures des récepteurs ont été téléchargées à partir de la base de données de structures protéiques AlphaFold au format PDB.Veuillez cliquer ici pour télécharger ce fichier.

Discussion

Dans la présente étude, nous avons utilisé une approche de pharmacologie en réseau combinée à un dockage moléculaire afin de prédire systématiquement les mécanismes multi-cibles de  C. yanhusuo  dans le traitement potentiel du SMF. Les résultats in silico prédisent que les effets thérapeutiques potentiels de  C. yanhusuo  contre le SMF pourraient être médiés par un réseau régulateur complexe impliquant 49 composés actifs, 53 cibles communes et plusieurs voies de signalisation. Cette analyse complète est non seulement conforme à l'utilisation traditionnelle de  C. yanhusuo  comme plante analgésique, mais fournit également des indications préliminaires, basées sur des prédictions, au niveau moléculaire sur ses mécanismes potentiels pour gérer la symptomatologie multifacette du SMF.

La construction du réseau régulateur « médicament‑principes actifs‑cible‑maladie » a identifié la quercétine, l'isocorypalmine, l'hyndarine, la (R)‑canadine, la léonticine, la (S)‑scoulerine, la fumarine, la clarkeanidine, le stigmastérol et la cryptopine comme les 10 composants actifs centraux principaux en fonction de leur degré de connectivité ciblée. La quercétine est un composé flavonoïde courant doté d'activités biologiques importantes, notamment des effets antioxydants, anti-inflammatoires et immunomodulateurs41. Dans des études pharmacologiques expérimentales, une intervention par la quercétine a été rapportée pour améliorer notablement l'hyperalgésie musculaire, l'allodynie tactile et l'allodynie au froid chez des rats modèles de fibromyalgie induite par la réséripine42. Dans un modèle animal, le stigmastérol a été signalé pour réduire de manière dose-dépendante l'allodynie mécanique et au froid, l'hyperalgésie thermique induite par la chaleur, l'allodynie mécanique périorbitaire, la perte de force musculaire et les comportements douloureux affectifs-motivationnels dans un modèle murin de fibromyalgie induite par la réséripine43. Ces résultats in vivo apportent un soutien pharmacologique indirect à la pertinence potentielle de ces composés dans les modèles de fibromyalgie, mais ne valident pas les cibles moléculaires spécifiques prédites dans la présente étude. L'isocorypalmine, l'hyndarine, la (R)‑canadine, la léonticine, la (S)‑scoulerine, la fumarine, la clarkeanidine et la cryptopine sont des alcaloïdes présents dans C. yanhusuo, et ces alcaloïdes ont été rapportés pour produire des effets analgésiques par blocage des canaux ioniques, régulation des neurotransmetteurs et inhibition de la cyclooxygénase-2 (COX-2).

L'analyse du réseau PPI a prédit que TNF, IL6, IL1B, ESR1 et PTGS2 sont les cibles centrales les plus importantes, suggérant un rôle potentiellement crucial de la neuroinflammation et de la modulation immunitaire dans la physiopathologie du SMF. Pour aller au-delà d'un simple classement, nous avons regroupé davantage les cibles centrales en trois modules fonctionnels selon leurs fonctions biologiques connues et leur connectivité dans le réseau : un module inflammatoire/cytokinique (TNF, IL6, IL1B, CXCL8), un module de récepteurs des neurotransmetteurs (CHRM3, ADRB2, ESR1) et un module de transduction du signal (PTGS2, MMP9). Ces modules pourraient coopérativement alimenter le cercle vicieux de « l'activation immunitaire périphérique → la sensibilisation centrale » dans le SMF, plutôt que d'agir de manière isolée. L'inflammation chronique de bas grade est de plus en plus reconnue comme un facteur contributif à la sensibilisation centrale, un mécanisme fondamental sous-jacent au SMF. TNF et IL‑1β sont des cytokines pro-inflammatoires clés qui amplifient la transmission de la douleur en activant les cellules gliales et en augmentant l'excitabilité synaptique dans la moelle épinière et les régions cérébrales impliquées dans le traitement de la douleur44,45,46. Le réseau prédit suggère que plusieurs composants actifs du C. yanhusuo, tels que la quercétine et le stigmastérol, pourraient cibler simultanément ces médiateurs inflammatoires, indiquant un effet anti-neuroinflammatoire potentiellement à large spectre47,48,49. Ceci revêt une importance particulière, étant donné que les thérapies pharmacologiques conventionnelles, telles que la prégabaline et la duloxétine, sont principalement conçues pour moduler les niveaux de neurotransmetteurs et pourraient ne pas cibler directement le volet inflammatoire du SMF.

L'analyse d'enrichissement en GO a en outre prédit les processus biologiques que C. yanhusuo pourrait moduler, avec des termes marquants tels que la réponse à un stimulus xénobiotique, le transport de monoamines, la transmission synaptique dopaminergique et la réponse cellulaire au lipopolysaccharide. Ces résultats prévus sont compatibles avec les rôles connus de la dopamine et de la sérotonine dans la modulation de la douleur et la régulation de l'humeur, deux fonctions fréquemment altérées chez les patients atteints de syndrome de fatigue chronique (FMS). L'analyse d'enrichissement des voies métaboliques KEGG a prédit que les cibles potentielles de C. yanhusuo pourraient être principalement impliquées dans la voie de signalisation IL-17, l'interaction ligand-récepteur neuroactif, la voie de signalisation du TNF, l'interaction cytokine-récepteur de cytokine et la voie de signalisation NF-κB.

La voie de signalisation de l'IL‑17 s'est imposée comme un facteur déterminant de la douleur chronique dans les affections inflammatoires et auto-immunes, en médiant le recrutement des neutrophiles et en favorisant la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF et l'IL‑650,51,52. Le ciblage de cette voie par C. yanhusuo suggère que cette plante pourrait atténuer l'activation immunitaire périphérique et l'inflammation neurologique centrale qui s'ensuit, deux phénomènes reconnus de plus en plus comme des facteurs contribuant aux poussées de symptômes de la fibromyalgie (FMS). Par ailleurs, la voie des interactions ligand-récepteur neuroactifs constitue un point de convergence pour plusieurs systèmes de neurotransmetteurs, notamment les voies glutamatergique, GABAergique et cholinergique, tous impliqués dans le traitement de la douleur et les troubles cognitifs observés dans la FMS50,51,52,53,54,55. La régulation de cette voie par C. yanhusuo pourrait en partie expliquer le potentiel prédictif de cette plante à moduler non seulement la douleur, mais aussi la fatigue, les troubles du sommeil et les troubles de l'humeur associés à la FMS.

Les résultats du docking moléculaire ont fourni une prédiction in silico des interactions d'association potentielles entre les 10 principaux ingrédients actifs et les 10 cibles centrales issues du réseau régulateur « médicament–ingrédient actif–cible–maladie » (PTGS2, PTGS1, KCNH2, ADRB2, CHRM3, OPRM1, OPRD1, SLC6A4, SLC6A3 et ESR1). Notamment, les énergies de liaison prédites pour toutes les paires ligand–récepteur étaient inférieures à -5 kcal/mol, indiquant une liaison modérée à forte selon la prédiction. Le score de docking prédit le plus bas a été observé pour stigmastérol–CHRM3 (−10,1 kcal/mol), suivi de quercétine–ADRB2 (−9,8 kcal/mol) et stigmastérol–OPRM1 (−9,6 kcal/mol). Le stigmastérol, un phytostérol d'origine végétale précédemment identifié dans C. yanhusuo, a démontré des activités anti-inflammatoires et antioxydantes dans divers modèles de maladies56,57,58Sa forte liaison prévue avec CHRM3 et ADRB2 suggère que, outre les alcaloïdes, les constituants non alcaloïdiques pourraient également contribuer à l'efficacité thérapeutique de C. yanhusuo en modulant la signalisation cholinergique et adrénergique, qui sont essentielles à la régulation du système nerveux autonome et à la modulation de la douleur. La forte liaison prévue entre le stigmastérol et les récepteurs CHRM3 et ADRB2 pourrait être liée à la propriété traditionnelle de « réguler le Qi et soulager la douleur » du C. yanhusuo. Contrairement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), C. yanhusuo peut potentiellement agir à travers des médiateurs inflammatoires et des récepteurs de neurotransmetteurs du système nerveux autonome, suggérant un mécanisme double possible. Les contributions relatives de la voie anti-inflammatoire cholinergique et de la voie classique TNF/IL-6 restent à valider expérimentalement. Parmi les ingrédients principaux, la quercétine pourrait jouer le rôle d’un composant anti-inflammatoire à large spectre, tandis que le stigmastérol pourrait présenter des interactions de docking relativement fortes prédites avec des cibles sélectionnées telles que CHRM3 et ADRB2. Ce profil de « large couverture + haute précision » pourrait correspondre aux caractéristiques hétérogènes de la douleur dans le SMF.

Transformation des prévisions en limites
Bien que la pharmacologie par réseaux soit prédictive, les résultats doivent être interprétés avec prudence. À partir des prévisions, nous émettons l'hypothèse que la fraction de C. yanhusuo la plus prometteuse sur le plan clinique pourrait être un extrait spécifique enrichi en quercétine et en stigmastérol, plutôt qu'en mélange complet. Cette hypothèse nécessite une validation expérimentale. De futures études devraient se concentrer sur l'isolement et le test de telles fractions enrichies in vitro et in vivo afin de confirmer les cibles et voies prédites.

Conclusion

Cette étude suggère que C. yanhusuo devrait exercer des effets thérapeutiques contre le syndrome de fibromyalgie par un mécanisme synergique impliquant plusieurs composants, cibles et voies, dont les actions principales pourraient résider dans la suppression de la neuroinflammation et la neuromodulation. Les analyses intégrées de pharmacologie en réseau et de docking moléculaire révèlent que des ingrédients actifs clés, tels que la quercétine et le stigmastérol, devraient réguler collectivement des médiateurs inflammatoires essentiels et des voies de signalisation neuroactives, modulant ainsi potentiellement à la fois l'activation immunitaire périphérique et la sensibilisation centrale. Ces résultats fournissent un fondement préliminaire, basé sur des prédictions, pour de futures recherches expérimentales et une éventuelle application clinique de C. yanhusuo dans le SDF, et pourraient orienter la découverte de médicaments multi-cibles fondée sur des hypothèses pour les troubles complexes de douleur chronique. Une validation expérimentale est nécessaire pour confirmer ces prédictions.

Limites :

Cette étude repose exclusivement sur des prédictions in silico de pharmacologie des réseaux et de docking moléculaire, sans validation expérimentale ni clinique. Les seuils de BO ≥30 % et de DL ≥0,18 sont standards en pharmacologie des réseaux ; toutefois, ils pourraient exclure des composés potentiellement actifs à faible BO, tels que certains alcaloïdes analgésiques. L'utilisation de structures prédites par AlphaFold plutôt que de structures cristallines expérimentales pour le docking moléculaire constitue une limite. De futures études de docking devraient valider ces prédictions en utilisant, lorsque possible, les structures disponibles dans la base de données PDB. De futures recherches incluront des expériences in vitro et in vivo afin de valider les cibles et voies identifiées, suivies d'essais cliniques évaluant l'efficacité thérapeutique et la sécurité du traitement C. yanhusuo extraire chez les patients atteints de fibromyalgie. En définitive, nous visons à développer un protocole standardisé C. yanhusuo préparation à une application clinique dans le syndrome de fibromyalgie

Déclarations de divulgation

Les auteurs déclarent qu'ils n'ont aucun conflit d'intérêts.

Divulgation de l'utilisation de l'IA : lors de la préparation de ce travail, les auteurs ont utilisé Deepseek pour la correction linguistique et la vérification grammaticale. Tout le contenu assisté par l'IA a été relu et révisé par les auteurs, qui assument l'entière responsabilité de la publication.

Remerciements

Les auteurs ont déclaré qu'aucun soutien financier n'a été reçu pour ce travail et/ou sa publication.

Matériaux

Liste des matériaux utilisés dans cet article
NomEntrepriseNuméro de catalogueCommentaires
Base de données de structures protéiques AlphaFoldDeepMind & EMBL-EBIhttps://alphafold.ebi.ac.uk/Téléchargement des structures 3D (PDB) des protéines cibles principales en tant que récepteurs pour le docking.
CB-Dock2Plateforme en ligne de docking aveuglehttps://cadd.labshare.cn/cb-dock2/Docking aveugle basé sur AutoDock Vina ; identification des poches de liaison, prédiction des conformations et exportation des énergies de liaison les plus faibles.
ChimeraXRessource UCSF pour la bioinformatique, la visualisation et l'infomatiquehttps://www.cgl.ucsf.edu/chimerax/Visualisation des conformations 3D des complexes protéine–ligand. Version 1.1
CytoscapeConsortium Cytoscapehttps://cytoscape.org/Construction et visualisation des réseaux médicament–ingrédient–cible–maladie et des réseaux PPI ; analyse topologique à l’aide de Network Analyzer (classement par degré). Version 3.7.2
GeneCardsInstitut Weizmann des sciences, Israëlhttps://www.genecards.org/Récupération des cibles associées à la fibromyalgie à l’aide du mot-clé “fibromyalgie” ; toutes les cibles récupérées ont été conservées sans filtration par seuil supplémentaire.
LigPlusNon applicablehttp://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/LigPlus/Génération de diagrammes d’interaction 2D montrant les liaisons hydrogène et les interactions hydrophobes. Version 2.3.1
PubChemBibliothèque nationale de médecine (NCBI), États-Unishttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/Récupération des structures 2D (SDF) des 10 ingrédients les plus actifs en tant que ligands pour le docking.
RFondation R pour l'informatique statistiquehttps://www.r-project.org/Réalisation de l'enrichissement GO et KEGG à l’aide de clusterProfiler ; exclusion des voies « Maladies humaines » et « Métabolisme ». Version 4.3.1
STRINGConsortium STRING (EMBL, SIB, etc.)https://string-db.org/Construction du réseau PPI (Homo sapiens, confiance ≥0,400) ; exportation au format TSV pour Cytoscape.
TCMSPUniversité Northwest A&F, Chinehttps://www.tcmsp-e.com/Récupération de tous les composants de C. yanhusuo ; criblage des ingrédients actifs (OB≥30 %, DL≥0,18) ; obtention des protéines cibles correspondantes.
UniProtConsortium UniProt (EBI, SIB, PIR)https://www.uniprot.org/Conversion des protéines cibles en symboles génétiques officiels (Homo sapiens). Version 2025_01

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