Prévenir la propagation du paludisme et la dengue utilisant moustiques génétiquement modifiés

Je m’appelle Anthony James. Je suis à deux reprises dans les départements de microbiologie et de biologie moléculaire, puis de biologie moléculaire et de biochimie ici à l’Université de Californie à Irvine. Mon laboratoire s’efforce de trouver des réponses à la simple question de savoir si la génétique contribue ou non au contrôle des maladies à transmission vectorielle.

Et dans notre cas particulier, nous nous intéressons aux maladies transmises par les moustiques, le paludisme et la dengue. Le paludisme est la plus grande maladie à transmission vectorielle en termes de mortalité humaine, tuant une personne environ toutes les 20 à 30 secondes, en moyenne sur un an. Le virus de la dengue n’est pas aussi important en termes de mortalité humaine, mais il s’agit d’un problème de santé publique majeur qui touche près de la moitié de la population mondiale, affectant potentiellement près de la moitié de la population mondiale avec quelque 50 000 à cent mille cas par an.

Et, et dans les zones tropicales, les approches actuelles de contrôle des maladies à transmission vectorielle, en particulier les virus du paludisme et de la dengue, sont axées sur le contrôle du vecteur par l’utilisation d’insecticides ou la réduction de l’habitat larvaire, des habitats larvaires et reproductifs. Le cas du paludisme, l’utilisation de médicaments thérapeutiques et prophylactiques et les mesures de contrôle qui empêchent l’accès des personnes aux moustiques. Cela inclut l’utilisation de moustiquaires et d’autres mesures de protection individuelle qui empêchent les moustiques d’accéder aux gens.

Nous posons donc la question, comme je l’ai indiqué, si la génétique avait quelque chose à offrir ou non, et il y a deux domaines dans lesquels nous considérons la génétique. L’une consiste à développer des techniques génétiques qui réduisent les populations de moustiques. C’est ce qu’on a appelé la réduction de la population.

Et le deuxième domaine est le remplacement de la population. Et ici, l’idée est de prendre des gènes qui conféreraient une résistance à des agents pathogènes spécifiques et de les faire entrer dans des populations à des fréquences élevées. C’est ce qu’on appelle le remplacement de la population.

Il y a donc eu deux observations intéressantes qui nous ont permis de penser que la génétique avait un rôle à jouer dans le contrôle des maladies à transmission vectorielle. La première est que si vous regardez tous les insectes ou arthropodes, y compris les tiques qui se nourrissent de sang, vous découvrez que tous les arthropodes hématophages ne transmettent pas toutes les maladies. Cela vous suggère donc qu’il existe des restrictions de l’hôte de ces agents pathogènes, et cela s’avère vrai.

Et quand vous pensez aux restrictions de l’hôte, vous commencez à penser à la génétique. La deuxième observation est que si vous regardez une population d’insectes qui se transmet par des techniques très simples, vous pouvez sélectionner dans ce groupe d’insectes une population qui est très sensible et une population qui est très réfractaire. Après avoir fait cela, vous pouvez faire des croisements génétiques simples et répondre à des questions sur le nombre de gènes impliqués, s’il y a ou non une simple dominance, des relations récessives.

Et à partir de ces observations, nous avons eu une indication très claire que la génétique était importante pour une espèce de moustique particulière afin de soutenir le développement d’un agent pathogène spécifique. Et l’idée était, eh bien, ne serait-ce pas formidable si nous pouvions d’une manière ou d’une autre faire en sorte que ces gènes qui confèrent une résistance se propagent dans toutes les populations ? Et les avantages de cela seraient que nous ciblerions spécifiquement l’agent pathogène en question et que nous éviterions d’utiliser des choses comme les insecticides, qui ont beaucoup d’impact sur les organismes non ciblés ou la gestion de l’environnement pour réduire les sites de reproduction, qui ont un effet profond, peuvent avoir un effet profond sur l’environnement.

Et contrairement à l’utilisation d’insecticides et de médicaments prophylactiques, nous ne nous attendons pas à ce que ces moustiques se développent correctement, ou que les parasites qui sont élevés dans les moustiques aient une quelconque résistance à eux. L’idée est donc de pouvoir développer une stratégie où vous avez un moustique complètement résistant à la maladie et de ne pas avoir à vous soucier des effets non ciblés. Donc, lorsque nous avons examiné la racine récurrente naturelle, l’approche attrayante était de voir comment, si nous pouvions obtenir certains de ces gènes naturels et augmenter leur fréquence dans les populations, nous pourrions alors avoir une population résistante aux maladies.

Mais il s’est avéré, du moins au début, qu’il était très difficile de mettre la main physiquement sur ces gènes. Notre groupe et un certain nombre d’autres ont donc adopté une approche totalement synthétique où l’idée était de construire essentiellement un gène qui pourrait conférer un caractère réfractaire. Et dans ces circonstances, nous avons divisé le gène en deux composants simples, une partie de contrôle qui vous indiquerait quand, où et combien d’une substance particulière fabriquer.

Et puis une partie effectrice d’infection, qui est le produit réel qui a été fabriqué par ce gène et qui pourrait conférer une résistance. Et donc, dans notre analyse de la façon dont nous allons construire ces gènes, nous avons décidé qu’il serait important et sage que les parties de contrôle placent réellement la molécule effectrice dans la partie du moustique où se trouvaient réellement les parasites. Nous cherchions donc des gènes régulés par le développement qui nous permettraient de mettre quelque chose au bon endroit.

Et ce quelque chose, encore une fois, c’est la molécule effectrice, et c’est la partie réelle de la molécule fabriquée par le gène qui interfère directement avec les parasites du paludisme ou les virus. Et pour le travail sur le paludisme, nous avons développé ce qu’on appelle des anticorps à chaîne unique qui interfèrent avec la liaison aux parasites et interfèrent avec leur capacité à envahir les tissus des moustiques. Et pour les virus de la dengue, nous développons ce qu’on appelle une stratégie ARNi, qui utilise les propriétés cellulaires d’un, du moustique pour, pour décomposer les virus alors qu’ils tentent de se répliquer dans le moustique.

Donc, lorsque nous avons envisagé pour la première fois de fabriquer ces gènes synthétiques, nous, nous avons décomposé le problème en composants. Et la première partie était de démontrer en laboratoire que nous pouvions réellement transformer un moustique qui transmettrait normalement un agent pathogène en un moustique qui ne le pourrait pas. Et, et pour ce faire, comme je l’ai mentionné précédemment, nous avions besoin de séquences de contrôle qui exprimeraient la molécule effectrice, nous aurions besoin de pouvoir fabriquer une molécule effectrice, et ensuite nous aurions en fait besoin d’une technologie, d’une technologie de transgenèse qui nous permettrait d’introduire ce gène artificiel dans le moustique.

Et donc, au cours de la dernière décennie, c’est ce sur quoi nous avons travaillé et qui m’intéresse beaucoup, nos collègues qui s’y intéressent et qui ont, ont fait pas mal de progrès dans ce domaine. Cependant, après avoir développé ces moustiques en laboratoire, nous avions besoin d’un mécanisme pour déplacer ce gène du laboratoire vers le terrain. Et nous avions besoin d’un processus qui permettrait à ce gène d’augmenter à une fréquence dans la population qui était, qui irait au-delà des types d’augmentations que vous verriez avec la sélection naturelle.

Et donc ces types de mécanismes sont appelés systèmes de forçage génétique, et ce qu’ils font, c’est qu’ils sélectionnent les insectes qui portent votre gène d’intérêt, et ils ont un certain nombre de propriétés, mais les deux principales propriétés sont qu’ils sont impliqués ou quelque chose qui se produit à la suite de l’accouplement, mais augmente la fréquence d’un gène à un taux beaucoup plus élevé que ce à quoi vous vous attendriez par la sélection naturelle pour un certain avantage sélectif sur ce gène. Ainsi, lorsque nous avons pensé à développer ces systèmes de forçage génétique, nous avons immédiatement reconnu qu’il s’agissait d’introduction d’organismes génétiquement modifiés dans l’environnement ouvert. Et sans trop surprise, il y avait des préoccupations et des angoisses importantes associées au redu, à la libération de matériaux génétiquement modifiés dans la nature.

Et il était important pour nous de déterminer les préoccupations importantes qui seraient associées à l’utilisation d’organismes génétiquement modifiés, puis de les coupler avec la science dont nous disposons dans le but de réduire les problèmes associés à leur utilisation. Et donc nous avons développé ce que nous appelons des critères de conception qui prennent en compte en plus de la nature biologique des organismes que nous développons en laboratoire, mais aussi des critères associés aux préoccupations sociologiques, culturelles et autres que les gens auraient. Ceux-ci deviennent donc les critères de conception.

Donc, trois d’entre eux dont je vais parler brièvement ici, se chevauchent, dans ces domaines. La première est que tout ce que nous développons en termes de système de forçage génétique doit fonctionner dans ce que vous appelleriez une chronologie humaine, et non une chronologie évolutive. C’est donc quelque chose qui doit propager un gène assez rapidement pour que nous puissions réellement voir quelque chose se produire en conséquence.

Et nous pensons de l’ordre de, disons, cinq à dix ans. Et c’était une idée développée pour la première fois par Nora pki qui a reconnu que, vous savez, étant donné 10 000 ans, nous pouvions faire quelque chose, mais le système de forçage génétique dont nous parlons devait fonctionner dans un délai beaucoup plus humain. La deuxième et probablement la plus grande préoccupation et le critère que nous avons, c’est que tout ce que nous développons ne fonctionne que sur l’organisme cible, c’est-à-dire qu’il n’a pas la capacité ou est désactivé s’il sort réellement de notre insecte cible.

Et c’est important parce que la plupart des gens craignent que vous fabriquiez quelque chose en laboratoire et qu’ils pensent que c’est bien, mais que cela va se répandre dans la nature et se propager d’une manière ou d’une autre à des espèces cibles non ciblées. Et donc, l’une de nos principales préoccupations en matière de conception est que nous construisions quelque chose qui ne fonctionnerait que dans l’espèce cible et qui serait désactivé si d’une manière ou d’une autre était rayé de l’espèce cible. La troisième chose qui est assez importante, bien sûr, c’est que cela doit fonctionner.

Le travail ne se limite pas à la science et à la limitation des espèces, par exemple. Il doit être rentable. Il faut que ce soit quelque chose qui fonctionne réellement dans un cadre raisonnable, et pour que ce soit quelque chose qui puisse être abordable à faire.

Ce sont donc un certain nombre de critères de conception que nous avons examinés. Ils ne sont pas tous des deux. Et moi, et j’imagine que certains des critères changeront au fur et à mesure de notre expérience, mais j’imagine que ces trois critères resteront les mêmes.

Donc, avant que toute cette idée puisse être mise en œuvre, un certain nombre de choses doivent se produire. Pour en revenir à cette idée que, vous savez, tout d’abord, cela doit fonctionner. Nous devons être en mesure de montrer en laboratoire que les insectes que nous développons sont vraiment résistants aux agents pathogènes que nous ciblons.

Et puis nous devons être en mesure de montrer que le mécanisme de forçage génétique fonctionne comme nous l’espérons. Dans ce dernier cas, nous prévoyons de faire des essais en cage, de contenir des essais en cage afin qu’il n’y ait pas de libération sur le terrain qui mettrait le gène dans un moustique endogène ou dérivé des moustiques endogènes dans le site cible, puis de demander s’il a la capacité de se déplacer. Il va donc être important pour nous de le faire.

Cependant, je pense qu’il est essentiel de réaliser que ce n’est pas un scientifique comme moi qui va recommander qu’un essai sur le terrain soit mis en œuvre. Ce sera en fait le résultat de modélisateurs mathématiques qui, en utilisant les paramètres qu’ils développent et que nous fournissons, peuvent donner à un établissement de santé publique une idée précise de la question de savoir si ce que nous avons développé va réellement fonctionner de manière rentable. Les recommandations proviendront en fait de professionnels de la santé publique qui ont une expertise en modélisation, et ce sont eux qui seront en mesure de dire que quelque chose est un non, un go ou un non.

Nous ne prévoyons pas que les gens du laboratoire comme moi auront beaucoup d’influence au-delà de la fourniture des données brutes aux modélisateurs afin qu’ils puissent les utiliser. Lorsque nous avons commencé à faire ce travail, nous avons regardé autour de nous quand nous avons dit que nous, parce que mes collègues et moi travaillons en équipe dans ce domaine, mais nous avons cherché des structures préexistantes qui nous permettraient d’évaluer ce que nous devrions faire pour régler la situation éthique de l’utilisation d’organismes génétiquement modifiés. Et bien qu’il y ait beaucoup de données disponibles sur les utilisations agricoles et l’utilisation des plantes, et cetera, il y avait très peu de documentation publiée sur l’utilisation d’insectes génétiquement modifiés.

C’est pourquoi, dans le cadre de notre projet majeur, nous avons dû inclure un volet qui traitait des aspects éthiques, sociaux et juridiques de l’utilisation de moustiques génétiquement modifiés. Et par conséquent, cela a été une courbe d’apprentissage incroyable en termes de mise à niveau de chaque membre du groupe sur ce qui est nécessaire pour que cela se produise. Permettez-moi de vous donner quelques exemples.

La plupart des pays du monde qui souffrent de ces maladies majeures n’ont pas de structures réglementaires en place qui peuvent porter des jugements critiques sur l’utilisation d’organismes génétiquement modifiés. Il est donc devenu extrêmement important pour nous d’identifier les pays dotés d’une infrastructure réglementaire appropriée avec lesquels nous pouvions nous consulter, interagir et interagir. Et l’histoire d’une telle situation est que les pays ont souvent été confrontés à l’introduction d’un organisme génétiquement modifié une fois de plus, principalement dans des produits agricoles dérivés, par exemple du maïs, des papayes ou du riz génétiquement modifiés.

Et le pays qui ne dispose pas de la structure réglementaire pour y faire face adopterait rapidement une loi qui empêcherait l’introduction de tout organisme génétiquement modifié. Si vous y réfléchissez dans un sens politique, c’est une chose intelligente à faire. C’est-à-dire si vous, si vous n’êtes pas prêt à y faire face, l’éteignez et, et donnez-vous une chance de développer le pro, la structure nécessaire pour l’analyser et décider s’il y a ou non un problème ici.

Et une fois que cela se produit, les pays mettent en place la structure réglementaire appropriée, puis ils annulent les lois et commencent à laisser l’organisme génétiquement modifié, quel qu’il soit, au moins faire l’objet d’un examen et peut-être finalement être utilisé. Donc, en réfléchissant à notre travail, nous ne pouvions pas choisir un pays où nous allions être l’événement déclencheur pour qu’ils développent leur infrastructure réglementaire. Nous avons dû trouver des pays qui étaient déjà passés par ce processus et qui disposaient déjà d’un système de réglementation solide.

La raison pour laquelle nous voulions faire cela, c’est que nous n’aurions pas le temps d’être une fois de plus l’événement déclencheur. Cela dit, nous voulions également être dans un pays où il y avait un système de santé publique très bien intégré verticalement, ce qui signifie que nous aborderions les préoccupations à la fois au niveau local, puis par l’intermédiaire de l’ensemble de la municipalité, du comté, de l’État ou, et de l’équivalent fédéral, dans la structure réglementaire. Et nous voulions nous assurer que les décisions qui ont été prises, qui, pour aller de l’avant, par exemple, ont été validées à tous les niveaux.

Ce n’était pas quelque chose que le gouvernement central ou le gouvernement fédéral allait imposer à un gouvernement local. Nous voulions que ce soit quelque chose que tout le monde accepte. Nous avons donc dû nous retrouver dans une situation où il y avait un système de santé publique vertical vraiment bien intégré.

Et puis nous abordons des questions, par exemple, de ce que signifie avoir le consentement de la communauté. Comment définissez-vous une communauté ? À ce stade-ci, nous définissons la communauté comme étant toutes les personnes qui, qui sont ou qui pourraient être touchées dans l’immédiat par le travail que nous menons.

Mais ce virage s’avère ne pas être trivial, pour définir et dans des circonstances où vous recherchez le consentement de la communauté, qu’est-ce que cela signifie d’avoir réellement le consentement de la communauté ? Un vote négatif suffira-t-il à le faire disparaître ? Quoi, vous savez, ce sont des choses qui doivent être réglées.

Voici donc quelques-uns des problèmes éthiques auxquels nous sommes confrontés. L’un de nos principaux efforts dans ce travail est de nous assurer que, dès le début, nous avons la pleine participation des gens sur le terrain, dans nos délibérations, dans nos efforts et pour que cela se produise. Par exemple, nous avons un site Web qui est vraiment accessible à tout le monde et nous avons la pleine participation de nos laboratoires de travail potentiels qui collaborent avec les personnes sur le terrain afin qu’ils fassent partie du processus de planification et du processus de mise en œuvre.