Perspectives sur les neurosciences

Comme d’habitude, la principale cause du progrès dans les sciences naturelles sont les développements méthodologiques. Bien sûr, les développements conceptuels se succèdent et se déroulent en parallèle, mais je pense que l’énorme expansion du domaine des neurosciences a été déclenchée par un certain nombre de percées méthodologiques au niveau le plus bas. Ce furent les progrès dans le domaine de la biologie moléculaire, du génie génétique, qui ont fourni des systèmes modèles pour l’étude du développement pour l’étude de certaines maladies.

Ces techniques ont également fourni des outils extrêmement précieux pour l’identification biochimique et moléculaire des neurones. Nous avons appris un certain degré de diversification de neurones morphologiquement identiques qui sont dotés de différentes machineries moléculaires. Tout cela, nous le devons au développement de la biologie moléculaire.

Un deuxième facteur important, je pense, a été le développement de technologies d’imagerie non invasives, car cela nous a permis de transférer un grand nombre de concepts qui ont été développés dans l’expérimentation animale à des investigations sur des sujets humains. Il s’agit donc de la tomographie par émission positoire d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle.

De plus, l’introduction de l’holographie de la magnéto-ion, qui a permis une bien meilleure résolution spatiale pour l’analyse de l’activité électrique dans le cerveau, a conduit à une expansion substantielle du champ. Ensuite, je pense qu’un facteur non négligeable a été la disponibilité, la disponibilité croissante d’une puissance informatique massive, car lorsque la neurobiologie a commencé à appliquer des techniques d’enregistrement multi-sites, que je considère essentielles pour l’analyse des propriétés des réseaux de neurones, les données sont devenues de plus en plus complexes et il est devenu de plus en plus impossible de simplement évaluer les données en les regardant comme à l’époque classique lorsque j’ai commencé dans le domaine. Il n’y avait pas d’ordinateurs. Nous avons dû faire une analyse de corrélation croisée en coupant de longues bandes de papier et en les déplaçant sur le sol.

Ainsi, la disponibilité de la puissance de calcul a considérablement fait progresser au moins la physiologie des systèmes. Je pense que cela a eu un impact majeur sur ces développements. Enfin, la disponibilité de ces installations informatiques nous a également permis de traiter les propriétés des réseaux neuronaux à un niveau théorique.

Les dynamiques des réseaux neuronaux sont si complexes que seules les études de modélisation et les approches théoriques nous permettent de formuler des hypothèses éclairées. Aussi, pour la recherche de codes neuronaux, on ne peut pas procéder sans ces outils de recherche. Je pense donc que ces développements méthodologiques ont été responsables de la grande expansion des neurosciences, ce qui, je pense, est sans précédent dans aucune discipline scientifique.

En ce qui concerne mes propres recherches, il y a deux parties dans ma biographie. Au départ, j’ai étudié les processus de développement dans le cerveau. Je m’intéressais particulièrement aux processus de développement qui sont façonnés par l’expérience postnatale.

Et la raison de cette approche était que je sentais que l’organisation du cerveau mature est si complexe que nous étudions mieux les principes de développement et essayons de leur donner un sens et d’essayer d’extrapoler ce à quoi ces processus de développement mèneront finalement. Mais ensuite, une découverte accidentelle qui s’est produite dans ce même laboratoire où nous sommes assis a changé ma vie parce que j’ai découvert par inadvertance que les neurones du cortex visuel primaire des chatons qui étaient éveillés, assis sur la table derrière moi en regardant un réseau à la dérive, ont été entraînés dans une activité oscillatoire hautement synchrone que je ne pouvais attribuer ni à la dégradation du stimulus ni à l’interrupteur principal en Allemagne sont 50 cycles parce que Il s’agissait d’une oscillation de l’ordre de 40 hertz. C’est ainsi que pour la première fois, j’ai vu que des neurones distribués dans l’espace pouvaient coordonner leur activité avec une très grande précision de l’ordre de la milliseconde sur des distances assez grandes.

Et cela a déclenché l’idée que le temps est peut-être utilisé comme un espace de codage pour la coordination des réponses neuronales distribuées. Et j’ai trouvé cette option si intéressante que j’ai décidé de négliger le domaine tant aimé de la neurobiologie du développement et d’investir la plupart de nos efforts dans l’analyse plus approfondie de ce phénomène. Et c’était il y a près de 15 ans ou plus.

Et depuis lors, nous avons passé la plupart de notre temps avec des enregistrements multi-sites et la recherche de brevets spatio-temporels dans les réseaux de neurones distribués parce que nous croyons fermement que l’information n’est pas seulement codée dans le taux de décharge des neurones comme cela est classiquement supposé et confirmé, mais que l’information supplémentaire est codée dans les relations temporaires précises entre les décharges individuelles des neurones où les corrélations de lac de phase zéro. Une coïncidence précise n’est donc probablement que la partie émergée de l’iceberg. Mais un conseil important : parce que l’activité synchrone est particulièrement intéressante dans les réseaux neuronaux, car elle se propage très facilement, la synchronisation des réponses est un moyen d’améliorer la saillance des réponses neuronales avec une grande position temporelle.

Cela peut être fait sur une base de pic par pic. Et l’hypothèse de départ était que cette synchronisation est utilisée aux étapes périphériques du traitement sensoriel afin d’établir des relations entre des caractéristiques qui sont traitées par des neurones distribués dans l’espace. Depuis lors, de nombreux autres laboratoires se sont engagés dans la recherche des phénomènes de synchronisation.

Cela a commencé, je pense, en Europe, avec des collègues comme RI qui ont appliqué des techniques EEG pour évaluer l’activité oscillatoire synchrone dans le cerveau et relier ces activités aux fonctions cognitives. Et depuis lors, le rôle des oscillations et de la synchronie a été discuté de manière très controversée. Les doutes initiaux quant à l’existence de ce phénomène ont maintenant été contrés je pense, et nous sommes maintenant tous engagés dans la recherche de conséquences fonctionnelles.

Et il y a toute une pléthore d’hypothèses sur ce que cela pourrait signifier. L’accumulation de cette vaste quantité de données auxquelles nous sommes confrontés aujourd’hui et auxquelles nous avons de très grandes difficultés à faire face reflète-t-elle un véritable progrès ? Il reflète certainement le progrès parce que nous apprenons à connaître de plus en plus de faits et de détails sur l’organisation des neurones, des réseaux de neurones et du cerveau dans son ensemble.

Et c’est une conséquence nécessaire des approches analytiques classiques qui sont appliquées dans les sciences naturelles. On isole un sous-système et on le décrit ensuite de plus en plus en détail. Mais ce n’est que la moitié de l’effort scientifique.

Ce dont nous avons également besoin, c’est de la stratégie inductive. C’est la synthèse de toutes ces données. Et ce à quoi nous sommes confrontés maintenant, c’est que nous avons une énorme quantité de mots.

Nous avons un vocabulaire énorme qui est difficile à retenir, mais nous manquons de syntaxe pour rassembler ces mots en phrases significatives dans de nombreux domaines. C’est le cas notamment en neurosciences des systèmes. Par conséquent, nous avons besoin, je pense, de plus de théorie parce que les conditions sont devenues si complexes que des descriptions presque verbales ne sont probablement plus suffisantes pour saisir ou accomplir ce processus de synthèse.

Nous avons besoin de descriptions formelles, nous avons besoin d’outils d’analyse qui nous permettent de générer des modèles et cela nécessite des calculs très puissants. Et puis, bien sûr, nous avons besoin de penseurs synthétiques. C’est probablement l’ingrédient le plus important du moment.

Des personnes capables de regrouper une grande quantité de détails dans des hypothèses ou des concepts significatifs. Maintenant, on peut bien sûr favoriser ce processus en fournissant l’environnement approprié et dans le monde entier, on voit des efforts pour fournir de tels environnements en créant des institutions qui sont généralement appelées Institut de neurosciences computationnelles ou Institut de neurosciences théoriques. Pour l’heure, beaucoup de ces lieux existent encore en deux grands de manière isolée et ne sont pas suffisamment liés à des institutions expérimentales.

Idéalement, on voudrait voir une coopération très étroite entre les théoriciens et les expérimentateurs, comme cela a été si fructueux en physique où les physiciens théoriciens et les physiciens expérimentaux collaborent très étroitement librement, échangent des idées de données et le font sans jalousie, ce qui n’est toujours pas le cas dans notre domaine. Mais je pense que la biologie s’approche maintenant d’un seuil où elle est suffisamment mature pour soutenir des approches théoriques de manière significative. Et ici, à Francfort, nous avons fondé l’Institut d’études avancées de Francfort précisément dans ce but parce que j’ai constaté que les physiciens et les mathématiciens, les théoriciens en général, lorsqu’ils sont intégrés dans l’institut expérimental, ont tendance à être marginalisés.

Ils n’ont pas assez de collègues à qui parler parce que les biologistes ne sont généralement pas formés dans leur langue. Et donc l’idée était de créer un institut dans lequel plusieurs systèmes modèles, des systèmes modèles biologiques qui ont en commun d’être des systèmes à plusieurs composants qui sont étroitement couplés comme le système lunaire ou le cerveau sont étudiés par des théoriciens, en espérant que ces théoriciens pourraient découvrir des principes communs dans ces systèmes complexes d’auto-organisation et qu’ils puissent partager des outils analytiques. Peut partager des outils pour la construction de modèles. Et je pense que cela a fonctionné parce qu’en un an environ, cet institut est passé de zéro à 120 scientifiques.

Et la structure particulière de cet institut, qui n’est pas surprenante pour les collègues américains, mais qui est tout à fait exceptionnelle en Europe, c’est que cet institut est financé exclusivement par des fonds privés de donateurs. Ce n’est pas un institut universitaire, il est lié à l’université de Francfort, mais c’est la finance d’une manière différente pour la simple raison qu’il était impossible d’installer une telle entreprise interdisciplinaire au sein des facultés conventionnelles parce que ce qui se passe là-bas est vraiment disciplinaire, cela traverse les facultés et elles semblent ne pouvoir être réalisables qu’en ayant une érection et un bâtiment propre et en rassemblant des gens qui viennent de très différents disciplines sous le même toit. Même si ces termes ont été empruntés à des systèmes physiques à l’origine, ils saisissent toujours certaines des caractéristiques du cerveau parce que le cerveau est clairement un système auto-organisé.

Il n’y a pas de chef d’orchestre dans le cerveau pour coordonner tous les processus distribués. Le cerveau se développe de manière auto-organisée grâce à l’interaction entre les gènes et l’environnement. Il n’y a pas d’instructeur, il n’y a pas de plan, a priori.

Et enfin, le terme s’applique très bien à ce que nous observons tout le temps dans les systèmes complexes, à savoir que les systèmes complexes ont tendance à présenter des propriétés qui ne peuvent pas être décrites ou déduites des propriétés des composants. Et le cerveau est un exemple particulièrement intéressant de ce fait, que nous savons que de tous les systèmes complexes, il n’y a rien de spécial à propos du cerveau. Ce qui est spécial avec le cerveau, c’est que nous avons d’un côté des processus matériels, des interactions neuronales qui peuvent être décrits du point de vue d’une troisième personne comme n’importe quel autre processus dans notre environnement.

Et cette émergence de ces interactions neuronales sont des phénomènes mentaux, des phénomènes psychologiques tels que les émotions, les pensées, les décisions. Il y a donc des réalités que je voudrais aborder en tant que réalités sociales qui émergent ou naissent par l’interaction entre des cerveaux qui communiquent entre eux, se reflètent mutuellement, s’attribuent des propriétés, pourraient remplacer les cerveaux par des personnes, n’a pas vraiment d’importance parce que ce qui fait la personne, c’est finalement le cerveau dans son cadre corporel et grâce à ces interactions émergent des phénomènes qui doivent être pris comme des phénomènes réels, Ce sont des réalités, mais elles doivent être décrites dans un langage différent comme les phénomènes qui les font naître et qui sont à leur origine, à savoir les interactions neuronales. Et donc je pense qu’il s’agit d’un cas classique d’émergence où quelque chose de nouveau est généré par un système complexe, personne ne pourrait jamais déduire de la connaissance, de la connaissance complète des neurones, et même de la connaissance complète des réseaux de neurones, qu’ils sont capables de développer des systèmes de valeurs lorsqu’ils interagissent les uns avec les autres.

Je pense que le principal problème dans nos efforts pour réparer les cerveaux, outre le fait que les neurones ne se régénèrent pas facilement dans le système nerveux central, ils n’aiment pas étendre les processus une fois qu’ils sont sectionnés pour des raisons que nous ne connaissons pas. Peut-être qu’il n’y avait pas de pression évolutive Evo sur le développement de tels mécanismes parce que les lésions cérébrales qui conduisent réellement à la mort cellulaire à grande échelle n’étaient généralement pas compatibles avec la survie. Le grand problème de la restauration des réseaux de neurones qui ont été endommagés est qu’il est difficile de récapituler le processus de développement.

Le cerveau mature se caractérise par un circuit extrêmement sophistiqué qui s’est développé étape par étape dans un processus complexe d’auto-organisation, guidé par le dialogue entre les gènes et l’environnement cellulaire de plus en plus différencié qui change tout au long du développement. Et ce processus est essentiellement un processus ascendant. Les structures périphériques mûrissent d’abord, puis elles traversent des périodes critiques et la connectivité se fixe de sorte que les étapes supérieures peuvent s’appuyer sur ce qui a déjà été construit et ensuite elles s’organisent en fonction de ce qui est déjà là.

Et ce processus se poursuit chez les êtres humains jusqu’à l’âge de 20 ans, puis les circuits se cristallisent et nous devons vivre avec les cerveaux que nous avons à ce moment-là. Il y a d’autres modifications par l’apprentissage et la neuroplasticité, mais elles sont limitées. Maintenant, si l’on devait remplacer les neurones à des niveaux de traitement plus élevés, par exemple, par l’injection de cellules souches, ou du moins ces neurones, nous le savons déjà, ils peuvent se différencier, les précurseurs peuvent devenir des neurones, mais le problème est de savoir s’ils vont trouver les partenaires avec lesquels ils doivent interagir.

L’information qui était disponible pendant le développement a guidé la croissance des axones, qui a guidé la formation de connexions spécifiques, sera-t-elle toujours là ? Et nous savons que, dans une large mesure, cette information n’est plus disponible parce que les gènes dont on a besoin pour exprimer les molécules marqueurs nécessaires, ils sont désactivés une fois le développement terminé. Et ce qui est probablement nécessaire, c’est que l’on ne fournisse pas seulement des cellules qui peuvent se différencier en neurones et bien sûr aussi en cellules ggl, mais que l’on active ou aide l’organisme à activer les gènes qui ont été actifs pendant le processus de développement qui conduit à l’expression de toute la machinerie moléculaire qui est nécessaire pour dire aux cellules avec qui elles doivent se connecter. où ils devraient se connecter.

Et ce qui ne peut bien sûr pas être réinstallé facilement, c’est tout le câblage idiosyncratique et l’ajustement du jeu synaptique qui est dû aux processus d’apprentissage. Les neurones nouvellement intégrés n’auront bien sûr aucun souvenir, aucun souvenir de l’expérience qui s’est imprimée dans la morphologie, la structure et la fonction des neurones qui ont disparu. Il y a donc certaines limites à la capacité de restauration.

Et comme nous nous en rendons compte sur le moment, il y a certains endroits dans le cerveau où cela semble poser moins de problème parce que la nature a prévu une régénération à vie des neurones et a apparemment maintenu en vie la machinerie nécessaire pour promouvoir cette régénération et cette insertion continues de neurones comme dans l’hippocampe et dans le bulbe olfactif. Mais dans d’autres structures, cela pose probablement de gros problèmes, les premiers remplacements qui ont été tentés et qui ont eu un certain succès même si ce n’était pas encore satisfaisant, où les systèmes modulatoires où la spécificité topologique n’est pas vraiment un problème. Ces systèmes fonctionnent davantage comme des systèmes endocriniens ou paracrines qui libèrent certains transmetteurs nécessaires au maintien d’une certaine excitabilité.

Ces systèmes sont plus facilement remplaçables car la spécificité est moins un problème, mais l’avenir nous montrera jusqu’où nous y parvenons. Certainement des approches très prometteuses pour réinstaller la croissance de l’oxon dans plusieurs moelles épinières en inhibant les facteurs qui inhibent la croissance chez l’adulte et en activant des mécanismes qui entrent en action au cours du développement et favorisent la croissance. Il y a des succès encourageants dans ce domaine, mais il faut aussi considérer très sérieusement la possibilité des prothèses neuronales d’enregistrer l’activité neuronale à partir des endroits où elle est encore disponible, puis d’activer des acteurs qui peuvent traduire cette activité en action pour le système moteur.

Ou à l’inverse, sur le plan sensoriel, les implants cochléaires fonctionnent déjà admirablement bien. Il y a maintenant des tentatives de développer des implants rétiniens afin de réinstaller des fonctions visuelles rudimentaires chez les personnes atteintes de dégénérescence rétinienne. Il existe également une option très prometteuse pour insérer des canaux de fer photodéconnectés dans les cellules rétiniennes afin que les cellules qui ne sont normalement pas sensibles à la lumière, qui sont les cellules ganglionnaires par exemple, ou les cellules bipolaires, deviennent sensibles à la lumière, de sorte que l’on pourrait en principe stocker certaines fonctions qui sont perdues lorsque les photorécepteurs dégénèrent en transférant simplement la sensibilité à la lumière aux neurones de deuxième ou troisième ordre.

C’est déjà possible dans l’expérimentation animale. Il pourrait s’agir d’une autre voie prometteuse à suivre. Je pense que l’Europe a une très forte tradition dans le développement de concepts de la fin du 19ème siècle à la tête de ces figures fondamentales qui ont fourni les bases de la neurobiologie expérimentale ultérieure dans une certaine mesure.

Ils sont également les arrière-grands-pères d’un nombre important de physiologistes des systèmes qui ont été actifs en Europe. Je pense qu’il y a une bonne tradition en neurosciences des systèmes en Europe qui a toujours été à l’époque où, lorsque la théorie des systèmes linéaires était encore à son apogée, la cybernétique, comme on l’appelait en Europe, avait quelques exposants très forts tels que rehad par exemple. Puis il y a eu quelque chose comme, pas un tournant emblématique, mais le tournant moléculaire en Europe comme partout ailleurs, la biologie moléculaire a pris le relais et a remplacé de nombreuses approches orientées vers les systèmes.

En partie parce qu’au départ, il était moins coûteux de travailler avec des animaux entiers, en partie parce que la technologie non invasive n’était pas disponible et que l’on ne pouvait pas faire certaines choses chez les animaux, ce qui peut maintenant être fait chez les sujets humains. Mais je pense qu’il y a une forte renaissance de la physiologie des systèmes, même si en Europe, nous devons mener une dure bataille contre les défenseurs des animaux concernant la recherche primaire, c’est une question vraiment critique. Les laboratoires qui le peuvent, ils obtiennent toujours la licence pour travailler avec des primates deviennent de moins en moins nombreux et ceux qui ont encore la licence.

C’est le cas chez nous où nous sommes, nous sommes très exposés à la critique du public, mais la neuroscience des systèmes connaît encore une renaissance. Et je pense qu’il y a de bonnes raisons à cela parce que nous en aurons de plus en plus besoin pour donner un sens à la pléthore de données collectées par les propriétés des neurones et des petits circuits. Et ces données ne peuvent être intégrées que si nous disposons de concepts issus de la neuroscience des systèmes sur la nature du code neuronal, sur la coopération des zones du cerveau, sur la coordination globale des processus, sur le traitement distribué.

Toutes ces questions font l’objet de débats houleux sur le moment, et nous avons simplement besoin de plus d’expériences dans ce sens. Et je pense que l’Europe n’est pas en mauvaise position pour le faire. Israël aussi, il ne faut pas oublier la contribution, y compris la contribution conceptuelle de nos collègues en Israël, qui est substantielle.