Perspectives sur les neurosciences

Comme d'habitude, la principale cause des progrès en sciences naturelles réside dans les avancées méthodologiques. Bien sûr, des développements conceptuels suivent et progressent parallèlement, mais je pense que l'expansion considérable du domaine des neurosciences a été déclenchée par plusieurs percées méthodologiques au niveau le plus fondamental. Il s'agissait des progrès réalisés dans le domaine de la biologie moléculaire et du génie génétique, qui ont fourni des systèmes modèles pour l'étude du développement et de certaines maladies.

Ces techniques ont également fourni des outils extrêmement précieux pour l'identification biochimique et moléculaire des neurones. Nous avons pris conscience du degré de diversification de neurones qui semblent morphologiquement identiques, mais qui possèdent des mécanismes moléculaires différents. Tout cela, nous le devons au développement de la biologie moléculaire.

Un deuxième facteur important, selon moi, a été le développement des technologies d'imagerie non invasive. Cela nous a permis de transférer un grand nombre de concepts élaborés lors d'expériences animales vers des études menées sur des sujets humains. Il s'agit notamment de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et de la tomographie par émission de positons.

De même, l’introduction de l’holographie magnétique, qui a permis une bien meilleure résolution spatiale pour l’analyse de l’activité électrique cérébrale, a conduit à un développement substantiel du domaine. Ensuite, je pense qu’un facteur non négligeable a été la disponibilité, de plus en plus grande, de puissances informatiques massives, car à mesure que la neurobiologie commençait à appliquer des techniques d’enregistrement multipoints, que je considère essentielles pour l’analyse des propriétés des réseaux de neurones, les données sont devenues de plus en plus complexes, et il est devenu de plus en plus impossible d’évaluer simplement les données en les observant, comme c’était le cas à l’époque classique où j’ai commencé dans ce domaine, où il n’y avait pas d’ordinateurs. Nous devions effectuer des analyses de corrélation croisée en découpant de longues bandes de papier et en les déplaçant sur le sol.

Ainsi, la disponibilité de la puissance de calcul a considérablement fait progresser, du moins, la physiologie des systèmes. Je pense qu'elle a eu un impact majeur sur ces développements. Et enfin, la disponibilité de ces ressources informatiques nous a également permis d'aborder théoriquement les propriétés des réseaux neuronaux.

Les dynamiques exhibées par les réseaux neuronaux sont si complexes que seules les études de modélisation et les approches théoriques nous permettent de formuler des hypothèses éclairées. De plus, pour la recherche de codes neuronaux, nous ne pouvons pas procéder sans ces outils d'analyse. Je pense donc que, pris ensemble, ces développements méthodologiques ont été à l'origine de l'expansion considérable des neurosciences, que je juge sans précédent dans aucune discipline scientifique.

Pour ce qui est de mes propres recherches, il y a deux parties dans mon parcours. J'ai d'abord étudié les processus du développement cérébral. Je m'intéressais particulièrement aux processus développementaux façonnés par l'expérience après la naissance.

Et la justification de cette approche était que, selon moi, l'organisation du cerveau mature est tellement complexe que nous ferions mieux d'étudier les principes du développement, d'essayer de leur donner un sens et de tenter d'extrapoler vers ce que ces processus développementaux mèneront éventuellement. Mais ensuite, une découverte fortuite, survenue précisément dans ce laboratoire même où nous nous trouvons, a changé ma vie, car j'ai découvert par hasard que des neurones du cortex visuel primaire de chatons éveillés, assis sur la table derrière moi en train d'observer un réseau en défilement, entraient en activité oscillatoire fortement synchronisée, que je ne pouvais attribuer ni à une dégradation du stimulus ni à l'alternance principale en Allemagne de 50 cycles, puisqu'il s'agissait d'une oscillation dans la gamme des 40 hertz. Ainsi, pour la première fois, j'ai observé que des neurones spatialement distribués pouvaient coordonner leur activité avec une très grande précision, à l'échelle de la milliseconde, sur des distances relativement importantes.

Et cela a déclenché l'idée que le temps pourrait être utilisé comme un espace de codage pour la coordination des réponses neuronales distribuées. J'ai trouvé cette hypothèse si intéressante que j'ai décidé d'abandonner le domaine tant apprécié de la neurobiologie du développement et de consacrer la majeure partie de nos efforts à l'analyse approfondie de ce phénomène. Cela remonte maintenant à près de 15 ans, voire plus.

Et depuis lors, nous avons consacré la majeure partie de notre temps aux enregistrements multizones et à la recherche de motifs spatiotemporels dans les réseaux neuronaux distribués, car nous sommes fermement convaincus que l'information n'est pas seulement codée dans la fréquence de décharge des neurones, comme on le suppose classiquement et comme cela a été confirmé, mais qu'une information supplémentaire est codée dans les relations temporelles précises entre les décharges individuelles des neurones, notamment par des corrélations à déphasage nul. Ainsi, la coïncidence précise n'est probablement que la partie émergée de l'iceberg. Toutefois, une partie importante, car l'activité synchrone présente un intérêt particulier dans les réseaux neuronaux : elle se propage très facilement, et la synchronisation des réponses constitue un moyen d'amplifier la saillance des réponses neuronales avec une grande précision temporelle.

Il peut être effectué sur la base de chaque pic individuel. L'hypothèse initiale était que cette synchronisation est utilisée aux stades périphériques du traitement sensoriel afin d'établir des relations entre les caractéristiques traitées par des neurones spatialement distribués. Depuis lors, de nombreux laboratoires se sont engagés dans la recherche de phénomènes de synchronisation.

Ça a commencé, je pense, en Europe avec des collègues comme RI qui ont appliqué des techniques d'EEG pour évaluer l'activité oscillatoire synchrone dans le cerveau et relier ces activités à des fonctions cognitives. Depuis lors, le rôle des oscillations et de la synchronie a été discuté de manière très controversée. Les doutes initiaux quant à l'existence possible de ce phénomène ont tous été, je pense, réfutés, et nous sommes désormais tous engagés dans la recherche de ses conséquences fonctionnelles.

Et il existe tout un éventail d'hypothèses sur ce que cela pourrait signifier. L'accumulation de cette vaste quantité de données à laquelle nous sommes confrontés aujourd'hui et que nous avons beaucoup de difficultés à gérer reflète-t-elle un véritable progrès ? Elle reflète certainement un progrès, car nous découvrons de plus en plus de faits et de détails concernant l'organisation des neurones, des réseaux neuronaux et du cerveau dans son ensemble.

Et ceci est une conséquence nécessaire des approches analytiques classiques appliquées dans les sciences naturelles. On isole un sous-système, puis on le décrit avec un détail toujours plus grand. Mais ceci ne représente qu'une moitié de l'entreprise scientifique.

Ce dont nous avons également besoin, c'est d'une stratégie inductive. C'est la synthèse de toutes ces données. Et ce à quoi nous sommes maintenant confrontés, c'est que nous disposons d'une quantité énorme de mots.

Nous disposons d’un vocabulaire considérable, difficile à mémoriser, mais nous manquons de syntaxe pour assembler ces mots en phrases significatives dans de nombreux domaines. C’est particulièrement le cas en neurosciences des systèmes. Il nous faut donc, selon moi, davantage de théorie, car les conditions sont devenues si complexes que des descriptions presque verbales ne suffisent probablement plus pour appréhender ou réaliser ce processus synthétique.

Nous avons besoin de descriptions formelles, nous avons besoin d'outils d'analyse qui nous permettent de générer des modèles, et cela nécessite des calculs très puissants. Et puis, nous avons bien sûr besoin de penseurs synthétiques. C'est probablement l'ingrédient le plus important à l'heure actuelle.

Des personnes capables de regrouper un grand nombre de détails en hypothèses ou en concepts significatifs. On peut bien sûr favoriser ce processus en offrant un environnement adapté, et dans le monde entier, on observe des initiatives visant à créer de tels environnements en établissant des institutions généralement appelées instituts de neurosciences computationnelles ou instituts de neurosciences théoriques. Pour l'instant, bon nombre de ces établissements existent encore largement en isolation et ne sont pas suffisamment reliés aux institutions expérimentales.

Idéalement, on souhaiterait observer une coopération très étroite entre théoriciens et expérimentateurs, comme cela a été si fructueux en physique, où les physiciens théoriciens et les physiciens expérimentateurs collaborent étroitement, échangent librement des données et des idées, et ce sans jalousie, ce qui n'est encore pas le cas dans notre domaine. Mais je pense que la biologie approche désormais un seuil où elle est suffisamment mature pour soutenir des approches théoriques de manière significative. C'est précisément dans ce but que nous avons fondé ici à Francfort l'Institut Francfort d'Études Avancées, car j'ai constaté que les physiciens, les mathématiciens, les théoriciens en général, lorsqu'ils sont intégrés dans un institut expérimental, ont tendance à être marginalisés.

Ils n’ont pas assez de collègues avec qui parler, car les biologistes ne sont généralement pas formés à leur langage. L’idée a donc été de créer un institut dans lequel plusieurs systèmes modèles, des systèmes biologiques modèles ayant en commun d’être des systèmes multi-composants étroitement couplés, comme le système solaire ou le cerveau, seraient étudiés par des théoriciens, dans l’espoir que ces derniers puissent découvrir des principes communs à ces systèmes complexes auto-organisés et qu’ils puissent partager des outils analytiques, des outils pour la construction de modèles. Et je pense que cela a fonctionné, car en environ un an, cet institut est passé de zéro à 120 scientifiques.

Et la structure particulière de cet institut, ce qui n’étonne guère les collègues en Amérique, mais qui est assez exceptionnel en Europe, tient au fait que cet institut est financé exclusivement par des fonds privés provenant de donateurs. Il ne s’agit pas d’un institut universitaire ; bien qu’il soit lié à l’université de Francfort, son financement obéit à un mode différent, pour la simple raison qu’il était impossible d’implanter une entreprise aussi interdisciplinaire au sein des facultés classiques, car ce qui s’y déroule transcende réellement les disciplines, traverse les facultés, et semble ne pouvoir se réaliser qu’en disposant d’un bâtiment indépendant et propre, réunissant sous un même toit des personnes issues de disciplines très différentes. Même si ces notions ont été initialement empruntées à des systèmes physiques, elles capturent néanmoins certaines des caractéristiques du cerveau, puisque le cerveau est clairement un système auto-organisé.

Il n'existe aucun conducteur dans le cerveau pour coordonner tous les processus distribués. Le cerveau se développe de manière auto-organisée grâce à l'interaction entre les gènes et l'environnement. Il n'y a aucun instructeur, aucun plan préétabli a priori.

Et enfin, le terme s'applique très bien à ce que nous observons constamment dans les systèmes complexes, à savoir que ces derniers ont tendance à présenter des propriétés qui ne peuvent être décrites ni déduites à partir des propriétés de leurs composants. Le cerveau constitue un exemple particulièrement pertinent de ce phénomène, que nous connaissons pour tous les systèmes complexes, sans qu’il y ait rien de particulier au cerveau. Ce qui est particulier au cerveau, c’est que nous avons, d’un côté, des processus matériels, des interactions entre neurones qui peuvent être décrits selon une perspective externe, comme tout autre processus de notre environnement.

Et que l’émergence de ces interactions neuronales donne lieu à des phénomènes mentaux, à des phénomènes psychologiques tels que les émotions, les pensées, les décisions. Il existe donc des réalités que je souhaite qualifier de réalités sociales, qui émergent ou prennent forme par l’interaction entre des cerveaux qui communiquent entre eux, se reflètent mutuellement, s’attribuent des propriétés les uns aux autres ; on pourrait remplacer « cerveaux » par « personnes », cela n’a guère d’importance, car ce qui constitue la personne, en dernière analyse, c’est le cerveau dans son contexte corporel, et c’est précisément grâce à ces interactions que des phénomènes émergent, phénomènes qu’il convient de considérer comme réels, comme des réalités, mais qui doivent être décrits dans un langage différent de celui des phénomènes qui les engendrent, à savoir les interactions neuronales. C’est pourquoi je pense qu’il s’agit là d’un cas classique d’émergence, où un système complexe produit quelque chose de nouveau : personne ne pourrait jamais déduire, même à partir d’une connaissance complète des neurones, ou même des réseaux neuronaux, qu’ils sont capables, par leurs interactions mutuelles, de développer des systèmes de valeurs.

Je pense que le principal problème dans nos efforts visant à réparer les cerveaux, outre le fait que les neurones ne se régénèrent pas facilement dans le système nerveux central, est qu'ils n'aiment pas étendre leurs prolongements une fois qu'ils ont été sectionnés, pour des raisons que nous ne connaissons pas. Peut-être n'y a-t-il pas eu de pression évolutive en faveur du développement de tels mécanismes, car les lésions cérébrales entraînant réellement une mort cellulaire à grande échelle n'étaient généralement pas compatibles avec la survie. Le grand problème dans la restauration des réseaux neuronaux endommagés est qu'il est difficile de recréer le processus de développement.

Le cerveau mature est caractérisé par un réseau extrêmement sophistiqué qui s'est développé étape par étape dans un processus d'auto-organisation complexe, guidé par le dialogue entre les gènes et l'environnement cellulaire de plus en plus différencié, qui évolue tout au long du développement. Et ce processus est essentiellement un processus ascendant. Les structures périphériques mûrissent en premier, puis traversent des périodes critiques au cours desquelles la connectivité devient fixe, permettant ainsi aux étapes supérieures de s'appuyer sur ce qui a déjà été construit, et de s'organiser en fonction de ce qui existe déjà.

Et ce processus se poursuit chez l'humain jusqu'à l'âge de 20 ans, puis les circuits se stabilisent, et nous devons alors vivre avec le cerveau que nous avons à ce stade. Des modifications supplémentaires peuvent survenir grâce à l'apprentissage et à la neuroplasticité, mais elles sont limitées. Or, si l'on remplaçait des neurones à des niveaux plus élevés de traitement, par exemple par injection de cellules souches, ces neurones, nous le savons déjà, peuvent se différencier, leurs précurseurs pouvant devenir des neurones, mais le problème est de savoir s'ils trouveront les partenaires avec lesquels ils doivent interagir.

Les informations seront-elles encore présentes, celles qui étaient disponibles pendant le développement, qui guidaient la croissance des axones et la formation de connexions spécifiques ? Nous savons qu'à un degré important, ces informations ne sont plus disponibles, car les gènes nécessaires à l'expression des molécules marqueurs indispensables sont désactivés une fois le développement terminé. Ce qui est probablement nécessaire, c'est non seulement de fournir des cellules capables de se différencier en neurones, ainsi que bien sûr en cellules gliales, mais aussi de réactiver, ou d'aider l'organisme à réactiver, les gènes qui étaient actifs pendant le processus de développement et qui conduisaient à l'expression de tout le mécanisme moléculaire requis pour indiquer aux cellules avec lesquelles elles doivent se connecter et où elles doivent établir ces connexions.

Et ce qui, bien sûr, ne peut pas être réinstallé facilement, c'est tout le câblage idiosyncrasique et l'ajustement du jeu synaptique résultant des processus d'apprentissage. Les neurones nouvellement intégrés n'auront évidemment aucun souvenir, aucune réminiscence de l'expérience qui s'est imprimée dans la morphologie, la structure et la fonction des neurones disparus. Il existe donc certaines limites à la capacité de restauration.

Et comme nous le réalisons sur le moment, il existe certaines régions du cerveau où cela semble poser moins de problèmes, car la nature a prévu une régénération tout au long de la vie des neurones et a apparemment conservé le mécanisme nécessaire pour favoriser cette régénération continue et l'insertion de neurones, comme dans l'hippocampe et dans le bulbe olfactif. Mais dans d'autres structures, où cela provoque probablement de graves problèmes, les premières tentatives de remplacement, bien que partiellement couronnées de succès sans être encore satisfaisantes, ont concerné les systèmes modulateurs, pour lesquels la spécificité topologique n'est pas un obstacle majeur. Ces systèmes fonctionnent davantage comme des systèmes endocriniens ou paracrines, libérant certains neurotransmetteurs nécessaires pour maintenir un certain tonus d'excitabilité.

Ces systèmes sont plus facilement remplaçables car la spécificité pose moins de problème, mais l'avenir montrera jusqu'où nous pourrons aller. Des approches très prometteuses consistent à rétablir la régénération des axones dans plusieurs moelles épinières en inhibant les facteurs qui bloquent la régénération chez l'adulte et en activant les mécanismes qui interviennent durant le développement et favorisent la régénération. Des succès encourageants ont été obtenus dans ce domaine, mais il convient également d'envisager très sérieusement l'option des prothèses neuronales permettant d'enregistrer l'activité neuronale à partir de zones où elle est encore disponible, puis, grâce à des dispositifs mécaniques et des interfaces informatiques, d'activer des effecteurs capables de traduire cette activité en actions pour le système moteur.

Ou inversement, du côté sensoriel, les implants cochléaires fonctionnent déjà remarquablement bien. Des tentatives sont actuellement menées pour développer des implants rétiniens afin de restaurer des fonctions visuelles rudimentaires chez les personnes souffrant d'une dégénérescence rétinienne. Une autre piste très prometteuse consiste à insérer des canaux ioniques activés par la lumière dans les cellules rétiniennes, rendant ainsi sensibles à la lumière des cellules normalement insensibles, comme par exemple les cellules ganglionnaires ou les cellules bipolaires. En principe, cela permettrait de restaurer partiellement certaines fonctions perdues lors de la dégénérescence des photorécepteurs, en transférant simplement la sensibilité à la lumière vers des neurones de deuxième ou troisième ordre.

Cela est déjà possible dans l'expérimentation animale. Ce pourrait être une autre piste prometteuse à explorer. Je pense que l'Europe possède une tradition très forte dans le développement de concepts à la fin du XIXe siècle, portée par ces figures pionnières qui ont en partie jeté les bases de la neurobiologie expérimentale ultérieure.

Ils sont également les grands-pères de nombreux physiologistes des systèmes qui ont été actifs en Europe. Je pense qu'il existe une solide tradition en neurosciences des systèmes en Europe, qui a toujours été présente à l'époque où la théorie des systèmes linéaires était encore à son apogée ; la cybernétique, comme on l'appelait alors en Europe, comptait quelques très forts adeptes, tels que Rehad, par exemple. Ensuite, il y a eu quelque chose comme un tournant, non pas iconique, mais moléculaire, en Europe comme ailleurs, et la biologie moléculaire a pris le dessus, remplaçant bon nombre des approches centrées sur les systèmes.

En partie parce qu'au départ, cela coûtait moins cher que de travailler avec des animaux entiers, en partie parce que les technologies non invasives n'étaient pas disponibles et qu'on ne pouvait pas réaliser certaines expériences sur les animaux, alors qu'aujourd'hui on peut les mener chez des sujets humains. Mais je pense qu'il y a un fort renouveau en physiologie des systèmes, même si en Europe nous devons mener un combat difficile contre les défenseurs des droits des animaux en ce qui concerne la recherche fondamentale, ce qui constitue un enjeu véritablement critique. Les laboratoires qui le peuvent obtiennent encore l'autorisation de travailler avec des primates, mais ils deviennent de moins en moins nombreux, tout comme ceux qui possèdent encore cette autorisation.

C’est le cas pour nous, où nous sommes très exposés à la critique publique, mais la neurosciences des systèmes connaît tout de même une renaissance. Et je pense qu’il existe de bonnes raisons à cela, car nous en aurons de plus en plus besoin afin de donner du sens à la multitude de données recueillies sur les propriétés des neurones et des petits circuits. Et ces données ne peuvent être intégrées que si nous disposons de concepts issus de la neurosciences des systèmes concernant la nature du code neuronal, la coopération entre régions cérébrales, la coordination globale des processus et le traitement distribué de l’information.

Toutes ces questions font actuellement l'objet de débats animés et nous avons simplement besoin de plus d'expériences menées selon ces axes. Je pense que l'Europe n'est pas mal placée pour mener ces recherches. Il ne faut pas non plus oublier la contribution, y compris conceptuelle, de nos collègues en Israël, qui est considérable.