Approches expérimentales pour le génie tissulaire

Je m'appelle Ali Kamasi et je suis actuellement professeur adjoint à la Division des sciences de la santé et de la technologie du MIT et d'Harvard. J'ai également une affectation conjointe avec la faculté de médecine d'Harvard, plus précisément au Brigham and Women's Hospital, qui est un établissement affilié à la faculté de médecine d'Harvard. Mes domaines de recherche portent sur l'ingénierie tissulaire à l'échelle microscopique et les biomes.

Mon parcours académique se rattache davantage, au départ, au génie chimique. J'ai effectué mes études de premier cycle en génie chimique à l'Université de Toronto, puis je me suis fortement intéressé à l'ingénierie orientée vers la biologie. J'ai donc réalisé une maîtrise en génie biomédical, toujours à l'Université de Toronto, en travaillant spécifiquement sur la différenciation des cellules souches.

Et puis, je suis venu au MIT et j'ai effectué mon doctorat avec le professeur Robert Langer en bioingénierie. Et ensuite, après quelques mois de postdoctorat, j'ai intégré mon poste actuel. Les domaines de recherche sur lesquels nous nous concentrons se situent véritablement à l'interface entre la biologie, l'ingénierie et la science des matériaux.

Donc, ce que nous essayons de faire, c’est d’aborder des questions que les biologistes tentent de résoudre depuis longtemps, mais en adoptant une approche qui n’était auparavant pas possible, en intégrant de nouvelles technologies et de nouveaux points de vue pour mieux comprendre ces questions. L’un des principaux problèmes médicaux que nous cherchons à résoudre est effectivement la pénurie d’organes. Comment produire des organes tridimensionnels susceptibles d’être transplantés, étant donné qu’il existe manifestement une pénurie considérable d’organes, que de nombreux patients ont besoin d’organes greffables et qu’il existe de longues listes d’attente ?

Ainsi, l'une des choses que nous et d'autres chercheurs dans le domaine du génie tissulaire essayons de faire est de développer des approches permettant de créer des tissus artificiels. Dans le même ordre d'idées, l'un des principaux problèmes actuels, qui concerne également la découverte de médicaments et la recherche de nouvelles molécules thérapeutiques, réside dans la manière de générer de meilleurs modèles représentant les tissus en dehors du corps, afin de tester des médicaments et des produits chimiques et d'observer leurs effets sur ces types de tissus. Et une fois que nous serons en mesure de le faire correctement, nous disposerons alors de modèles bien plus prédictifs quant à l'efficacité réelle des médicaments.

Ainsi, vous n'avez pas, vous savez, les rappels de médicaments après leur approbation ni les effets secondaires, et vous pouvez disposer d'un processus de découverte de médicaments beaucoup plus efficace. Les dispositifs microfluidiques constituent une sous-catégorie de ce que nous appelons les technologies microéchelle. Et concernant ces technologies microéchelle, je vais peut-être commencer par expliquer cela.

Ce qu’ils essaient de faire, c’est d’imiter la complexité des tissus biologiques ou des systèmes biologiques. La plupart des cellules ont une taille de l’ordre de dizaines de micromètres. Pour comprendre réellement les cellules à ces échelles, vous devez disposer de technologies capables de concevoir ce qu’une cellule perçoit et ce qu’elle ressent à des échelles de longueur allant de bien en dessous de 10 micromètres à plus de 10 micromètres.

Ainsi, vous pouvez disposer de cellules individuelles et être en mesure de manipuler leur environnement. Un système comme la microfluidique nous permet donc d'obtenir un contrôle très précis de la manière dont les facteurs solubles sont délivrés aux cellules. Par exemple, il est possible de créer un canal microfluidique et d'y générer un gradient de concentration d'une chimioattractine, d'un facteur de croissance ou d'une cytokine.

Et ce que cela nous permet désormais, c’est d’essayer de reproduire ce qui se produit durant le développement normal ou au sein des systèmes biologiques, où des gradients de concentration existent dans un organisme et indiquent effectivement aux cellules ce qu’elles doivent faire. Ainsi, grâce aux systèmes microfluidiques, nous pouvons générer ce type de complexité biologique de manière rapide et contrôlée, puis analyser directement le comportement cellulaire en présence de ces gradients de concentration ou de signaux biologiques orientés spatialement. L’ingénierie tissulaire a probablement vu le jour il y a environ 20 à 30 ans, à partir de l’idée d’utiliser des cellules transplantables et de les combiner avec des matériaux afin de pouvoir, par exemple, produire des tissus tridimensionnels améliorés, et a initialement commencé par des tentatives de mise au point de matériaux biodégradables, utilisés pour fabriquer des mousses.

Ainsi, comme vous le savez, ce sont des structures très poreuses. Ensuite, on ensemence ces mousses avec des cellules. Au fur et à mesure que les cellules se déplacent à l'intérieur de cette mousse, elles se fixent à des endroits précis et, avec le temps, commencent à déposer leur propre matrice biologique.

Et puisque ces matériaux sont biodégradables, ils se dégradent au fil du temps et ce qu’il reste est un tissu entièrement biologique. Cette approche s’est révélée particulièrement utile pour certains organes plus simples, comme le cartilage. Il existe effectivement des produits tels que notre peau artificielle, qui a déjà reçu l’approbation de la FDA.

Il s'agit donc d'une approche cliniquement viable. Ce domaine pourrait en revanche bénéficier d'un soutien accru pour des structures plus complexes, comme le cœur ou le foie, où l'on observe des interactions très contrôlées entre cellules ainsi qu'une complexité et une architecture très régulées à l'échelle microscopique. L'une des idées initiales de l'ingénierie tissulaire était que, lorsqu'on place les cellules, celles-ci s'organisent spontanément afin de générer une partie de la complexité observée dans les tissus normaux.

Mais cela, et cela se produit dans une certaine mesure, mais cela ne va pas jusqu'au bout. Ainsi, un organe conçu par ingénierie tissulaire au niveau de la microstructure serait encore différent d'un tissu biologique véritablement natif. Et c'est parce que les cellules ne s'assemblent tout simplement pas comme elles le feraient complètement pendant le développement.

Ce que nous essayons de faire, en ce qui concerne l'ingénierie tissulaire à l'échelle microscopique et le déplacement à cette échelle, est de tenter de recréer cette complexité. Comment procédons-nous ? Et quelles sont les complexités que nous souhaitons reproduire ?

Eh bien, l'un des aspects est que les tissus vascularisés sont très, très vascularisés, ce qui fournit au tissu de l'oxygène, des nutriments et d'autres éléments dont il a besoin. Actuellement, il est très difficile de parvenir à concevoir de grandes structures tissulaires et d'assurer à toutes les cellules les quantités adéquates de nutriments et d'oxygène. L'une des possibilités offertes par les technologies à l'échelle microscopique est de pouvoir concevoir directement la microvasculature au sein de nos structures tridimensionnelles.

Une autre chose que nous permettent les technologies microéchelle est d'essayer de contrôler la manière dont différents types cellulaires interagissent au sein de cette structure tridimensionnelle. Ainsi, vous pouvez souhaiter avoir, par exemple, un type cellulaire dans une structure particulière et un second type cellulaire adjacent, tout comme cela se produit dans l'organisme. Grâce aux technologies microéchelle, nous pouvons tenter de reproduire ces géométries et complexités propres à l'organisme au sein de notre structure tridimensionnelle.

Ainsi, nous n'avons pas nécessairement besoin d'espérer qu'ils s'assembleraient spontanément directement à l'intérieur des supports. Il existe plusieurs défis. L'un des principaux défis concernant la façon dont nous pouvons concevoir des tissus réside précisément dans le fait que, même si nous créons un tissu tridimensionnel, nous souhaitons toujours qu'il soit fonctionnel, avec une variété de fonctions mécaniques, biochimiques et métaboliques que les tissus normaux accomplissent, et que ces organes conçus par ingénierie tissulaire doivent, en quelque sorte, recréer et imiter.

Le problème actuel est que de nombreux organes ingénierés au niveau tissulaire ne parviennent pas à atteindre les performances biologiques de leurs homologues natifs. Une partie de ce problème provient des types de matériaux que nous utilisons actuellement, qui ne sont pas nécessairement optimisés pour diverses applications. Nous devons encore mieux comprendre, à l’heure actuelle, la biologie du développement et celle de la cicatrisation afin de recréer des conditions permettant aux cellules présentes dans ces supports tridimensionnels d’aller jusqu’au bout du processus qu’elles suivraient dans l’organisme, lors d’un développement normal ou d’une cicatrisation normale, et ainsi obtenir des structures finales qui imitent véritablement des tissus régénérés ou pleinement développés.

Et la biologie est encore en cours d'exploration et de développement. Donc, vous savez, il y a d'un côté la biologie, de l'autre des matériaux meilleurs. Enfin, je pense qu'un grand problème demeure la source des cellules.

Vous savez, c'est pourquoi il est vraiment important d'essayer d'explorer des sources cellulaires alternatives, car les cellules de notre organisme, vous savez, les cellules souches adultes sont une source très, très potentiellement viable. Également des éléments comme les cellules embryonnaires, ainsi que de nouvelles approches que les chercheurs découvrent en utilisant, vous savez, des cellules cutanées ou d'autres cellules afin d'obtenir réellement des cellules très primitives, à partir desquelles on peut tenter de diriger la différenciation et obtenir une source viable de cellules. Je dirais donc que ce sont là trois grands défis : de meilleurs matériaux, une meilleure compréhension de la biologie, et l'obtention d'une meilleure source cellulaire au cours des cinq prochaines années.

Il y aura de nombreux changements en ce qui concerne l'élargissement de l'applicabilité de ces technologies à l'échelle microscopique aux biologistes et aux ingénieurs en tissus. Je pense que beaucoup de personnes prennent désormais conscience de l'importance d'étudier réellement la biologie et de générer des tissus avec une résolution à l'échelle microscopique. Et je crois que cela constituera une tendance très marquée, qui se poursuivra au cours des prochaines années.

Et je pense qu’un autre aspect est qu’il y aura beaucoup plus d’interactions entre les personnes impliquées dans la phase finale du produit, qu’il s’agisse des médecins cliniciens, de la FDA ou d’autres organismes de réglementation, ainsi que des responsables commerciaux. Il y aura donc une interaction croissante entre ces entités et les chercheurs fondamentaux, dans le but de revenir en arrière et d’identifier les principaux obstacles à la commercialisation de certaines avancées scientifiques. Et je pense qu’il est essentiel de réfléchir à la manière de procéder de façon sûre et éthiquement responsable.

Je pense donc qu'il existe encore des progrès majeurs à accomplir sur le plan scientifique, mais aussi dans d'autres domaines ; de nombreuses avancées restent à réaliser. Je pense que cinq ans, au minimum, seront nécessaires pour franchir les premières étapes, et que ce n'est que dans les 10 à 15 prochaines années que les choses deviendront vraiment intéressantes, en ce qui concerne la manière dont certaines de ces technologies, notamment en ingénierie tissulaire, seront appliquées aux tests de découverte de médicaments, et la façon dont elles seront utilisées dans des applications concrètes dépendra fortement de l'organe considéré et du type d'application visé. De toute évidence, la première et la plus évidente application des tissus artificiels se situe dans le domaine de la découverte de médicaments ou du diagnostic, où l'on cherche à obtenir de meilleurs modèles physiologiques capables de reproduire le comportement d'un tissu en culture, en dehors du corps, et à les analyser, à les sonder afin de mieux comprendre la biologie, ou à les sonder pour évaluer l'effet de composés chimiques ou de médicaments. À mon avis, le défi majeur dans ce domaine consiste à obtenir un modèle qui imite le tissu natif de manière aussi complète que possible, de sorte que si votre construction tissulaire indique qu'une substance est toxique, vous puissiez être très confiant qu'elle se révélera également toxique chez un animal, et qu'elle soit fortement prédictive de la réponse observée chez l'animal.

Donc, et je pense qu’en ce qui concerne les applications thérapeutiques concrètes, il reste encore de nombreux obstacles à surmonter. Et selon moi, les principaux sont de savoir comment ces agents thérapeutiques vont se comporter, à court et à long terme, car personne ne comprend vraiment comment des cellules étrangères, par exemple des cellules issues d’ingénierie tissulaire ou de cellules souches dérivées de cellules souches embryonnaires ou d’autres individus, vont se comporter à long terme dans mon corps ou dans celui d’une autre personne. Ensuite, il y a aussi, je pense, d’autres questions éthiques, comme de savoir quelle est réellement la meilleure source cellulaire, qui soit à la fois éthiquement responsable et scientifiquement et cliniquement réalisable. En ce qui concerne la conception d’organes, la question majeure est de savoir si l’on peut obtenir un organe à la fois sûr et capable de fonctionner correctement. Et il existe de nombreux mécanismes réglementaires que tout organe issu d’ingénierie tissulaire doit nécessairement franchir.

Et je pense que, à ce stade, la FDA commence à explorer comment réglementer effectivement les tissus biologiques que les personnes conçoivent à des fins thérapeutiques. Je pense qu'il existe un ou deux précédents concernant la commercialisation de ce type de produits, mais il n'existe pas encore de parcours très standardisé permettant de savoir exactement ce qu'il adviendra pour passer d'un produit élaboré en laboratoire à un produit final. En ce qui concerne certains de ces tissus biologiques artificiels, cela dépend vraiment de l'organe. Ainsi, pour certains tissus, par exemple la peau, eh bien, nous l'avons déjà.

Pour un organe comme un cœur, un cœur complet, je dirais que nous en sommes encore très loin. Je dirais peut-être, disons, probablement 50 ans, je veux rester très prudent. Cela pourrait arriver plus tôt, mais il existe de nombreux défis à surmonter pour obtenir un organe possédant la complexité adéquate et fonctionnant correctement comme un tissu biologique normal.

Mais je pense qu’en ce qui concerne des éléments plus petits, comme un tissu cardiaque, vous savez, et non un cœur complet, nous sommes beaucoup plus proches du but. Et je dirais qu’en ce qui concerne une application clinique et un produit ayant réellement franchi les étapes du processus réglementaire, il est possible, dans un délai de 15 ans environ, d’obtenir des fragments de tissu cardiaque transplantables que l’on pourra effectivement utiliser. Et je pense que la majeure partie de ce délai sera consacrée à la phase réglementaire, car actuellement, l’approbation d’un médicament prend 12 ans.

Donc, même si nous disposons actuellement de quelque chose que nous pensons être parfait, sachez qu’il faudra au moins une décennie pour s’assurer qu’il est sûr et qu’il remplit correctement sa fonction, afin que nous puissions l’utiliser de manière généralisée chez les patients.