Name: Transfert de gènes pour insuffisance cardiaque ischémique dans un modèle préclinique (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2011-05-15T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 35 s
Description: Découvrez une méthode de transfert de gènes par vecteurs viraux pour traiter l'insuffisance cardiaque ischémique chez le porc. Cette approche simple et reproductible permet d'évaluer l'efficacité de diverses thérapies géniques cardiaques.

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Ce travail est soutenu par la Fondation Leducq à travers le réseau Caerus (RJH), par le NIH R01 HL093183, HL088434, HL071763, HL080498, HL083156 et P20HL100396 (RJH). DL a été soutenu par la Fondation allemande de recherche. Nous tenons à remercier Lauren Leonardson pour son aide technique dans ce projet.

1. Infarctus du myocarde création <ol><li> Femme porcs Yorkshire (20 kg) à partir des industries animales Biotech (Doylestown, PA) sont pré-médicamenteux en utilisant télazol (tilétamine / zolazépam) (8,0 mg / kg) et la buprénorphine (0,6 mg). </li><li> Les animaux sont intubés et ventilés, puis avec de l'oxygène à 100%. L'anesthésie générale est maintenue avec du propofol (5-8mg/kg/hr) pendant toute la procédure. </li><li> Le site du fémur est préparé avec de l'alcool isopropylique à 70% suivie par la polyvidone iodée. Une ponction percutanée permet d'accéder à l'artère et de placement de la gaine. Après l'insertion gaine, 3000-5000 UI d'héparine est administrée IV pour maintenir un temps de coagulation activé de 250-300 secondes. </li><li> Un bolus d'amiodarone (75 mg) est administrée par voie intramusculaire. L'injection intraveineuse d'un sac de 1000 ml saline avec l'amiodarone (75 mg), l'atropine (2 mg), et l'acétate de potassium (20 mEq) est démarré et maintenu en utilisant un taux de 150 ml / h pendant toute la procédure. </li><li> A 7 Fr crosse de hockey cathéter (Cordis; Miami, Floride) est avancé à l'artère coronaire gauche et une coronarographie est réalisée. Un fil guide 0.014 pouces (Abbott, Park, IL) est avancé dans la partie antérieure artère interventriculaire (DAL). Un 8-mm de long, 4,0 mm Voyager over-the-wire ballon (Abbott, Park, IL) est avancé et positionné à l'IVA proximale, et le ballon est gonflé à coronaires 3 atm. L'occlusion de l'artère interventriculaire antérieure est confirmée par angiographie. </li><li> Avec l'électrocardiogramme en continu et la surveillance hémodynamique, l'occlusion est maintenue pendant 90 minutes. Arythmies ventriculaires malignes peuvent parfois se produire dans les 40 premières minutes, dans ce cas, la livraison immédiate des chocs directs actuels à partir de 200 J à 300 J sont administrés. Habituellement, il ya deux périodes de pointe de l'arythmie, l'un entre 2 et 10 minutes et l'autre entre 25 et 35 minutes après le gonflage du ballon. Surveillance diligente et défibrillation immédiate sont la clé de la création d'infarctus du myocarde avec succès, car il ya incidence de plus de 95% d'entrer au sein de la fibrillation ventriculaire les délais indiqués. Si la défibrillation immédiate et appropriée est effectuée, le taux de survie est très élevé. Si la pression artérielle diminue de moins de 80 mmHg, charge volumique est accomplie avec rapidité perfusion de solution saline par voie intraveineuse. </li><li> Le ballon est dégonflé et tous les périphériques sont supprimés. </li><li> La gaine est retirée de l'artère fémorale, l'anesthésie est retenu, et l'animal est surveillé pendant la récupération. Salines intraveineuse avec l'amiodarone, atropine et de la perfusion acétate de potassium est diminué à 50 ml / h et est donné pendant la nuit. Un des injections intramusculaires de Nitroglycerline et Furoscemide est administré. Puis l'animal est autorisé à récupérer et minutieuse surveillance ECG est poursuivie pendant au moins 3 heures. </li><li> L'aspirine (200 mg) PO sera donnée pendant cinq jours. </li></ol> Les complications communes durant et après la procédure de création d'infarctus du myocarde sont la dissection coronarienne, hématome site de ponction, l'arythmie et l'insuffisance cardiaque. Un affiner la technique et la surveillance minutieuse est nécessaire pour prévenir et gérer ces complications. 2. Injection du virus <ol><li> Les animaux sont préparés comme indiqué ci-dessus dans la création infarctus du myocarde steps1-3. La même dose d'héparine doit être donnée à prévenir la thrombose lors de l'injection du virus. </li><li> Un cathéter bâton de hockey 5Fr (Cordis; Miami, Floride) est avancé à l'artère coronaire gauche. Après l'angiographie, deux des fils-guides 0,014 pouces sont avancés, l'un dans la DAL et un dans l'artère coronaire gauche circonflexe (LCX) pour fixer la position du cathéter. </li><li> Le sang artériel (-20 ml) est tiré du cathéter. Pour éviter l'ischémie pendant la perfusion, la moitié du sang dilué est utilisé pour la solution. Le virus est mélangé avec 10 ml de sang et dilué à 20 ml avec une solution saline. Le solde de 10 ml est également dilué à 20 ml et utilisé offrir virus résiduel dans la lumière du cathéter. </li><li> Nitroglycérine intraveineuse (20 mg / min) est lancé à travers la veine de l'oreille. </li><li> L'extrémité du cathéter est placé à l'appareil principal proximal gauche. La pression à travers le cathéter est contrôlé pour s'assurer que le cathéter n'est pas de calage. </li><li> Le sang du virus mixtes (15 ml) est injectée par le cathéter plus de 15 minutes en utilisant une pompe à perfusion dans l'artère coronaire gauche. Après 15 minutes, la seringue est échangé à la chasse d'eau, et la perfusion est poursuivie pendant 10 minutes. </li><li> Un fil et un cathéter est fixé à l'artère coronaire droite la même manière que l'artère coronaire gauche. </li><li> Le solde de 5 ml de sang mélangé avec le virus est injecté dans l'artère coronaire droite pendant 5 minutes suivies de 10 minutes de rinçage. </li></ol> 3. Cas représentatif La figure 1 montre la ventriculographie gauche à 1 mois après la création d'infarctus du myocarde. Le mouvement du ventricule gauche mur est compromise de manière significative avec une fraction d'éjection (FE) de31%. La figure 2 montre les sections du ventricule gauche à 1 mois. Une grande cicatrice de la base au sommet de la paroi antérieure est vu. L'EF moyenne à un mois après un infarctus du myocarde dans ce modèle est de 36% et le volume moyen de fin de diastole est de 83 ml, alors que la moyenne de ceux de l'animal de même taille, sans un infarctus du myocarde est de 68% et 42 ml, respectivement. La figure 3 montre l'expression de la bêta-gal dans la région de zone ventriculaire gauche frontalière un mois après l'injection de virus adéno-associés (2 x 10 12 particules DNAse resitant des rAAV1 CMV Lac-Z). Une expression accrue a été trouvé dans la zone injectée le virus. <img src="/files/ftp_upload/2778/2778fig1.jpg" alt="Figure 1" data-altupdatedat="1787634011000" data-alt="Figure 1"> La fraction d'éjection Figure 1. Mesurée à partir ventriculographie gauche 1 mois après l'infarctus du myocarde de création. Ventricule gauche est dilaté à 92,5 ml et mouvement de la paroi antérieure est significativement altérée. <img src="/files/ftp_upload/2778/2778fig2.jpg" alt="Figure 2" data-altupdatedat="1787634011000" data-alt="Figure 2"> Figure 2. Les sections du ventricule gauche moins 1 mois après l'infarctus du myocarde de création, taché par du chlorure de triphényl tétrazolium pour délimiter la zone cicatricielle. Une grande cicatrice de la base au sommet de la paroi antérieure est vu. <img src="/files/ftp_upload/2778/2778fig3.jpg" alt="Figure 3" data-altupdatedat="1787634011000" data-alt="Figure 3"> Figure 3. Bêta-gal expression induite par le virus adéno-associés (2 x 10 12 particules DNase résistantes de rAAV1 CMV Lac-Z). Une expression accrue se trouve dans la zone de la zone frontière entre l'infarctus et le tissu normal, un mois après l'injection du virus intracoronaire. Photo de droite inférieure montre le contrôle négatif, où seule une solution saline normale a été injecté dans les artères coronaires utilisant le même protocole.

<ol><li>Perez de Prado, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Closed-chest+experimental+porcine+model+of+acute+myocardial+infarction-reperfusion%5BTitle%5D)+AND+%22J+Pharmacol+Toxicol+Methods%22%5BJournal%5D)">Closed-chest experimental porcine model of acute myocardial infarction-reperfusion.</a> J Pharmacol Toxicol Methods. 60, 301-306 (2009).</li>
<li>Angeli, F. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Left+ventricular+remodeling+after+myocardial+infarction%3A+characterization+of+a+swine+model+on+beta-blocker+therapy%5BTitle%5D)+AND+%22Comp+Med%22%5BJournal%5D)">Left ventricular remodeling after myocardial infarction: characterization of a swine model on beta-blocker therapy.</a> Comp Med. 59, 272-279 (2009).</li>
<li>Urdaneta, F., Lobato, E. B., Kirby, D. S. &amp, Sidi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Treating+myocardial+stunning+randomly%2C+with+either+propofol+or+isoflurane+following+transient+coronary+occlusion+and+reperfusion+in+pigs%5BTitle%5D)+AND+%22Ann+Card+Anaesth%22%5BJournal%5D)">Treating myocardial stunning randomly, with either propofol or isoflurane following transient coronary occlusion and reperfusion in pigs.</a> Ann Card Anaesth. 12, 113-121 (2009).</li>
<li>Jaski, B. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Calcium+upregulation+by+percutaneous+administration+of+gene+therapy+in+cardiac+disease+%28CUPID+Trial%29%2C+a+first-in-human+phase+1%2F2+clinical+trial%5BTitle%5D)+AND+%22J+Card+Fail%22%5BJournal%5D)">Calcium upregulation by percutaneous administration of gene therapy in cardiac disease (CUPID Trial), a first-in-human phase 1/2 clinical trial.</a> J Card Fail. 15, 171-181 (2009).</li>
</ol>

Tous les auteurs ne sont pas des associations commerciales qui pourraient poser comme un conflit d&#39;intérêts en rapport avec le manuscrit.

Parmi les différentes causes de l&#39;insuffisance cardiaque, l&#39;ischémie est de loin la plus fréquente dans l&#39;étiologie. Pour surmonter cette grave maladie, différentes approches thérapeutiques sont en cours de développement. Évaluations soigneuses des thérapies sont nécessaires avant que ces thérapies prometteuses sont peut être appliquée à la clinique. Par conséquent, l&#39;établissement d&#39;un modèle d&#39;insuffisance cardiaque ischémique, qui représente les conditions cliniques des patients est essentiell...

<table><tbody><tr><td>Telazol</td><td>Fort Dodge Animal Health</td><td>0856-9050-49</td><td></td></tr><tr><td>Propofol</td><td>APP Pharmaceuticals</td><td>63323-270-20</td><td></td></tr><tr><td>Héparine</td><td>APP Pharmaceuticals</td><td>63323-540-11</td><td></td></tr><tr><td>Amiodarone</td><td>APP Pharmaceuticals</td><td>63323-616-03</td><td></td></tr><tr><td>Sulfate d'atropine</td><td>Med-Pharmex</td><td>54925-063-10</td><td></td></tr><tr><td>Acétate de potassium</td><td>American Regent Inc.</td><td>2053-25</td><td></td></tr><tr><td>Nitroglycérine</td><td>American Regent Inc.</td><td>4810-25</td><td></td></tr><tr><td>Salix (Furosémide)</td><td>Intervet Inc.</td><td>710461</td><td></td></tr><tr><td>Cathéter en forme de bâton de hockey 5 Fr</td><td>Cordis</td><td>556-278-0L</td><td></td></tr><tr><td>Cathéter en forme de bâton de hockey 7 Fr</td><td>Cordis</td><td>778-278-00</td><td></td></tr><tr><td>Guide coronaire</td><td>Abbott Laboratories</td><td>1044588</td><td></td></tr><tr><td>Ballonnet coronaire</td><td>Abbott Laboratories</td><td>1009447-08</td><td></td></tr><tr><td>Gain de 8 Fr</td><td>Terumo Medical Corp.</td><td>RSS801</td><td></td></tr></tbody></table>

transfert de gènes pour insuffisance cardiaque ischémique dans un modèle préclinique

Gene Transfer for Ischemic Heart Failure in a Preclinical Model

Diverses nouvelles technologies sont développées pour les patients atteints d&#39;insuffisance cardiaque. Bien établies des évaluations précliniques sont nécessaires pour déterminer leur efficacité et leur sécurité. La thérapie génique utilisant des vecteurs viraux est l&#39;une des approches les plus prometteuses pour le traitement des maladies cardiaques. La livraison de divers gènes viraux différents en changeant le gène transporteur a incommensurable potentiel thérapeutique. Dans cette vidéo, le processus complet d&#39;un modèle animal de la création d&#39;une insuffisance cardiaque suivie par transfert de gènes est présentée en utilisant un modèle porcin. Tout d&#39;abord, l&#39;infarctus du myocarde est créé par l&#39;occlusion proximale antérieure descendante gauche l&#39;artère coronaire. Résultats de remodelage cardiaque dans l&#39;insuffisance cardiaque chronique. Unique à notre modèle est une cicatrice assez importante qui reflète véritablement les patients atteints d&#39;insuffisance cardiaque grave et qui nécessitent un traitement agressif pour des résultats positifs. Après la création du myocarde infarctus et le développement de tissu cicatriciel, une injection intracoronaire de virus est démontrée avec une perfusion de nitroglycérine simultanée. Notre méthode d&#39;injection permet le transfert de gène simple et efficace avec l&#39;expression génétique. Cette combinaison d&#39;un modèle d&#39;infarctus du myocarde porcine avec la livraison intracoronarienne virus s&#39;est avéré être une méthodologie cohérente et reproductible, ce qui permet non seulement de tester l&#39;effet des gènes individuels, mais aussi de comparer l&#39;efficacité de nombreux gènes comme des candidats thérapeutiques.

Une méthode de transfert de gènes pour le traitement de l&#39;insuffisance cardiaque ischémique est décrit en utilisant un modèle porcin d&#39;infarctus du myocarde. Notre méthode simple et reproductible nous permet de facilement évaluer l&#39;efficacité des transferts de gènes différents avec une manière très simple et reproductible.

Transfert de gènes pour insuffisance cardiaque ischémique dans un modèle préclinique

Diverses technologies émergentes sont en cours de développement pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Des évaluations précliniques rigoureuses sont nécessaires pour déterminer...

Thérapie génique. L'utilisation de vecteurs viraux est l'une des approches les plus prometteuses pour traiter les maladies cardiaques. Les procédures que nous présentons dans cette vidéo consistent à créer un modèle d'insuffisance cardiaque ischémique ainsi qu'à réaliser une livraison génique par vecteur viral.La première étape consiste à créer un infarctus du myocarde sur un modèle porcin. Pour ce faire, un fil coronarien est introduit dans l'artère coronaire, suivi par un ballonnet d'occlusion. À l'aide d'un abord endovasculaire, le ballonnet sera gonflé afin d'occlure complètement l'artère coronaire.En conséquence, un large infarctus se forme dans la région antérieure, et les porcs développent une insuffisance cardiaque chronique. L'étape suivante consiste en l'injection du virus. Les vecteurs viraux sont injectés lentement dans l'artère coronaire.Il sera transporté par le flux sanguin et distribué dans le myocarde. Le virus pénétrera dans les cardiomyocytes, puis dans le noyau, et enverra des signaux pour produire des protéines. Les protéines exprimées renforceront la performance cardiaque et amélioreront la fonction globale.Dans cette vidéo, nous présentons les procédures de thérapie génique pour l'insuffisance cardiaque ischémique en utilisant un modèle porcin. Premièrement, nous montrerons comment créer une production myocardique en pointe, puis nous démontrerons l'administration intracoronarienne d'un vecteur viral. Nous utilisons cette procédure pour évaluer l'efficacité et la sécurité de divers transferts géniques.Commençons. Pour commencer la procédure, on induit l'anesthésie chez le porc à l'aide de telazol. On établit une voie intraveineuse dans la veine de l'oreille, puis on intube le porc.Placer le porc en décubitus dorsal. Utiliser le propofol pour l'anesthésie générale pendant l'expérience. Pour maintenir la pression artérielle, nettoyer la région de l'aine avec de l'alcool, puis avec de l'iode.Couvrez le site avec un drap stérile et préparez tous les éléments de manière stérile. Percez l'artère fémorale avec une aiguille de calibre 18 en utilisant la méthode de Seldinger. Lorsque vous observez un reflux pulsatile, insérez le fil guide, puis placez la gaine ; après l'insertion de la gaine, injectez de l'héparine pour prévenir la formation de thrombus pendant l'expérience.Ensuite, préparez un sac de solution saline contenant 75 milligrammes d'amiodarone, 20 milliéquivalents de potassium et 20 milligrammes d'atropine, et utilisez un débit de 150 millilitres par heure. Une injection intramusculaire de 75 milligrammes d'amiodarone est administrée à ce moment-là. Introduisez le cathéter de guidage dans l'ostéum de l'artère coronaire gauche, puis réalisez un angiogramme pour examiner les anatomies coronariennes.Insérez soigneusement le fil conducteur dans l'artère coronaire antérieure descendante gauche. Ensuite, faites progresser le ballonnet sur le fil jusqu'à l'artère coronaire. Réalisez un angiogramme pour vous assurer de la position du ballonnet.Un autre angiogramme doit être réalisé sous un angle différent pour vérifier la position du ballonnet. Ensuite, gonflez progressivement le ballonnet jusqu'à trois ATM. Réalisez un autre angiogramme afin de confirmer l'occlusion de l'artère.Surveiller le porc à l’aide de la pression artérielle et de l’électrocardiographie. Parfois, le porc peut présenter une fibrillation ventriculaire. Défibriller le porc au moyen d’un choc en courant continu le plus rapidement possible.Si la tentative échoue, comprimez le thorax jusqu'à la charge des cardiovertisseurs, puis administrez un autre choc. Observez pendant 90 minutes et dégonflez le ballonnet. Une fois la pression artérielle et l'arythmie stabilisées, retirez la gaine et récupérez le porc.Administrer une injection intramusculaire de nitroglycérine et de furosémide, ainsi qu'une perfusion de fluides pendant la nuit contenant de l'amiodarone. S'équiper d'un masque chirurgical, de lunettes de protection, d'une blouse et de gants. Le porc est préparé de la même manière que pour la création d'un infarctus du myocarde.Insérez un fil coronarien dans l'artère coronaire antérieure gauche et un autre dans l'artère coronaire circonflexe gauche. Placez un cathéter au niveau de l'ostium. Prélève 20 millilitres de sang artériel, en utilisant 10 millilitres pour l'injection du virus et le reste pour le rinçage.Mélangez le virus avec 10 millilitres de sang et diluez à 20 millilitres avec du sérum physiologique. Ensuite, diluez le sang restant avec du sérum physiologique jusqu'à un volume de 20 millilitres et répartissez-le en deux seringues. Connectez la seringue contenant le sang mélangé au virus au cathéter, puis préparez l'infusion.Une injection intraveineuse de 20 microgrammes par minute de nitroglycérine est initiée par la veine auriculaire, tout en réalisant un angiogramme pour vérifier la position du cathéter. Ensuite, commencez l'injection du virus à un débit d'un millilitre par minute lorsque 15 millilitres ont été injectés dans l'artère coronaire gauche. Changez la seringue pour la phase de rinçage et utilisez le même débit d'injection. Après l'injection dans l'artère coronaire gauche, la même procédure sera effectuée sur l'artère coronaire droite en utilisant les cinq millilitres restants de sang contenant le virus.Un mois après la création de l'infarctus du myocarde, le porc développera une insuffisance cardiaque associée à un mouvement parétique altéré et à une dilatation cardiaque. La fraction d'éjection moyenne un mois après l'infarctus du myocarde dans ce modèle est de 36 %, ce qui est significativement inférieur à celle observée chez des porcs de même taille sans infarctus du myocarde. Le volume télédiastolique moyen est de 83 millilitres, contre une moyenne de 42 millilitres chez les témoins.La DP DT était également significativement plus faible chez les porcs ayant subi un infarctus du myocarde. Ce sont des coupes transversales du ventricule gauche. Un mois après l'infarctus du myocarde, on observe une grande cicatrice s'étendant de la base jusqu'au sommet de la paroi intérieure.Cette image montre l'expression du gène. Un mois après le transfert génique à l'aide d'un virus associé aux dents, une expression significative a été observée dans la zone où le virus a été injecté. Nous venons de vous montrer comment créer un effet myocardique chez le porc ainsi que l'injection du virus Corona.Cette combinaison de modèle de défaillance I et de livraison de gènes constitue une méthode simple et reproductible pour tester divers types de thérapies géniques dans la maladie en trajectoire. Merci d'avoir regardé et de collaborer avec nous pour vos futures expériences P.

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