Name: Protéines SAGESSE: un plan de travail pour In silico De novo Conception de biomolécules (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2013-07-25T13:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 58 s
Description: Découvrez la conception de novo de protéines avec Protein WISDOM, un outil en ligne pour optimiser la stabilité et l'affinité de liaison. Validez vos séquences par analyse computationnelle.

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CAF remercie la NSF et le NIH pour leur soutien (R01 GM52032 ; R24 GM069 736), et l’Agence américaine de protection de l’environnement, EPA (R 832721-010). Une partie de cette recherche a été rendue possible grâce au soutien du gouvernement par le DoD, Air Force Office of Scientific Research. JS remercie les NIH pour leur soutien (P50GM071508-06). Le MLBP remercie le soutien d’une bourse d’études supérieures en sciences et ingénierie de la défense nationale (NDSEG), 32 CFR 168a. GAK remercie le soutien d’une bourse de recherche supérieure de la National Science Foundation sous le numéro de subvention DGE-1148900.

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers concurrents.

Le cadre de conception de protéines de novo se compose de deux étapes, une étape de sélection de séquence et une étape de validation. Le cadre est suffisamment robuste pour gérer des modèles de conception rigides et flexibles, et peut être appliqué à la conception de protéines uniques ou à la conception de protéines complexes. Le cadre a été appliqué avec succès à de nombreux systèmes protéiques avec des applications à des dizaines de maladies. Un certain nombre de conceptions ont été validées expérimentalement,...

La conception de protéines de novo est l’identification de séquences protéiques qui produiront une structure tertiaire souhaitée avec des propriétés ou une fonction améliorées. Étant donné que le repliement natif d’une protéine est la conformation qui se situe au minimum d’énergie libre, la conception de protéines de novo recherche des séquences qui auront un minimum d’énergie libre dans le pli cible. Ce problème a été décrit pour la première fois par Drexler1 et Pabo2 et a été appelé le « problème de repliement inverse ». Cependant, contrairement au problème de repliement des protéines, où une séquence ne peut produire qu’une seule solution de structure repliée, le problème de conception de protéines de novo présente une dégénérescence. De nombreuses séquences d’acides aminés différentes peuvent donner la même structure et la même fonction tertiaires.
Alors que la conception des protéines a traditionnellement été réalisée expérimentalement par la conception rationnelle et l’évolution dirigée, des méthodes de calcul ont plus récemment été employées pour surmonter l’espace de recherche limité inhérent aux méthodes expérimentales. Diverses méthodes de calcul ont été utilisées, notamment des méthodes déterministes, des méthodes stochastiques et des méthodes probabilistes. 3,4 Les premières méthodes de calcul utilisaient des modèles de base fixe pour faciliter la résolution du problème. 5-7 Avec l’avènement de processeurs plus rapides, d’un calcul haute performance et d’algorithmes plus efficaces, la flexibilité de la dorsale a été incorporée en utilisant un ensemble de modèles de base fixe8-14 ou en incorporant une véritable flexibilité de la dorsale en exprimant le modèle en termes de plages de distances d’atome à atome et d’angles dièdres. 15,16
Cet article décrit en détail Protein WISDOM, un outil en ligne qui a été mis à la disposition de la communauté universitaire pour utiliser notre cadre de conception computationnelle de novo des protéines. Ce cadre a été appliqué à la conception de nombreuses protéines, à des fins thérapeutiques ciblant des maladies telles que le VIH, le cancer, les maladies du complément et d’autres troubles auto-immuns. De nombreux peptides prédits ont été validés expérimentalement, démontrant la puissance de la méthode. Le tableau 1 fournit un résumé des différentes protéines qui ont été conçues, y compris la taille de la protéine ou du peptide, le nombre de prédictions et la validation expérimentale.
<table border="1">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Conception de protéines</td>
			<td>Longueur des protéines</td>
			<td># de prédictions computationnelles</td>
			<td># de validations expérimentales</td>
			<td>référence</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Conception de séquence complète de bêta-défensine-2 humaine</td>
			<td>41</td>
			<td>340</td>
			<td> </td>
			<td>(17)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs de la comstatine du C3 humain</td>
			<td>13</td>
			<td>28</td>
			<td>3/3</td>
			<td>(18, 19)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Analogues de la comstatine qui se lient à la C3c du rat</td>
			<td>13</td>
			<td>5</td>
			<td> </td>
			<td>(20)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Analogues de la comstatine avec extension de la di-sérine</td>
			<td>15</td>
			<td>8</td>
			<td> </td>
			<td> </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Structure stabilisatrice de l’analogue de la compstatine W4A9</td>
			<td>13</td>
			<td>18</td>
			<td> </td>
			<td> </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>agonistes et antagonistes des récepteurs C3a</td>
			<td>77</td>
			<td>20</td>
			<td>4/7</td>
			<td>(21)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>agonistes et antagonistes des récepteurs C5a</td>
			<td>74</td>
			<td>61</td>
			<td>2/61</td>
			<td> </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs de la gp14 du VIH-1</td>
			<td>12</td>
			<td>6</td>
			<td>4/5</td>
			<td>(22)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs du VIH-1 gp120</td>
			<td>9</td>
			<td>14</td>
			<td> </td>
			<td> </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs de Bak de Bcl-x L et Bcl-2</td>
			<td>16 à 18</td>
			<td>10</td>
			<td>5/5</td>
			<td>(23)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs d’ERK2</td>
			<td>11</td>
			<td>25</td>
			<td> </td>
			<td> </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs d’EZH2</td>
			<td>21</td>
			<td>17</td>
			<td>10/10</td>
			<td>(24)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs de LSD1 et LSD2</td>
			<td>16</td>
			<td>41</td>
			<td>17/20</td>
			<td> </td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs de HLA-DR1</td>
			<td>13</td>
			<td>6</td>
			<td> </td>
			<td>(25)</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Inhibiteurs de la PNP</td>
			<td>5</td>
			<td>13</td>
			<td> </td>
			<td> </td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
Table 1. Résumé des protéines et des peptides conçus à l’aide du cadre de conception de protéines de novo. Le # de prédictions computationnelles est présenté comme le nombre de prédictions favorables (c’est-à-dire des spécificités de pliage au-dessus d’un certain seuil ou des affinités de liaison approximatives supérieures à la séquence native). Le # de validations expérimentales donne deux nombres : le premier est le nombre de prédictions qui ont été validées expérimentalement tandis que le second est le nombre total de prédictions qui ont été testées expérimentalement.
La conception de la bêta-défensine-2 humaine (hβD-2) a été réalisée pour améliorer la propriété antimicrobienne du peptide. 17 Pour ce plan, nous avons considéré deux cas : 1) jusqu’à 10 mutations le long de hβD-2 et 2) plan de séquence complète de toutes les positions de résidus hβD-2 à l’exception des cystéines (8, 15, 20, 30, 37 et 38). Trois modèles de conception différents et trois modèles de sélection de séquence différents ont été utilisés dans la conception. Des niveaux élevés de similitude dans les mutations ont été observés entre les modèles de moyenne pondérée et de distance pour le plan de 10 mutations et le plan de séquence complète. De plus, un grand nombre de séquences ont des valeurs de spécificité de pliage calculées plus favorables que la séquence native.
Les inhibiteurs du système du complément (de C3, C3a et C5a) ont été conçus pour lutter contre un certain nombre de maladies immunitaires telles que les accidents vasculaires cérébraux, les crises cardiaques, la maladie d’Alzheimer, l’asthme, la polyarthrite rhumatoïde, le rejet de la xénotransplantation, les maladies respiratoires de l’adulte, le psoriasis et la maladie de Crohn. Trois inhibiteurs de la compstatine C3c prédits par le cadre de conception des protéines et trois séquences rationnellement conçues ont été validés expérimentalement comme étant de meilleurs liants que la compstatine native. 18,19
D’autres études ont examiné la perte d’activité de la compstatine contre les C3c non primates et ont conçu un certain nombre d’inhibiteurs candidats de C3c chez le rat et la souris. Il a été démontré que cinq séquences avaient des énergies libres d’association plus favorables avec le C3c du rat que le mutant de la compstatine W4A9 connu pour inhiber le C3c. Cela est dû à la formation d’un nouveau pont salin par Arg1. 20 Huit séquences avec une extension N-terminale ont été prédites comme étant de meilleurs liants que W4A9 avec une extension di-sérine. Enfin, 18 séquences de compstatine ont été prédites pour stabiliser la conformation liée de W4A9, fournissant de solides candidats pour les inhibiteurs de C3c chez les primates et les non-primates.
En plus des inhibiteurs de C3c, les agonistes et antagonistes des récepteurs C3a et C5a ont été conçus sur la base des structures de C3a et C5a. Sept séquences C3a prédites par le modèle ont été testées expérimentalement. Deux des séquences étaient des agonistes puissants tandis que deux autres étaient des agonistes partiels. Les deux agonistes puissants ont montré une amélioration de 58 fois par rapport à un « superagoniste » précédemment découvert. La conception des agonistes et des antagonistes des récepteurs C5a a fourni un ensemble de 61 séquences. Toutes les séquences ont été synthétisées et deux se sont avérées être de nouveaux agonistes du C5a.
Les inhibiteurs de fusion du VIH-1, le virus qui cause le sida, ont été conçus pour empêcher le VIH-1 d’infecter les cellules. La première conception ciblait gp41, une glycoprotéine d’enveloppe du VIH-1. Le cadre de conception des protéines a prédit six séquences qui étaient de meilleurs liants que la séquence native. Quatre de ces séquences prédites ont été validées expérimentalement pour inhiber le VIH-1, la meilleure séquence ayant une CI50 aussi faible que 29 μM. Cette séquence a montré une amélioration de 3 à 15 fois par rapport à la séquence native et n’a eu aucune perte d’activité contre une souche virale résistante à l’Enfuvirtide. 22 Le deuxième modèle ciblait gp120, une autre glycoprotéine d’enveloppe du VIH-1. Quatorze séquences ont été prédites comme étant des liants de gp120 et fournissant des inhibiteurs potentiels supplémentaires de la fusion du VIH-1.
De nombreuses protéines liées au cancer ont fourni des cibles prometteuses pour les thérapies anticancéreuses. Bcl-2 etBcl-x L sont des protéines anti-apoptotiques qui empêchent la mort cellulaire. Les inhibiteurs de ces deux protéines ont été conçus pour induire la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses. Dix séquences ont été prédites comme étant de meilleurs liants que l’indigènes, et ces résultats ont capturé les résultats expérimentaux et de mutagénèse précédents. Une autre protéine cible, ERK2, est impliquée dans les cascades de transduction du signal qui en font une cible prometteuse pour les thérapies antiprolifératives contre le cancer. Vingt-cinq séquences ont été prédites comme étant des inhibiteurs d’ERK2.
Les méthyltransférases et déméthylases des histones contrôlent dynamiquement la méthylation des histones, qui a été liée à de nombreux types de cancer, notamment la prostate, le sein, le lymphome, le myélome, la vessie, le côlon, la peau, le foie, l’endomètre, le poumon et l’estomac. Le cadre de conception de protéines de novo a identifié 17 inhibiteurs d’EZH2 (une lysine méthyltransférase) et sur les dix testés expérimentalement, tous se sont avérés inhiber EZH2. 24 Le peptide le plus puissant avait une CI50 d’environ 13 μM, était tout aussi efficace avec des concentrations enzymatiques élevées et n’était pas en compétition avec le cofacteur. Ces peptides étaient le premier ensemble d’inhibiteurs d’EZH2. 53 inhibiteurs de la LSD1 (une déméthylase) ont été prédits par le cadre et sur les 20 testés expérimentalement, 17 étaient des inhibiteurs de la LSD1 et 18 étaient des inhibiteurs de la LSD2. Les meilleurs inhibiteurs avaient des valeurs IC50 inférieures à 1 μM, ce qui en fait les inhibiteurs peptidiques les plus puissants découverts à ce jour.
Les deux derniers systèmes protéiques ont fourni des cibles pour le traitement de diverses maladies auto-immunes telles que la maladie cœliaque, le diabète sucré de type 1, le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Churg-Strauss, la thyroïdite de Hashimoto, la maladie de Basedow, le purpura thrombocytopénique idiopathique, la polyarthrite rhumatoïde et les allergies. Aucun de ces inhibiteurs potentiels n’a été validé expérimentalement, mais le cadre a prédit six séquences qui se lient à HLA-DR1 et 13 séquences qui se lient à PNP.
Le tableau 2 résume les inhibiteurs et agonistes validés expérimentalement prédits à l’aide du cadre de conception de protéines de novo. La mesure de l’affinité de liaison approximative a été utilisée pour prédire neuf des séquences (inhibiteurs du C3c humain, VIH-1 gp41, EZH2, LSD1 et LSD2), tandis que la mesure de la spécificité du pli a été utilisée pour identifier quatre des séquences (agonistes/antagonistes du C3aR). Ces peptides mettent en évidence le succès du cadre de conception des protéines de novo, en particulier la métrique d’affinité de liaison approximative ajoutée. Le cadre est extrêmement polyvalent dans son applicabilité. Six protéines différentes liées à vingt-cinq maladies différentes ont été conçues avec succès et validées expérimentalement.
<table border="1 » cellpadding="1 » cellspacing="1 » height="147 » width="856">
	<tbody>
		<tr>
			<td>nom</td>
			<td>IC50</td>
			<td>EC50</td>
			<td>Cible protéique</td>
			<td>Maladies applicables</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ027</td>
			<td>0,94 μM</td>
			<td> </td>
			<td>humain C3c</td>
			<td colspan="1 » rowspan="7">AVC, crise cardiaque, maladie d’Alzheimer, asthme, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, sclérose en plaques, psoriasis, diabète de type I, maladie de Crohn, pancréatite et fibrose kystique</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ086</td>
			<td>1,98 μM</td>
			<td> </td>
			<td>humain C3c</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ059</td>
			<td>4,73 μM</td>
			<td> </td>
			<td>humain C3c</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ110-4</td>
			<td> </td>
			<td>15,2 nM</td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ060-4</td>
			<td> </td>
			<td>36,4 nM</td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ007-5</td>
			<td>15,4 nM</td>
			<td> </td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ002-5</td>
			<td>26,1 nM</td>
			<td> </td>
			<td>C3aR</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ435</td>
			<td>29 à 253 μM</td>
			<td> </td>
			<td>VIH-1 gp41</td>
			<td>SIDA</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ037</td>
			<td>13,57 μM</td>
			<td> </td>
			<td>EZH2</td>
			<td colspan="1 » rowspan="5">cancers de la prostate, du sein, lymphome, myélome, vessie, côlon, peau, foie, endomètre, poumon et gastrique</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ011-1</td>
			<td>0,521 μM</td>
			<td> </td>
			<td>LSD1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ016-1</td>
			<td>0,249 μM</td>
			<td> </td>
			<td>LSD1</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ026-1</td>
			<td>2,51 μM</td>
			<td> </td>
			<td>LSD2</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Réf. SQ015-1</td>
			<td>1,332 μM</td>
			<td> </td>
			<td>LSD2</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>
Tableau 2. Peptides prédits par ordinateur et validés expérimentalement ciblant diverses maladies.

protéines sagesse: un plan de travail pour<em&gt; in silico</em&gt;<em&gt; de novo</em&gt; conception de biomolécules

Protein WISDOM: A Workbench for In silico De novo Design of BioMolecules

Le but de la conception des protéines de novo est de trouver les séquences d&#39;acides aminés qui se replier dans une structure trois dimensions souhaitée avec améliorations des propriétés spécifiques, telles que l&#39;affinité de liaison, un agoniste ou un comportement antagoniste, ou la stabilité, par rapport à la séquence native. la conception des protéines se trouve au centre de la conception de médicaments des progrès actuels et de la découverte. Non seulement la conception des protéines ne fournit prédictions pour cibles des médicaments potentiellement utiles, mais il améliore aussi notre compréhension du processus de repliement des protéines et des interactions protéine-protéine. Méthodes expérimentales telles que l&#39;évolution dirigée ont connu le succès dans la conception des protéines. Toutefois, ces méthodes sont limitées par l&#39;espace de séquence limitée qui peut être consulté docilement. En revanche, les stratégies de conception informatiques permettent la projection d&#39;un ensemble beaucoup plus vaste de séquences couvrant une grande variété de propriétés et fonctionnalités. Nous avons développé une gamme de calcul de novo de protéines conception méthods capables de s&#39;attaquer à plusieurs secteurs importants de la conception des protéines. Ceux-ci comprennent la conception de protéines monomères pour une meilleure stabilité et complexes pour une meilleure affinité de liaison. Pour diffuser ces méthodes pour utiliser plus large, nous présentons SAGESSE de protéines ( <a href="http://www.proteinwisdom.org" target="_blank">http://www.proteinwisdom.org</a> ), un outil qui fournit des méthodes automatisées pour une variété de problèmes de conception de protéines. Modèles structurels sont soumis à initialiser le processus de conception. La première phase de conception est une étape de sélection de la séquence d&#39;optimisation qui vise à améliorer la stabilité grâce à la minimisation de l&#39;énergie potentielle dans l&#39;espace de séquence. Séquences sélectionnées sont alors soumis à une étape de spécificité de pliage et un étage d&#39;affinité de liaison. Une liste de classement ordonné des séquences pour chaque étape du procédé, ainsi que les structures destinées pertinentes, fournit à l&#39;utilisateur une évaluation quantitative complète de la conception. Ici, nous fournissons les détails of chaque méthode de conception, ainsi que plusieurs succès notables expérimentaux obtenus grâce à l&#39;utilisation de ces méthodes.

Conception De Novo d'inhibiteurs de l'entrée pour le VIH-1
Le cadre de conception de novo mis en œuvre dans Protein WISDOM a été utilisé pour concevoir des peptides inhibiteurs pour plusieurs systèmes thérapeutiques importants (tableaux 1 et 2). L'un des systèmes remarquables est la conception de peptides destinés à inhiber l'entrée du VIH-1 dans le récepteur cellulaire hôte CD4, qui est utilisé ici comme un système représentatif afin de démontrer l'utilisation ...

Nous avons développé des méthodes de conception de protéines computationnelles de novo capables de s’attaquer à plusieurs domaines importants de la conception de protéines. Pour diffuser ces méthodes, nous présentons Protein WISDOM, un outil en ligne pour la conception de protéines (<a href="http://www.proteinwisdom.org » target="_blank"">http://www.proteinwisdom.org</a>). À partir d’un modèle structurel, il est possible de concevoir des protéines monomères pour une stabilité accrue et des complexes pour une affinité de liaison accrue.

Protéines SAGESSE: un plan de travail pour<em&gt; In silico</em&gt;<em&gt; De novo</em&gt; Conception de biomolécules

The aim of de novo protein design is to find the amino acid sequences that will fold into a desired 3-dimensional structure with improvements in specific ...

L'objectif général de l'expérience suivante est de concevoir des protéines ou des peptides dotés de propriétés améliorées de repliement, de liaison ou de fonction. Cela s'obtient en téléchargeant la structure de la protéine ou du complexe et en définissant des contraintes de mutation et biologiques. Dans un second temps, afin de préciser l'objectif de conception, une optimisation de la sélection de séquences est effectuée, produisant un grand nombre de séquences possibles de protéines ou de peptides présentant une stabilité et des propriétés d'interaction améliorées. Ensuite replier.Des calculs de spécificité et/ou d'affinité de liaison approximative sont effectués sur la séquence conçue afin de valider les protéines ou peptides conçus pour les propriétés améliorées souhaitées. Des résultats sont obtenus, montrant des propriétés améliorées des séquences conçues, basés sur une analyse computationnelle des structures produites par la procédure. Ce protocole a été développé dans le laboratoire du professeur Chris Doles, flûtiste à l'Université de Princeton.Ce protocole général de conception computationnelle de novo de protéines est en mesure d'aborder plusieurs domaines importants de

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