Name: Synthèse des dérivés antiviraux tétrahydrocarbazole par photochimique et lacide catalysée CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS) (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-06-20T14:00:00.000+00:00
Duration: 6 min 34 s
Description: Découvrez la synthèse de dérivés indoliques pharmaceutiques par photochimie et catalyse acide Brønsted via des intermédiaires hydroperoxydes. Cette méthode écologique utilise la lumière visible et l'oxygène.

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Soutien financier de la DFG (bourse Heisenberg à M.K., KL 2221/4-1 ; KL 2221/3-1) et le Max-Planck-Institut für Kohlenforschung est vivement remercié.

Une. Synthèse de tétrahydrocarbazole hydroperoxydes <ol><li> La formation de l&#39;hydroperoxyde est ralentie si la tétrahydrocarbazole est très coloré. Dans ce cas, le purifier par recristallisation en utilisant un mélange toluène / pentane ou par Chromatographie sur colonne pour obtenir une matière de départ incolore. Pour la purification par Chromatographie sur colonne, garnir une colonne avec une couche inférieure de gel de silice et une couche supérieure d&#39;alumine. Mettre le tétrahydrocarbazole sur le dessus de la colonne et éluer avec du toluène. Tous les sous-produits de couleur jaune et noir indésirables sont adsorbés sur la colonne et l&#39;élution est tétrahydrocarbazole incolore. Évaporer le solvant immédiatement et stocker le produit purifiée blanche sous atmosphère d&#39;argon dans l&#39;obscurité. </li><li> Peser 1 g de tétrahydrocarbazole ou d&#39;un tétrahydrocarbazole substitué (1, synthétisé selon des procédés rapportés 16) dans une fiole de 250 ml. Ajouter 100 ml de toluène à ce flacon. </li><li> Peser Rose Bengale (2mg) et de l&#39;ajouter dans le mélange de réaction ci-dessus. </li><li> Ajouter une barre d&#39;agitation et de couvrir le ballon avec cloisons. </li><li> Ajouter un ballon d&#39;oxygène à travers la cloison; ce qui maintient une pression positive de l&#39;atmosphère d&#39;oxygène sur la réaction. </li><li> Irradier le mélange réactionnel avec une lampe de 23 watts. </li><li> Vérifier la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince (TLC, en utilisant un mélange d&#39;hexane / acétate d&#39;éthyle dans le rapport 70:30; la valeur Rf des hydroperoxydes décrits ici est comprise entre 0,2 et 0,3) ou par RMN 1 H à partir d&#39;un échantillon prélevé (évaporer le solvant sur un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans du DMSO-d6). Les temps de réaction peuvent varier en fonction de la source lumineuse et la pureté de la matière de départ, comme mentionné dans la partie 1.1. En général, la conversion complète de tétrahydrocarbazoles 1 prend 3 heures. </li><li> Filtrer le solide précipité après la conversion complète du matériau de départ. Le lavage du solide peut être effectuée avec du pentane afin d&#39;éliminer la majeure partie dele toluène, mais n&#39;est pas nécessaire pour la purification. </li><li> Sécher le solide isolé sous pression réduite. </li></ol> ATTENTION: Bien que nous n&#39;avons jamais eu aucun problème en travaillant ou manipulant les composés décrits dans ce travail, des précautions doivent être prises lorsque l&#39;on travaille avec des peroxydes. En particulier, il faut éviter autant que possible d&#39;exposer des peroxydes en ligne à la chaleur ou à les mélanger avec des métaux ou des sels métalliques. Spectacle de telles réactions derrière un bouclier de souffle est recommandé. . Réaction de couplage 2 - Méthode A l&#39;aide de 10 moles% d&#39;acide trifluoroacétique dans du methanol <ol><li> Peser l&#39;hydroperoxyde (0,49 mmol, 1,0 équiv. Partir de l&#39;étape 1) et le nucléophile souhaité de l&#39;aniline (0,49 mmol, 1,0 équiv.) Dans un flacon de 12 ml ou un flacon à fond rond approprié. </li><li> Ajouter 10 ml de MeOH puis 3,74 pl d&#39;acide trifluoroacétique (TFA, 0,049 mmol, 0,1 équiv.) Dans le flacon ou ballon à fond rond. </li><li> Fermer le récipient avec un couvercle etagiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. Le traitement de la variante A1 (pour les produits qui précipitent au cours de la réaction): </li><li> Filtrer le solide précipité pour obtenir le produit désiré. Laver le produit avec du méthanol (3 x 0,5 ml). </li><li> Pour obtenir une seconde fraction de produit, on évapore le méthanol du filtrat. On dissout le produit brut dans 5 ml d&#39;acétate d&#39;éthyle à 40 ° C, puis laisser refroidir à température ambiante et on ajoute 5.3 ml de pentane précipite le produit pur. </li><li> Combiner les différentes fractions du produit et les sécher sous vide poussé. Le traitement de variante A2 (pour les produits qui ne précipitent pas): </li><li> On évapore le solvant directement après la réaction à l&#39;aide d&#39;un évaporateur rotatif et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne comme spécifié (gel de silice, hexane / acétate d&#39;éthyle / triéthylamine) pour obtenir le produit désiré. </li></ol> Réaction de couplage 3 -. Méthode BUtilisation de l&#39;acide acétique <ol><li> Peser l&#39;hydroperoxyde (0,49 mmol, 1,0 équiv. Partir de l&#39;étape 1) et le nucléophile souhaité de l&#39;aniline (0,49 mmol, 1,0 équiv.) Dans un flacon de 12 ml ou un flacon à fond rond approprié. </li><li> Ajouter 10 ml d&#39;acide acétique (AcOH), à l&#39;au flacon ou ballon à fond rond. </li><li> Fermer le récipient avec un bouchon et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures. Le traitement de la variante B1 (pour les produits qui précipitent au cours de la réaction): </li><li> Filtrer le solide précipité pour obtenir le produit désiré. Laver le produit avec AcOH (3 x 0,5 ml). </li><li> Pour obtenir une seconde fraction de produit, on évapore l&#39;acide acétique à partir du filtrat. On dissout le produit brut dans 5 ml d&#39;acétate d&#39;éthyle à 40 ° C, puis laisser refroidir à température ambiante et on ajoute 5.3 ml de pentane précipite le produit pur. </li><li> Combiner les différentes fractions du produit et les sécher sous vide poussé. Le traitement de variante B2 </strong&gt; (pour les produits qui ne précipitent pas): </li><li> On évapore le solvant directement après la réaction à l&#39;aide d&#39;un évaporateur rotatif et on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne comme spécifié (gel de silice, hexane / acétate d&#39;éthyle / triéthylamine) pour obtenir le produit désiré. </li></ol>

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</ol>

Les auteurs n&#39;ont rien à révéler.

En résumé, nous avons pu démontrer que la liaison CH dans tétrahydrocarbazoles peut être facilement fonctionnalisés pour générer des produits CN-couplage dans une procédure en deux étapes. La première étape est une oxydation photocatalyzed bien connu de tétrahydrocarbazole (1) ou de ses dérivés avec de l&#39;oxygène élémentaire 17,19, ce qui donne un hydroperoxyde 2. Si elle est effectuée dans le toluène, les produits d&#39;hydroperoxyde précipite...

La fonctionnalisation directe de liaisons CH est un objectif permanent, important et très en chimie organique 1. Ces transformations peuvent être très puissants afin de simplifier la synthèse en enregistrant étapes, le temps et le matériel par rapport aux méthodes classiques qui nécessitent la mise en place et le retrait de l&#39;activation ou de diriger des groupes. Par conséquent, la fonctionnalisation de liaisons CH est également attrayant pour la chimie verte 2. Dans des conditions oxydantes, deux liaisons CH ou une liaison CH et un hétéroatome-H peut être transformé en CC et des liaisons C-hétéroatome, respectivement (Figure 1) 3-9. Souvent, ces réactions de couplage oxydatif nécessitent oxydants synthétiques, des catalyseurs coûteux ou des températures élevées. Par conséquent, de nombreuses tentatives sont faites pour développer des méthodes qui utilisent des catalyseurs bon marché, les conditions bénignes et de l&#39;oxygène ou de l&#39;air comme oxydant borne 10. <img alt="Figure 1" fo:content-width = &quot;5 po&quot; src = &quot;/ files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg&quot; width = &quot;500&quot; /&gt; Figure 1. Des réactions de couplage oxydatif. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/51504/51504fig1highres.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> De nombreux composés organiques réagissent lentement avec l&#39;oxygène de l&#39;air dans les réactions d&#39;auto-oxydation qui peut fonctionnaliser des liaisons CH par l&#39;insertion efficace O 2, formant un groupement hydroperoxyde 11,12. processus d&#39;auto-oxydation sont utilisés à l&#39;échelle industrielle de composés oxygénés générés à partir de charges d&#39;hydrocarbures, mais l&#39;auto-oxydation est également un processus non désirée si elle conduit à la décomposition de composés ou de matériaux précieux. Dans certains cas, par exemple l&#39;éther diéthylique, les hydroperoxydes formés dans l&#39;air peuvent également être explosive. Récemment, nous avons découvert une réaction qui utilise une auto-oxydation pour former une nouvelle liaison CC de liaisons CH, sans nécessité d&#39;un catalyseur ayant une activité rédox 13,14 </sup&gt;. Remuant simplement les substrats, sous oxygène, en présence d&#39;un catalyseur acide, conduit à la formation de ces nouveaux produits. La clé de la réaction est la formation d&#39;hydroperoxydes facile intermédiaires, qui sont substitués par le second substrat 15 par catalyse acide. La réaction est toutefois limité à xanthénique et quelques composés apparentés qui sont facilement oxydés sous une atmosphère d&#39;oxygène et les produits ont des applications jusqu&#39;ici pas trouvé. Néanmoins inspiré par cette découverte, nous avons développé une méthode de couplage oxydatif lié qui utilise le principe de CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS) pour synthétiser pharmaceutique dérivés d&#39;indole actifs 16. Indoles, en particulier une tétrahydrocarbazoles, peuvent être facilement oxydés en deux hydroperoxydes en présence d&#39;oxygène singulet 17 à 19, qui peut être généré en utilisant un sensibilisateur à la lumière visible et 20. Un hydrgroupement operoxide peut en principe servir d&#39;un groupe partant s&#39;il est activé par catalyse acide et permettre la mise en place d&#39;un nucléophile 21,22. Les hydroperoxydes sont également connus pour subir des réactions de réarrangement catalysé par un acide tel qu&#39;il est utilisé dans la synthèse industrielle de phénol à partir de cumène, le 23 procédé de Hock. Par des études d&#39;optimisation prudents, nous pourrions trouver des conditions pour favoriser la réaction de substitution souhaitée avec N-nucléophiles comme anilines 3 sur les voies de décomposition indésirables par réarrangement 16. Ici, nous décrivons cette procédure CHIPS deux étape en détail, en utilisant seulement la lumière visible, un sensibilisateur, de l&#39;oxygène et de l&#39;acide. Parmi les produits sélectionnés sont dérivés d&#39;indole 4, qui montrent une activité antivirale élevée ou inhibent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VGF), qui peut être important pour le traitement des tumeurs de 24 à 26.

<table><tbody><tr><td>1,2,3,4-Tétrahydrocarbazole</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T12408</td><td>S’il est coloré, une purification peut être nécessaire. Voir Protocole 1.1</td></tr><tr><td>Méthanol</td><td>Sigma Aldrich</td><td>322415</td><td>pureté de 99,8 %</td></tr><tr>Pureté<td>4-nitroaniline</td><td>Acros Organics</td><td>128371000</td><td>pureté de 99 %</td></tr><tr><td>Acide trifluoroacétique</td><td>Sigma Aldrich</td><td>T6508</td><td>Pureté de 99 %</td></tr><tr><td>Acide acétique</td><td>J. T. Baker</td><td>JTB RS 426960101</td><td>pureté de 99 à 100 %</td></tr><tr><td>Aniline</td><td>Merck</td><td>8222560100</td><td></td></tr><tr><td>4-Aminobenzonitrile</td><td>Sigma Aldrich</td><td>147753</td><td>pureté de 98 %</td></tr></tbody></table>

synthèse des dérivés antiviraux tétrahydrocarbazole par photochimique et l&#39;acide catalysée ch fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (chips)

Synthesis of Antiviral Tetrahydrocarbazole Derivatives by Photochemical and Acid-catalyzed C-H Functionalization via Intermediate Peroxides (CHIPS)

La fonctionnalisation directe des liaisons C-H est un objectif important et de longue date en chimie organique. De telles transformations peuvent être très puissantes afin de rationaliser la synthèse en économisant des étapes, du temps et du matériel par rapport aux méthodes conventionnelles qui nécessitent l’introduction et la suppression de groupes activateurs ou directeurs. Par conséquent, la fonctionnalisation des liaisons C-H est également intéressante pour la chimie verte. Dans des conditions oxydatives, deux liaisons C-H ou une liaison C-H et une liaison hétéroatome-H peuvent être transformées en liaisons C-C et C-hétéroatomes, respectivement. Souvent, ces réactions de couplage oxydatif nécessitent des oxydants synthétiques, des catalyseurs coûteux ou des températures élevées. Ici, nous décrivons une procédure en deux étapes pour fonctionnaliser les dérivés indoles, plus précisément les tétrahydrocarbazoles, par amination C-H en utilisant uniquement de l’oxygène élémentaire comme oxydant. La réaction utilise le principe de la fonctionnalisation C-H via des peroxydes intermédiaires (CHIPS). Dans un premier temps, un hydroperoxyde est généré de manière oxydative à l’aide de la lumière visible, d’un photosensibilisant et d’oxygène élémentaire. Dans la deuxième étape, le nucléophile N, une aniline, est introduit par l’activation catalysée par l’acide Brønsted du groupe de départ de l’hydroperoxyde. Les produits de la première et de la deuxième étape précipitent souvent et peuvent être facilement filtrés. La synthèse d’un composé biologiquement actif est représentée.

Synthèse de la 1 - (5-nitroindolin-1-yl) -2,3,4,9-tétrahydro-1H-carbazole (4a): Synthétisé selon la méthode A, R f = (hexane / acétate d&#39;éthyle 70:30) 0,63. Purification: Purifier le produit en utilisant la méthode A, variante de bilan A1 (étapes 2.4, 2.5, 2.6). Solide orange, Rendement: 95%. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H...

Une procédure en deux étapes pour la synthèse de dérivés indoles pharmaceutiquement actifs par fonctionnalisation C-H avec des anilines est décrite, à l’aide de la catalyse photo- et de la catalyse acide de Brønsted.

Synthèse des dérivés antiviraux tétrahydrocarbazole par photochimique et l&#39;acide catalysée CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS)

The direct functionalization of C-H bonds is an important and long standing goal in organic chemistry. Such transformations can be very powerful in order ...

L'objectif général de l'expérience suivante est de montrer l'utilité d'un nouveau concept appelé puces, utilisant uniquement de la lumière visible, de l'oxygène et une catalyse pour fonctionnaliser des liaisons carbone-hydrogène via des peroxydes hydrogénés intermédiaires. Ceci est réalisé en irradiant une solution de tétrahydrocarole, à la lumière visible en présence de quantités catalytiques d'un initiateur photochimique, afin de former un hydroperoxyde par réaction avec de l'oxygène singulet. Dans une deuxième étape, l'hydroperoxyde est traité avec des quantités catalytiques d'un acide, ce qui facilite le remplacement du groupe hydroperoxyde par un nucléophile ajouté. Ensuite, une chromatographie du mélange réactionnel est nécessaire, ou bien, comme c'est souvent le cas, une simple filtration du précipité permet d'isoler le produit pur.Les résultats montrent comment des composés pharmaceutiquement actifs peuvent être synthétisés selon le concept de puces nécessitant uniquement des catalyseurs, de la lumière visible et de l'oxygène. Le principal avantage de cette technique par rapport aux méthodes existantes, qui requièrent des catalyseurs métalliques coûteux, est de nature stœch

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Particules d'adénovirus sont conçus pour contenir soit le naturel azidohomoalanine analogue d'acide aminé ou le sucre...

Modification des surfaces chimiosélective virales via Click Chemistry Bioorthogonal

Ici, on décrit la synthèse, de l'isolement, et les réactions des hypervalentes iodonium alkynyles triflates (HIATs) avec azides pour générer cyanocarbenes. Les procédures impliquent des techniques sensibles à l'air et cryogéniques, notamment filtration à froid sous une atmosphère inerte. Manipulation et la sécurité des composés synthétisés seront également discutées.

Synthèse des hypervalent iodonium Alcynyle triflates pour l&#39;application de Génération Cyanocarbenes

Une procédure simple sur le plan opérationnel pour la synthèse de dérivés d’aniline ortho-trifluorométhoxylés via une séquence en deux étapes d’O-trifluorométhylation du N-aryl-N-hydroxyacétamide suivie d’une migration intramoléculaire OCF3 induite thermiquement est rapportée.

Protocole pour la synthèse du<em&gt; Ortho</em&gt; dérivés de l&#39;aniline -trifluoromethoxylated

Synthèse d’intensification des émetteurs très efficace thermiquement activées fluorescence retardée est décrite dans l’article présenté.

Synthèse chimique intensification des émetteurs de Fluorescence retardée thermiquement activées basé sur le Core dibenzothiophène-S, S-dioxyde

Les procédures expérimentales représentatifs pour la synthèse de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides et conversion subséquente de dérivés phthalan et phénéthylamine sont présentés en détail.

Préparation de N-(2-alkoxyvinyl) sulfonamides de N- tosyl-1,2,3-triazoles et Conversion subséquente de phtalanes substitués et phénéthylamines

Un protocole simple et pratique pour l’addition efficace conjuguée de bromures de monoorganozinc fonctionnalisées aux carbonyles α, β-insaturés cycliques pour fournir des centres quaternaires tout carbone a été développé.

Synthèse efficace des centres quaternaires tout-carbone via l’addition conjuguée de bromures Monoorganozinc fonctionnalisées

Les transformations de CO2 sont effectuées en une seule étape pour la synthèse de molécules complexes. Le sélectif 4 e- réduction du CO2 avec un réducteur d'hydroborane offre un intermédiaire bis (boryl)acetal réactif et polyvalent qui est ensuite impliqué dans la réaction de condensation ou la génération de couplage C-C carbene-négociée.

Transformations polyvalentes de CO2 en produits complexes : une stratégie en deux étapes en un seul pot

De nouvelles voies pour la synthèse des hétérocycles contenant de l’azote utilisant la cercosporine comme photocatalyste sans métal ont été développées.

Cercosporin-Photocatalyzé [4+1]- et [4+2]-Annulations d’Azoalkenes dans des conditions douces

Ici, nous décrivons un essai biologique utilisant le bromure de 3-(4′,5′-diméthylthiazol-2′-yl)-2,5-diphényltétrazolium (MTT) pour tester les oximes spirocycliques précédemment synthétisés.

Synthèse hétérocyclique spinocyclique fonctionnalisée et dosage de cytotoxicité

L’échange de ligands post-synthétiques (PSE) est un outil polyvalent et puissant pour installer des groupes fonctionnels dans des structures organométalliques (MOF). L’exposition des MOF à des solutions contenant des ligands fonctionnalisés au triazole et au tétrazole peut incorporer ces fractions hétérocycliques dans les Zr-MOF par des procédés PSE.

Synthèse de structures organométalliques à base de Zr fonctionnalisées au triazole et au tétrazole par échange de ligands post-synthétiques

Découvrez la synthèse de dérivés indoliques pharmaceutiques par photochimie et catalyse acide Brønsted via des intermédiaires hydroperoxydes. Cette méthode écologique utilise la lumière visible et l'oxygène.

Synthèse des dérivés antiviraux tétrahydrocarbazole par photochimique et lacide catalysée CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS) (Vidéo) | JoVE Journal

Synthèse des dérivés antiviraux tétrahydrocarbazole par photochimique et l'acide catalysée CH fonctionnalisation via intermédiaires peroxydes (CHIPS)

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