Name: Amide Réaction de couplage pour la synthèse de ligands à base de bispyridine et leur complexation Platinum comme dinucléaires agents anticancéreux (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2014-05-28T14:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 20 s
Description: Apprenez la synthèse de complexes platinés multinucléaires anticancéreux par couplage amide de ligands bispyridine. Cette méthode permet de créer de nouveaux agents thérapeutiques contre le cancer.

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1 Synthèse de la N, N &#39;-. (Alcane-1, n-diyle) diisonicotinamide <ol><li> Sécher un seul cou ou ballon tricol à fond rond dans un four (100 ° C, 1 h) pour assurer toute l&#39;humidité est éliminée. </li><li> Ajouter de l&#39;acide isonicotinique solide, ou son dérivé, dans le ballon le long d&#39;un barreau d&#39;agitation magnétique. Si le ligand (s) de diaminoalcane sont solides à la température ambiante, puis 0,5 mole (au nombre de moles de numéro de l&#39;acide isonicotinique) est ajoutée à la fiole à ce stade. </li><li> Boucher le col (s) du ballon avec des septa en caoutchouc et de remplacer l&#39;air dans le flacon avec de l&#39;azote soit par un courant continu d&#39;azote ou par l&#39;utilisation de ballons gonflés à l&#39;azote. </li><li> Utiliser une aiguille hypodermique et une seringue pour ajouter le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde anhydre (4 ml par 500 mg d&#39;acide isonicotinique, l&#39;acide 2-méthyl-isonicotinique) pour dissoudre le solide. Si les solides ne se dissolvent pas facilement, puis chauffer la solution doucement. </li><li> Ajouter 7 équivalents molaires (à la unemontage de l&#39;acide nicotinique utilisé) de triéthylamine (de base faible) et 0,5 équivalents molaires de la diaminoalcane. Si la solution est un liquide à température ambiante, puis ajouter 1,5 équivalents molaires. </li><li> Ajouter un équivalent molaire de l&#39;anhydride 1-propylphosphonique (agent de couplage) avec une agitation continue et permettre à la réaction pour terminer au-dessus de 5 à 12 hr. </li></ol> 2. Purification des ligands <ol><li> Pour bispyridine ligands faites en utilisant des ligands diaminoalcane avec 10 ou plusieurs groupes méthylène, attendre que les produits de la précipitation à partir de solution que la réaction progresse. </li><li> Pour bispyridine faites en utilisant des ligands diaminooctane, précipiter le produit par addition de ~ 40 ml d&#39;eau. </li><li> Pour bispyridine diaminoalcanes faite en utilisant de deux à six groupes méthylène, ajouter ~ 40 ml d&#39;eau et permet aux composés cristallisent au cours de 1-3 jours. </li><li> Recueillir chaque ligand bispyridine par filtration sous vide et on recristallise à partir d&#39;environ 400 à 500 ml d&#39;eau bouillante par 200mg de ligand. Remarque: Plus l&#39;eau est nécessaire pour les ligands plus bispyridine en raison de leur solubilité dans l&#39;eau très réduite. </li><li> Ajouter NaOH et KOH (pH 9) à la solution pour faire en sorte que les composés sont des bases libres lors de la recristallisation. </li></ol> 3. Synthèse et purification des dinucléaires Platinum Complexes <ol><li> Dissoudre complètement trans-diamminodichloridoplatinum (II), transplatine, dans (70-80 º C) de l&#39;eau chaude (150 ml par 200 mg de transplatine) pour produire une solution de couleur jaune clair fortement. </li><li> Ajouter un 0,5 équivalent molaire du ligand bispyridine et agiter la solution à la température jusqu&#39;à dissolution du ligand (solution limpide). Attendez que la solution à tourner presque incolore, éteindre le feu, et agiter à température ambiante pendant quelques heures supplémentaires. </li><li> Eliminer le solvant par evaporation rotative, ce qui va donner une poudre de couleur jaune. </li><li> Purifier le complexe de platine (s) par dissolution dans une quantité minimale d&#39;eau chaude (~ 50 &amp;N ° 186, C). Si restants solides de couleur jaune ou blanche sont présents, puis filtrer ces off. </li><li> Ajouter de l&#39;acétone à la solution jusqu&#39;à ce qu&#39;un précipité blanc se forme, qui semble être une forme polymère de complexes métalliques et représente jusqu&#39;à 10% du produit de réaction. Continuer à ajouter de l&#39;acétone (~ 20-30 ml) supplémentaires jusqu&#39;à ce que plus précipité apparaît. Remarque: ce précipité blanc est une impureté. </li><li> Supprimer ce précipité par filtration le contenu à travers un papier filtre en nylon (0,2 um de taille de pore) et evaporation rotative de la solution restante à siccité, ce qui donnera un produit pur. Remarque: Si nécessaire, des mesures supplémentaires alors acétone de précipitations peuvent être effectuées jusqu&#39;à ce que le complexe est pur. </li></ol>

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</ol>

Les auteurs n&#39;ont rien à révéler.

Dans ce travail, des complexes dinucléaires de platine ont été synthétisés comme agents anticancéreux potentiels. Ce faisant ligands de pontage bispyridine ont été synthétisés par une réaction de couplage de type amide en utilisant de l&#39;acide isonicotinique et diaminoalcanes de longueur variable. Auparavant, la synthèse de bispyridine ligands et leurs analogues méthylés avec 2 à 8 groupes méthylène et de leurs complexes de platine respectifs ont été rapportés. Dans cet article, la méthode de synthèse et de purificat...

Médicaments anticancéreux platine demeurent l&#39;une des familles les plus largement utilisés des agents dans le traitement du cancer humain 1. Malgré leur succès, ils sont limités dans leur application par les graves effets secondaires limitant la dose 2-4. Les doses limitées qui peuvent être administrées à des patients signifie aussi que les tumeurs peuvent développer une résistance 5. Ainsi, les nouveaux médicaments continuent d&#39;être mis au point pour améliorer le profil d&#39;effets secondaires et de surmonter la résistance acquise, comme phenanthriplatin 6 et 7 phosphaplatin. À la fin des années 1990, un médicament tricycliques de platine a été développé, BBR3464 (schéma 1) 8, qui est jusqu&#39;à 1000 x plus cytotoxique in vitro que le médicament de platine de premier plan, le cisplatine. BBR3464 est également en mesure de surmonter la résistance acquise à un panel de lignées de cellules cancéreuses humaines 9. Malheureusement, l&#39;augmentation de l&#39;activité de BBR3464 est compensée par 50 - 100 - fois plus toxique, quilimite son utilisation 10-12. Il est également facilement dégradés dans l&#39;organisme, ce qui signifie peu du médicament atteint d&#39;un cancer des noyaux intacts 9. Picoplatin est un médicament à base de platine mononucléaires qui contient un ligand (schéma 1) 13 2-méthyl-pyridine. Le groupe méthyle de ce médicament, la protège contre l&#39;attaque par des nucléophiles biologiques; en particulier la cystéine et la méthionine contenant des peptides / protéines 14-16. En tant que tel, le médicament est très stable et a une concentration beaucoup plus élevée que les noyaux atteint du cancer par rapport à la fois avec le cisplatine et BBR3464 17. Sa réactivité réduite signifie aussi picoplatin a une dose maximale tolérée supérieur par rapport à BBR3464 et cisplatine 10,18,19. Ce projet a donc cherché à combiner les propriétés de BBR3464 et picoplatin à produire de nouveaux médicaments qui sont en mesure de surmonter la résistance acquise à afficher une meilleure stabilité biologique et moins sévère côté-effects (par exemple, la figure 1). Pour ce faire, une série de complexes de platine dinucléaires ont été préparés avec des ligands pontants bispyridine 20. Les ligands sont réalisées en utilisant des réactions de couplage d&#39;amide avec de l&#39;acide isonicotinique, ou ses dérivés tels que le 2-méthyl-isonicotinique, diaminoalcanes de longueur variable. Réaction d&#39;un équivalent molaire des ligands avec deux équivalents molaires de transplatine, on obtient les complexes de platine désirés (Schéma 1).

<table><tbody><tr><td>D2O</td><td>Aldrich</td><td>151882</td><td>99,9 % D</td></tr><tr><td>DMSO-d6</td><td>Aldrich</td><td>156914</td><td>99,96 % D</td></tr><tr><td>1,8-diaminooctane</td><td>Aldrich</td><td>D22401</td><td>98 %</td></tr><tr><td>1,10-diaminodécane</td><td>Aldrich</td><td>D14204</td><td>98 %</td></tr><tr><td>1,12-diaminododécane</td><td>Aldrich</td><td>D1 640-1</td><td>98 %</td></tr><tr><td>Acide isonicotinique</td><td>Aldrich</td><td>I17508</td><td>99%</td></tr><tr><td>1-solution d’anhydride propylphosphonique</td><td>Aldrich</td><td>431303</td><td>50 % en poids dans de l’acétate d’éthyle</td></tr><tr><td>Trans-diaminodichloridoplatinum(II)</td><td>Aldrich</td><td>P1525</td><td></td></tr><tr><td>Dimethylsulfoxide</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z76855</td><td>>99.9 %, anhydre</td></tr><tr><td>N,N' -diméthylformamide</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>227056</td><td>99,8</td></tr> %, <tr><td>triéthylamine</td> anhydre <td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886</td><td>>99 %</td></tr><tr><td>Membranes filtrantes en nylon</td><td>Whatman</td><td>7402-004</td><td>Taille des pores, 0,2 &micro ; m</td></tr><tr>Plaque <td></td><td></td><td></td><td>d’agitation magnétique</td></tr><tr><td>Barre d’agitation magnétique&nbsp ;</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr>Fiole <td></td><td></td><td></td>à <td>fond rond ou à trois</td></tr><tr><td>cols Septums en caoutchouc de taille suffisante pour un fond rond choisi ou fiole</td><td></td><td></td><td></td>à trois</tr><tr><td>cols Seringues</td><td></td><td></td><td></td>hypodermiques de 5 ml</tr><tr><td>Aiguilles</td><td></td><td></td><td></td>hypodermiques</tr><tr><td>Ballons de fête en caoutchouc Élastiques</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td></td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Une source de gaz</td><td></td><td></td><td></td>N2</tr><tr><td>Évaporateur</td><td></td><td></td><td></td>rotatif</tr><tr><td>Four de séchage</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Tubes</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>RMN Spectromètre</td><td></td><td></td><td></td>RMN</tr><tr><td>de 500 ml Béchers Pipettes</td><td></td><td></td><td></td></tr> <tr><td></td><td></td><td></td><td>en verre ou en plastique</td></tr></tbody></table>

amide réaction de couplage pour la synthèse de ligands à base de bispyridine et leur complexation platinum comme dinucléaires agents anticancéreux

Amide Coupling Reaction for the Synthesis of Bispyridine-based Ligands and Their Complexation to Platinum as Dinuclear Anticancer Agents

Les réactions de couplage amide peuvent être utilisées pour synthétiser des ligands à base de bispyridine à utiliser comme liants de pontage dans les médicaments anticancéreux multinucléaires à base de platine. L’acide isonicotinique, ou ses dérivés, sont couplés à des chaînes diaminoalcanes de longueur variable sous atmosphère inerte dans du DMF ou du DMSO anhydre à l’aide d’une base faible, la triéthylamine, et d’un agent de couplage, l’anhydride 1-propylphosphonique. Les produits précipitent à partir de la dissolution lors de la formation ou peuvent être précipités par l’ajout d’eau. Si vous le souhaitez, les ligands peuvent être purifiés davantage par recristallisation à partir d’eau chaude. La synthèse du complexe dinucléaire de platine à l’aide des ligands de la bispyridine se fait dans de l’eau chaude à l’aide de transplatine. La technique de caractérisation chimique la plus informative pour déterminer la structure et la pureté brute des ligands de bispyridine et des complexes finaux de platine est la RMN 1H avec une analyse particulière de la région aromatique des spectres (7-9 ppm). Les complexes de platine ont une application potentielle en tant qu’agents anticancéreux et la méthode de synthèse peut être modifiée pour produire des complexes trinucléaires et d’autres complexes multinucléaires avec différentes fonctionnalités de liaison hydrogène dans le ligand de pontage.

Les ligands de bispyridine et leurs complexes de platine dinucléaires respectifs sont caractérisés par une H, 13 C et 195 Pt RMN (Tableaux 1 et 2), et la spectroscopie de masse à ionisation par électrospray. Les points de fusion précis peuvent être déterminés en utilisant la calorimétrie à balayage différentiel et la pureté est le mieux déterminé par analyse élémentaire pour C, H et N la teneur en pourcentage. De plus l&#39;utilisation est de 1</sup...

Ce protocole décrit l&#39;utilisation de réactions de couplage de l&#39;amide d&#39;acide isonicotinique et diaminoalcanes pour former ligands pontants appropriés pour une utilisation dans la synthèse de complexes de platine polynucléaires, qui combinent les aspects des médicaments anticancéreux et BBR3464 picoplatin.

Amide Réaction de couplage pour la synthèse de ligands à base de bispyridine et leur complexation Platinum comme dinucléaires agents anticancéreux

Amide coupling reactions can be used to synthesize bispyridine-based ligands for use as bridging linkers in multinuclear platinum anticancer drugs. ...

L'objectif général de cette procédure est de synthétiser des complexes anticancéreux multi-nucléaires au platine, basés sur les caractéristiques structurales des médicaments PPL et BBR 34 64. Cela est réalisé en premier lieu par la synthèse de ligands ponts bis-paridine, obtenus par la conjugaison de l'acide iso-nicotinique et d'un diaminoalcane, au moyen d'une réaction de couplage amide. La deuxième étape consiste à recristalliser le ligand à partir d'eau chaude.Ensuite, le ligand est coordonné au platine par réaction avec le di-chloro di-ammine platine(II) trans. La dernière étape consiste en la purification des complexes métalliques par précipitation fractionnée à partir d'eau en utilisant de l'acétone. Enfin, un couplage successif d'amides et une coordination au platine sont observés de manière certaine par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du proton.L'application de cette technique réside dans la conception et la synthèse de nouveaux médicaments anticancéreux. Nous y avons procédé en combinant des caractéristiques spécifiques de différents agents au platine. En général, les personnes novices dans ce domaine de recherche éprouvent des difficultés avec la caractéri

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Une Nanoémulsion Tripeptide-stabilisé de l’acide oléique

La réaction de condensation de Claisen-Schmidt est une méthodologie importante pour la génération de composés aromatiques bicycliques conjugués pontés par la méthine. En utilisant une variante à médiation de base de la réaction aldol, une gamme de molécules fluorescentes et/ou biologiquement pertinentes peut être accessible par une approche synthétique généralement peu coûteuse et opérationnellement simple.

Synthèse de fluorophores de pyrazole, d’imidazole et de dipyrrinone isoindolone dépendant du pH à l’aide d’une approche de condensation de Claisen-Schmidt

Ici, nous décrivons un essai biologique utilisant le bromure de 3-(4′,5′-diméthylthiazol-2′-yl)-2,5-diphényltétrazolium (MTT) pour tester les oximes spirocycliques précédemment synthétisés.

Synthèse hétérocyclique spinocyclique fonctionnalisée et dosage de cytotoxicité

Ce protocole montre une méthode pratique pour comparer les propriétés catalytiques des catalyseurs de platine supportés, synthétisés par dépôt de colloïdes de taille nanométrique ou par imprégnation. L’hydrogénation du cyclohexène sert de réaction modèle pour déterminer l’activité catalytique des catalyseurs.

Réactions catalytiques sur des nanoparticules de platine stabilisées aux amines et sans ligands soutenues sur Titania pendant l’hydrogénation d’alcènes et d’aldéhydes

Nous présentons ici un protocole pour la synthèse à grande échelle du tert-butyl intermédiaire (5-toluènesulfonyl-5h-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3) de l’upatinib.

Préparation à grande échelle d’un intermédiaire d’upatinib, ACT051-3

Peptides amides tertiaires (APE) sont une superfamille de peptidomimétiques qui incluent, mais ne sont pas limités à des peptides, des peptoïdes et les peptides N-méthylés. Nous décrivons ici une méthode synthétique qui combine à la fois divisée et-piscine et stratégies sous-monomères pour synthétiser un une bille bibliothèque d'un composé de PTA.

Split-et-piscine Synthèse et caractérisation de peptides tertiaire Amide Bibliothèque

Apprenez la synthèse de complexes platinés multinucléaires anticancéreux par couplage amide de ligands bispyridine. Cette méthode permet de créer de nouveaux agents thérapeutiques contre le cancer.

Amide Réaction de couplage pour la synthèse de ligands à base de bispyridine et leur complexation Platinum comme dinucléaires agents anticancéreux (Vidéo) | JoVE Journal

Amide Réaction de couplage pour la synthèse de ligands à base de bispyridine et leur complexation Platinum comme dinucléaires agents anticancéreux

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