Amide Réaction de couplage pour la synthèse de ligands à base de bispyridine et leur complexation Platinum comme dinucléaires agents anticancéreux

L’objectif global de cette procédure est de synthétiser des complexes anticancéreux multinucléaires de platine sur la base des caractéristiques structurelles de la PPL et du BBR 34 64 du médicament. Ceci est accompli en synthétisant d’abord des ligands de pontage entre la bis paridine par la conjugaison d’un acide isonique et d’un alcane di amino à l’aide d’une réaction de couplage amite. La deuxième étape consiste à recristalliser le ligand à partir d’eau chaude.

Ensuite, le ligand est coordonné au platine par réaction avec la transdiamine di chloroplatine. Deux. La dernière étape est la purification des complexes métalliques par précipitation fractionnée de l’eau à l’aide d’acétone. En fin de compte, le couplage amide successif et la coordination du platine sont très certainement observés à l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire des protons.

L’application de cette technique est dans la conception et la synthèse de nouveaux médicaments anticancéreux. Nous l’avons fait en combinant les caractéristiques particulières de différents agents de platine. En général, les personnes qui débutent dans ce domaine de recherche auront du mal avec la caractérisation chimique, en particulier comment les pics de ligand et la RMN du proton changent de changement chimique et de forme lors de la coordination du platine.

Tout d’abord, séchez une fiole à trois cols à fond rond dans un four à 100 degrés Celsius pendant une heure pour vous assurer que toute l’humidité est éliminée. Une fois que le ballon a refroidi à température ambiante à 0,5 mole d’isoacide solide, dans ce cas, un amino acant de 10 D, accompagné d’une barre d’agitation magnétique, recouvre les cols du ballon de septa en caoutchouc et remplace l’air du ballon par de l’azote à l’aide d’un ballon rempli d’azote. À l’aide d’une aiguille hypodermique et d’une seringue, ajoutez quatre à huit millilitres de diméthylsulfoxyde anhydre pour dissoudre les solides.

Si les solides ne se dissolvent pas facilement, chauffez doucement la solution sous un jet d’eau chaude courante. Ensuite, ajoutez sept équivalents moles de triéthylamine dans le ballon. Ajoutez une mole d’un anhydride propylphospho et remuez le mélange réactionnel pendant cinq à 12 heures à température ambiante pour les ligands bis-périne fabriqués à partir de ligands dia amino-alcanes avec 10 groupes méthylène ou plus, attendez que le produit précipite de la solution au fur et à mesure que la réaction progresse.

Ensuite, prélever chaque ligand bis paridine par filtration sous vide à l’aide d’un entonnoir et d’un ballon. Après avoir transféré le ligand dans un bécher, nous cristallisons la matière brute en utilisant environ 400 à 500 millilitres d’eau bouillante pour 200 milligrammes de ligand. Une fois que le ligand s’est complètement dissous, ajoutez de l’hydroxyde de potassium à la solution refroidie pour vous assurer que les composés sont des bases libres lors de la cristallisation rech.

Placez ensuite la solution au réfrigérateur pour maximiser la cristallisation du rech. À ce stade, ajoutez du transat et de l’eau dans un bécher. Chauffez la solution à 70 à 80 degrés Celsius pour dissoudre complètement la greffe et produire une solution de couleur jaune clairement forte.

Ajouter 0,5 mole du ligand bis perine et remuer la solution à température jusqu’à ce que le ligand se dissolve pour obtenir une solution claire. Une fois que la solution est presque incolore, éteignez le feu et remuez à température ambiante pendant la nuit. Une fois la réaction terminée, retirez le solvant par évaporation rotative d’une poudre de couleur jaune, puis purifiez le complexe de platine en le dissolvant dans une quantité minimale de 50 degrés Celsius d’eau.

Ajoutez de l’acétone à la solution jusqu’à ce qu’un précipité blanc se forme, qui semble être une forme polymérique du complexe métallique et représente jusqu’à 10 % du produit de réaction. Ajoutez 20 à 30 millilitres supplémentaires d’acétone jusqu’à ce qu’il n’y ait plus de précipité. Éliminez ce précipité en filtrant le contenu à travers un papier filtre en nylon de 0,2 micron sous vide.

Après avoir transféré la solution dans un ballon à fond rond concentré par évaporation rotative, ce qui donnera un produit pur. Les ligands bis-périne et leurs complexes nucléaires de platine respectifs sont caractérisés par RMN du proton, du carbone et du platine et par spectroscopie de masse par ionisation par électronébulisation. En particulier, la RMN des protons présente des résonances qui peuvent démontrer de manière définitive le couplage amite réussi et la coordination du platine.

Au fur et à mesure que la longueur de la chaîne dino-alcane augmente, de nombreuses résonances de méthylène deviennent équivalentes et moins de pics sont observés en raison de la symétrie de l’octane NN prime un huit cadrans bis ISO amide cinq résonances allophatiques seraient attendues, mais les quatre pics internes de méthylène sont magnétiquement équivalents et apparaissent comme une résonance d’environ 1,2 ppm. La résonance protonale Amin de la chaîne d’amino acan découplée est située dans la région atique et se déplace significativement vers le bas du champ lors du couplage avec l’acide carboxylique. La résonance amide proton subséquente est observée autour de 8,7 PP M sous la forme d’un groupe platine triplet relativement large.

La coordination avec les ligands périnaux BIS est observée par un décalage vers le bas des résonances ha et un décalage vers le haut des résonances HB. Une autre confirmation de la coordination est l’observation du couplage du platine sur la résonance du doublet pour le groupe des protons et du platine HA. La coordination avec le ligand périne BIS peut également être observée à l’aide de la RMN du platine.

Les complexes nucléaires de platine de Dinu montrent une résonance autour de moins 2300 PP M en raison de l’état de coordination amino et chloro. En utilisant cette procédure, d’autres réactions de couplage d’amides peuvent être utilisées pour générer une grande famille de nouveaux ligands qui peuvent être utilisés pour synthétiser non seulement des médicaments à base de platine dinu nucléaire, mais aussi trinucléaire.