Name: A Direct, Early Stage Protocole Guanidinylation pour la synthèse de complexes contenant aminoguanidine-produits naturels (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-09-09T13:00:00.000+00:00
Duration: 9 min 4 s
Description: Apprenez une méthode de guanidinylation précoce directe pour synthétiser des molécules contenant de l'aminoguanidine. Ce protocole simplifie la préparation de produits naturels comme la clavatadine A et facilite le développement de nouveaux médicaments.

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Nous remercions John Greaves et Mme Soroosh Sorooshian, Département de chimie, Université de Californie, Irvine Mass Spectrometry Facility, pour les analyses par spectrométrie de masse. Nous remercions également M. Jacob Buchanan pour les discussions utiles, ainsi que Mlle Stephanie J. Conn, Mme Shannon M. Huffman (Vreeland) et Mlle Alexandra N. Wexler pour le travail aux premières étapes de ce projet. Le financement partiel a été fourni par l’École des études supérieures (CEM) de l’Université Central Washington (CWU), le programme de subventions de démarrage de la CWU et le programme de recherche du corps professoral de la CWU.

<ol><li>Adabala, P. J. P., Legresley, E. B., Bance, N., Niikura, M., Pinto, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploitation+of+the+Catalytic+Site+and+150+Cavity+for+Design+of+Influenza+A+Neuraminidase+Inhibitors%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Exploitation of the Catalytic Site and 150 Cavity for Design of Influenza A Neuraminidase Inhibitors.</a> J. Org. Chem. 78 (21), 10867-10877 (2013).</li>
<li>Trost, B. M., Kaneko, T., Andersen, N. G., Tappertzhofen, C., Fahr, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Aeruginosin+98B%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Aeruginosin 98B.</a> J. Am. Chem. Soc. 134 (46), 18944-18947 (2012).</li>
<li>Conn, S. J., Vreeland, S. M., Wexler, A. N., Pouwer, R. H., Quinn, R. J., Chamberland, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Clavatadine%5BTitle%5D)+AND+%22A.+J.+Nat.+Prod%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Clavatadine.</a> A. J. Nat. Prod. 78, 120-124 (2014).</li>
<li>Buchanan, J. C., Petersen, B. P., Chamberland, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Concise+Total+Synthesis+of+Phidianidine+A+and+B%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">Concise Total Synthesis of Phidianidine A and B.</a> Tetrahedron Lett. 54, 6002-6004 (2013).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Technical+Bulletin+AL-134%3A+Handling+Air-Sensitive+Reagents%22">Technical Bulletin AL-134: Handling Air-Sensitive Reagents</a>. , at: 
	
 <a target="_blank" href="http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf">http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/docs/Aldrich/Bulletin/al_techbull_al134.pdf</a> (2012).</li>
<li>Castagnolo, D., Raffi, F., Giorgi, G., Botta, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Macrocyclization+of+Di-Boc-guanidino-alkylamines+Related+to+Guazatine+Components%3A+Discovery+and+Synthesis+of+Innovative+Macrocyclic+Amidinoureas%5BTitle%5D)+AND+%22Eur.+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Macrocyclization of Di-Boc-guanidino-alkylamines Related to Guazatine Components: Discovery and Synthesis of Innovative Macrocyclic Amidinoureas.</a> Eur. J. Org. Chem. 2009 (3), 334-337 (2009).</li>
<li>Zubrick, J. W. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aZubrick%2C+JW+%22The+Organic+Chem+Lab+Survival+Manual%3A+A+Student%27s+Guide+to+Techniques%22">The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student's Guide to Techniques</a>. , Wiley. Hoboken. (2012).</li>
<li>Pirrung, M. C. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aPirrung%2C+MC+%22The+Synthetic+Organic+Chemist%27s+Companion%22">The Synthetic Organic Chemist's Companion</a>. , Wiley-Interscience. Hoboken, N.J. (2007).</li>
<li>Padias, A. B. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aPadias%2C+AB+%22Making+the+Connections+2%3A+A+How-To+Guide+for+Organic+Chemistry+Lab+Techniques%2C+Second+Edition%22">Making the Connections 2: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques, Second Edition</a>. , Hayden-McNeil Publishing. Plymouth, MI. (2011).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques+Manual%3A+Volumetric+Techniques%22">Digital Lab Techniques Manual: Volumetric Techniques</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li>Baker, T. J., Tomioka, M., Goodman, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+and+Use+of+N%2CN%27-Di-Boc-N%26%2334%3B-Triflylguanidine%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Synth%22%5BJournal%5D)">Preparation and Use of N,N'-Di-Boc-N&#34;-Triflylguanidine.</a> Org. Synth. 78, 91-98 (2002).</li>
<li>Baker, T. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+Biologically+Important+Guanidine-Containing+Molecules+Using+Triflyl-Diurethane+Protected+Guanidines%5BTitle%5D)+AND+%22Synthesis%22%5BJournal%5D)">Synthesis of Biologically Important Guanidine-Containing Molecules Using Triflyl-Diurethane Protected Guanidines.</a> Synthesis. S1, 1423-1426 (1999).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Using+a+Balance%22">Digital Lab Techniques: Using a Balance</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/using-a-balance/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+I%3A+Extraction%2C+Washing%2C+and+Drying%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up I: Extraction, Washing, and Drying</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-i/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Filtration%22">Digital Lab Techniques: Filtration</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/filtration/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Reaction+Work-Up+II%3A+Using+the+Rotovap%22">Digital Lab Techniques: Reaction Work-Up II: Using the Rotovap</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/reaction-work-up-ii/</a> (2007).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques%3A+Column+Chromatography%22">Digital Lab Techniques: Column Chromatography</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Flash+Chromatography+101%22">Flash Chromatography 101</a>. , Available from: 
 <a target="_blank" href="https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4">https://www.youtube.com/watch?v=fF1gXUvyGb4</a> (2015).</li>
<li><a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22Digital+Lab+Techniques+Manual%3A+TLC+-+The+Basics%22">Digital Lab Techniques Manual: TLC - The Basics</a>. , MIT OpenCourseWare. at 
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<li>Digital Lab Techniques: TLC - Advanced. , MIT OpenCourseWare. at 
 <a target="_blank" href="http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/">http://ocw.mit.edu/resources/res-5-0001-digital-lab-techniques-manual-spring-2007/videos/tlc-advanced/</a> (2007).</li>
<li>Massachusetts Institute of Technology Department of Chemistry Instrumentation Facility. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=%22NMR+Tips+and+Tricks%22">NMR Tips and Tricks</a>. , Massachusetts Institute of Technology. Cambridge, Massachusetts, USA. Available from: 
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<li>Ariza, X., Urpì, F., Viladomat, C., Vilarrasa, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-Pot+Conversion+of+Azides+to+Boc-Protected+Amines+with+Trimethylphosphine+and+Boc-ON%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Lett%22%5BJournal%5D)">One-Pot Conversion of Azides to Boc-Protected Amines with Trimethylphosphine and Boc-ON.</a> Tetrahedron Lett. 39, 9101-9102 (1998).</li>
<li>Snider, B. B., Song, F., Foxman, B. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Syntheses+of+%28%C2%B1%29-Anchinopeptolide+D+and+%28%C2%B1%29-Cycloanchinopeptolide%5BTitle%5D)+AND+%22D.+J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Total Syntheses of (±)-Anchinopeptolide D and (±)-Cycloanchinopeptolide.</a> D. J. Org. Chem. 65 (3), 793-800 (2000).</li>
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<li>Expòsito, A., Fernández-Suárez, M., Iglesias, T., Muñoz, L., Riguera, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+and+Absolute+Configuration+of+Minalemine+A%2C+a+Guanidine+Peptide+from+the+Marine+Tunicate+Didemnum+rodriguesi%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis and Absolute Configuration of Minalemine A, a Guanidine Peptide from the Marine Tunicate Didemnum rodriguesi.</a> J. Org. Chem. 66, 4206-4213 (2001).</li>
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<li>Bhonde, V. R., Looper, R. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Stereocontrolled+Synthesis+of+%28%2B%29-Saxitoxin%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Am.+Chem.+Soc%22%5BJournal%5D)">A Stereocontrolled Synthesis of (+)-Saxitoxin.</a> J. Am. Chem. Soc. 133, 20172-20174 (2011).</li>
<li>Lin, H. Y., Snider, B. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+of+Phidianidines+A+and+B%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Synthesis of Phidianidines A and B.</a> J. Org. Chem. 77, 4832-4836 (2012).</li>
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<li>Looper, R. E., Haussener, T. J., Mack, J. B. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chlorotrimethylsilane+Activation+of+Acylcyanamides+for+the+Synthesis+of+Mono-N-acylguanidines%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chlorotrimethylsilane Activation of Acylcyanamides for the Synthesis of Mono-N-acylguanidines.</a> J. Org. Chem. 76, 6967-6971 (2011).</li>
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<li>Katritzky, A. R., Rogovoy, B. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+Developments+in+Guanylating+Agents%5BTitle%5D)+AND+%22ARKIVOC%22%5BJournal%5D)">Recent Developments in Guanylating Agents.</a> ARKIVOC. iv, 49-87 (2005).</li>
<li>Berlinck, R. G. S., Trindade-Silva, A. E., Santos, M. F. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biology+of+organic+guanidine+derivatives%5BTitle%5D)+AND+%22Nat.+Prod.+Rep%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biology of organic guanidine derivatives.</a> Nat. Prod. Rep. 29, 1382-1406 (2012).</li>
<li>Ebada, S., Proksch, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chemical+and+Pharmacological+Significance+of+Natural+Guanidines+from+Marine+Invertebrates%5BTitle%5D)+AND+%22Mini-Rev.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Chemical and Pharmacological Significance of Natural Guanidines from Marine Invertebrates.</a> Mini-Rev. Med. Chem. 11 (3), 225-246 (2011).</li>
</ol>

Les auteurs n’ont rien à déclarer.

Les efforts initiaux pour préparer clavatadine A enrôlées une approche traditionnelle, indirecte à guanidinylation à partir d&#39;un précurseur d&#39;amine appropriée, qui dans ce cas était un azoture terminal. Au centre de cet effort était l&#39;union des deux moitiés de la molécule pour construire le fragment carbamate. Malheureusement, toutes les tentatives pour réaliser une réduction de l&#39; azoture en prévision d&#39;un guanidinylation prévu un stade avancé ont été infructueuses. 25,26 Ces revers ont i...

L&#39;objectif de cette vidéo est de montrer comment utiliser une méthode de guanidinylation direct et rapide pour faire une structure de guanidine terminale est plus pratique rapide et efficace que les méthodes de guanidinylation traditionnelles dans la synthèse organique. Le groupe fonctionnel guanidine, qui se trouve sur l&#39;arginine de l&#39;acide aminé, est un élément structurel clé dans de nombreux produits naturels complexes et des produits pharmaceutiques. La découverte et la conception de nouveaux produits naturels contenant de la guanidine et des petites molécules établissent la nécessité d&#39;un procédé de guanidinylation plus efficace. L&#39;approche détournée utilisée comprend l&#39;introduction d&#39;un précurseur de guanidine latent qui est démasqué à un stade tardif de la synthèse. En revanche, une tactique simple installe une guanidine protégée sur une amine primaire au début d&#39;une voie de synthèse. La nature réactive de guanidines les empêche généralement de l&#39;utilisation de routine sans une stratégie appropriée de groupe protecteur. Traditionnellement, les méthodesà ajouter un groupe fonctionnel guanidine impliqué une approche indirecte qui implique plusieurs étapes de protection, suivie par l&#39;addition de la guanidine à la fin de la synthèse. Deux synthèses récentes illustrent les inconvénients inhérents à guanidinylation 1,2 indirecte. La méthode directe rapportée ici consiste à faire réagir un réactif de guanidine protégé avec une amine primaire très tôt dans la synthèse d&#39;une molécule donnée, puis à déprotéger à la fin de la synthèse. Cette stratégie a été déployée avec succès dans la récente synthèse totale des alcaloïdes marins biologiquement actifs clavatadine A et phidianidine A et B 3,4. Bien que cette méthode de guanidinylation directe a ses avantages par rapport aux méthodes traditionnelles de guanidinylation il a encore ses inconvénients. Les conditions chimiques de la guanidine protégée peut survivre dépendra du groupe protecteur utilisé. En dépit de ces inconvénients potentiels, le procédé de guanidinylation directe est une stratégie qui permetpour ajouter des guanidines terminales amines primaires pour une utilisation dans la synthèse de molécules organiques complexes.

<table><tbody><tr><td>Chloroforme-d</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>612200-100G</td><td>99,8 % D, 0,05 % v/v tétraméthylsilane ; Attention : toxique</td></tr><tr><td>Diméthylsulfoxyde-d6</td><td></td><td>185965-50G</td><td>99,9 % D, 1 % v/v tétraméthylsilane</td></tr><tr><td>thiosulfate de sodium pentahydraté</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S8503-2,5KG</td><td></td></tr><tr><td>sulfate de sodium, anhydre</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>238597-2,5KG</td><td></td></tr><tr><td>gel de silice</td><td>Fisher Scientific</td><td>S825-25</td><td>Merck, grade 60, 230-400 mesh</td></tr><tr><td>sable de mer lavé</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>274739-5KG</td><td></td></tr><tr><td>hexane</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>178918-20L</td><td>Attention :</td></tr><tr><td>acétate d’éthyle</td> inflammable <td>Sigma-Aldrich</td><td>319902-4L</td><td></td></tr><tr><td>chlorure de méthylène</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D65100-4L</td><td></td></tr><tr><td>chlorure de sodium</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S9888-10KG</td><td></td></tr><tr><td>bicarbonate</td> <td>de sodiumSigma-Aldrich</td><td>S6014-2.5KG</td><td></td></tr><tr><td>acide acétique</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>695092-2.5L</td><td></td></tr><tr><td>acide chlorhydrique</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>258248-2.5L</td><td>Attention : Brome corrosif</td></tr><tr><td></td><td>Sigma-Aldrich</td><td>470864-50G</td><td>>99,99 % base de métaux traces ; Attention : Corrosif, provoque de graves brûlures acide</td></tr><tr><td>bromhydrique</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>244260-500ML</td><td>48 % aqueux ; Mise en garde : Corrosif</td></tr><tr><td>Acide 2,5-diméthoxyphénylacétique</td><td>ChemImpex</td><td>26909</td><td></td></tr><tr><td>chloroforme</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>132950-4L</td><td>Attention :</td></tr><tr><td>Tétrahydrofurane</td> toxique <td>Sigma-Aldrich</td><td>360589-4x4L</td><td>Attention : hautement inflammable</td></tr> <tr><td>N,N-diisopropylethylamine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D125806-500ML</td><td>Attention : Corrosif</td></tr><tr><td>triéthylamine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>T0886-1L</td><td>Attention : Corrosif</td></tr><tr><td>3 Tamis moléculaires Angström</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>208574-1KG</td><td></td></tr><tr><td>hydrure de calcium</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>213268-100G</td><td>Attention : Corrosif, réagit violemment avec l’eau</td></tr><tr><td>molybdate d’ammonium</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>431346-50G</td><td></td></tr><tr><td>Acide phosphomolybdique</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221856-100G</td><td></td></tr><tr><td>sulfate de cérium(IV)</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>359009-25G</td><td></td></tr><tr><td>1-butanol</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>537993-1L</td><td></td></tr><tr><td>1,4-butanediamine</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>D13208-100G</td><td>Attention : Corrosif / chaud dans un bain d’eau chaude pour fondre avant utilisation</td></tr><tr><td>triphosgène</td><td>VWR</td><td>200015-064</td><td>Attention : Méthanol</td></tr> <tr><td></td><td>hautement toxiqueSigma-Aldrich</td><td>646377-4X4L</td><td></td></tr><tr><td>acétate de sodium</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>241245-100G</td><td></td></tr><tr><td>Diméthylsulfoxyde-d6</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>570672-50G</td><td>Anhydre, 99,9 % D</td></tr><tr><td>hydroxyde de sodium</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>221465-500G</td><td>Mise en garde :</td></tr><tr><td>Chlorhydrate de guanidine</td> corrosif <td>Sigma-Aldrich</td><td>G4505-25G</td> Mise en <td>garde : Toxique, Corrosif</td></tr><tr><td>di-tert-butyl dicarbonate</td><td>VWR</td><td>200002-018</td><td> %Attention : Toxique / peut se réchauffer dans un bain d’eau chaude pour fondre avant l’utilisation</td></tr><tr><td>anhydride trifluorométhanesulfonique</td><td>Fisher Scientific</td><td>50-206-771</td><td>98 %, anhydre ; Attention : toxique, corrosif, extrêmement sensible à l’humidité</td></tr></tbody></table>

a direct, early stage protocole guanidinylation pour la synthèse de complexes contenant aminoguanidine-produits naturels

A Direct, Early Stage Guanidinylation Protocol for the Synthesis of Complex Aminoguanidine-containing Natural Products

Le groupe fonctionnel guanidine, affiché le plus en évidence dans l&#39;arginine d&#39;acide aminé, l&#39;un des éléments fondamentaux de la vie, est un élément structurel important dans de nombreux produits pharmaceutiques et naturels complexes. En raison de la découverte continuelle de nouveaux produits naturels contenant guanidine-et de petites molécules conçues, les méthodes de guanidinylation rapides et efficaces sont d&#39;un grand intérêt pour les chimistes organiques synthétiques et médicinales. Parce que la nucléophilie et basicité de guanidines peuvent affecter les transformations chimiques ultérieures, guanidinylation indirecte traditionnelle est généralement poursuivi. Les méthodes indirectes emploient généralement plusieurs étapes de protection comportant un précurseur amine latente, tel qu&#39;un azide, phtalimide, ou un carbamate. En contournant ces méthodes détournées et employant une réaction guanidinylation directe au début de la séquence de synthèse, il était possible de forger la guanidine terminale linéaire contenant épine dorsale de clavatadine A à réaliserune synthèse courte et simplifiée de ce facteur inhibiteur puissant XIa. Dans la pratique, le chlorhydrate de guanidine est élaboré avec un réseau protégeant soigneusement construit qui est optimisé pour survivre aux étapes de synthèse à venir. Dans la préparation d&#39;un clavatadine, guanidinylation directe d&#39;une diamine disponible dans le commerce a éliminé deux étapes inutiles de sa synthèse. Couplé avec la grande variété de groupes protecteurs de guanidine connu, guanidinylation directe témoigne d&#39;une pratique succincte et efficace inhérente aux méthodes qui permettent de trouver une maison dans la boîte à outils d&#39;un chimiste de synthèse.

Guanidinylation directe d&#39;une α disponible dans le commerce, ω-diamine, puis par réaction avec du triphosgène, a donné l&#39;isocyanate réactif 8 pour la partie linéaire de clavatadine A (figure 1b). Les rendements de cette séquence de réaction en deux étapes sont toujours élevés, 95% ou plus. Réactif Guanidinylation 6 a été préparé exactement comme décrit par Goodman. 11,24 <p class="jove_content" fo:keep-together.wit...

Ici, nous présentons un protocole de guanidinylation directe à un stade précoce qui permet la synthèse totale rapide de petites molécules organiques contenant de l’aminoguanidine. Un intermédiaire synthétique avancé utilisé dans la synthèse d’un inhibiteur du facteur XIa de la coagulation sanguine a été préparé à l’aide de ce protocole.

A Direct, Early Stage Protocole Guanidinylation pour la synthèse de complexes contenant aminoguanidine-produits naturels

The guanidine functional group, displayed most prominently in the amino acid arginine, one of the fundamental building blocks of life, is an important ...

L'objectif général de cette approche synthétique directe, appliquée ici à la préparation du produit naturel marin clavatadine A, est de réduire le nombre de transformations chimiques nécessaires à l'obtention de molécules linéaires contenant une aminoguanidine. Cette méthode permet de préparer rapidement et efficacement des composés naturels ou modifiés afin de mieux comprendre leur biologie, ce qui pourrait conduire à de nouveaux médicaments plus efficaces pour la santé humaine. Le principal avantage d'une guanidinylation précoce réside dans le fait qu'une fonction guanidine peut rester intacte, à condition d'élaborer une stratégie appropriée de protection pour éviter les problèmes de chimosélectivité lors des réactions ultérieures.Pour commencer cette procédure, peser 0,933 gramme d'acide 2,4-dibromo homogentisique lactone sur une balance analytique. Ajouter ce solide à un ballon rond muni d'un barreau aimanté sous une atmosphère d'azote. Ajouter 30 millilitres de dichlorométhane anhydre au ballon.Agiter à température ambiante pour dissoudre le solide. Ensuite, ajouter 0,103 millilitres de base de Hunig dans le flacon à l’aide d’une seringue. Boucher l’ouverture du flacon rond contenant l’isocyanate préparé précédemment et non purifié avec un septum en caoutchouc.Ensuite, raccorder le ballon à une ligne Schlenk et le purger avec de l'azote pendant 10 minutes. Ajouter 30 millilitres de dichlorométhane anhydre dans le ballon contenant l'isocyanate. Agiter doucement le ballon à température ambiante pour dissoudre l'isocyanate.Relier ensuite directement les deux flacons en perforant chaque septum avec l'une des extrémités biseautées en métal d'une canule métallique de jauge 20 et de 18 pouces de long. Retirer l'entrée d'azote du flacon contenant la solution de dibromolactone et insérer une aiguille de sortie de 2,5 centimètres de jauge 16 à travers le septum. Puis fermer le barboteur qui sert de sortie du système Schlenk.Pour effectuer le transfert par canule en utilisant une pression interne positive de gaz en toute sécurité et éviter une accumulation excessive de pression dans la ligne Schlenk, assurez-vous qu’il existe toujours un trajet ininterrompu permettant au gaz de s’échapper. Abaissez une extrémité de la canule métallique dans la solution d’isocyanate et transférez l’ensemble de la solution dans le flacon contenant la solution de dibromolactone en environ une heure. Rincez le flacon qui contenait la solution d’isocyanate avec deux portions successives de cinq millilitres de dichlorométhane.Transférez chaque rinçage au dichlorométhane à l’aide d’une canule dans le flacon contenant maintenant une solution réactionnelle. Ensuite, retirez l’aiguille de sortie tout en rétablissant simultanément le flux d’azote vers le barboteur. Transférez l’entrée d’azote du flacon contenant la solution d’isocyanate vers le flacon contenant le mélange réactionnel.Retirez la canule et agitez le mélange réactionnel à température ambiante pendant trois heures. Après trois heures, exposez le mélange réactionnel à l'air en enlevant le septum. Retirez ensuite le barreau aimanté à l'aide d'un récupérateur de barreaux.Évaporer le liquide dans le ballon à l’aide d’un évaporateur rotatif, en réglant la température du bain à 40 degrés Celsius et la rotation à 120 tr/min. Ensuite, purifier le produit brut par chromatographie sur colonne flash en utilisant une élution en gradient de dichlorométhane et d’éther diéthylique à travers une phase stationnaire de gel de silice. Conditionner la colonne par voie humide en préparant une bouillie composée de 60 grammes de gel de silice et d’un volume suffisant de dichlorométhane pour permettre de verser la bouillie dans la colonne.Utilisez la pression d'air pour forcer l'éluant à traverser la colonne, de sorte que le flux éluent s'écoule sous forme d'un filet doux de liquide. Ensuite, dissolvez le produit brut dans un volume minimal de dichlorométhane. Chargez soigneusement la solution dans la colonne sans perturber le gel de silice.Après avoir tapoté la colonne pour s'assurer que la surface du gel de silice est plane, faire descendre l'éluant jusqu'au niveau du gel de silice. Pour éviter de perturber le gel de silice pendant l'élution de la colonne, ajouter du sable sur le dessus du gel de silice afin de former un cylindre d'une hauteur d'environ 0,5 à un centimètre. Puis ajouter quelques millilitres de dichlorométhane pour humidifier le sable.Après avoir éliminé l'éluant, remplissez la colonne avec du dichlorométhane. Utilisez une pression d'air pour faire passer l'éluant à travers le gel de silice comme décrit précédemment. Récoltez les fractions jusqu'à ce que le dibromolactone non réagi soit complètement sorti de la colonne.Pour déterminer quand ce phénomène s'est produit, déposez une goutte d'une fraction sur plusieurs de la colonne sur une plaque de CCM. Lorsque le dibromolactone non réagi a été élué de la colonne, remplacez l'éluant par un mélange 90:10 de dichlorométhane et d'éther diéthylique. Continuez à recueillir les fractions jusqu'à ce que le produit carbamate désiré soit entièrement élué de la colonne.Combiner toutes les fractions contenant le carbamate dans un ballon fond rond taré. Évaporer le solvant à l’aide d’un évaporateur rotatif. Sécher le solide mousseux obtenu sous vide poussé.Ensuite, analyser le produit par spectroscopie par résonance magnétique nucléaire du proton et du carbone dans le chloroforme deutéré. À ce stade, peser 1,205 gramme de carbamate sur une balance analytique. Ajouter ce solide à un flacon de réaction propre à fond rond contenant une barre d'agitation magnétique.Ajoutez ensuite 12 millilitres de tétrahydrofuranne au ballon. Puis ajoutez 48 millilitres d'acide chlorhydrique à une molaire à température ambiante sous agitation. Placez délicatement un bouchon en verre rodé 24/40 pour couvrir l'ouverture du ballon.Plonger le ballon dans un bain-marie préchauffé à 30 degrés Celsius sur un agitateur chauffant contrôlé en température. Après 20 heures de chauffage, filtrer sous vide la suspension obtenue à l’aide d’un entonnoir en verre fritté de porosité moyenne, dans un ballon propre et taré à fond rond. Ensuite, évaporer la solution de couleur jaune contenue dans le ballon à l’aide d’un évaporateur rotatif, en réglant la température du bain à 50 degrés Celsius et la rotation à 120 tr/min.Sécher le solide amorphe obtenu, de couleur jaune à pêche, sous vide poussé jusqu'à poids constant. Faciliter le séchage en chauffant le ballon dans un bain d'eau à 40 degrés Celsius. Enfin, analyser le sel d'hydrochlorure de clavatadine A obtenu par spectroscopie de résonance magnétique protonique et au carbone 13 dans du diméthylsulfoxyde deutéré anhydre.La guanidinylation directe d'une diamine alpha oméga disponible dans le commerce, suivie d'une réaction avec la triphosgène, a permis d'obtenir l'isocyanate huit, constituant la partie linéaire de la clavatadine A, en rendement élevé. Lorsque l'isocyanate huit a été combiné avec le phénol dibromé trois en présence d'une quantité catalytique de la base de Hunig, la formation du carbamate a fourni le composé neuf en rendement modéré. La ré-isolation du phénol dibromé trois après chromatographie suggère qu'une partie de l'isocyanate a peut-être été décomposée dans les conditions de réaction.Ou bien le produit peut être partiellement hydrolysé lors de la purification ou de la chromatographie. L'hydrolyse de la lactone en conditions acides s'accompagne d'une déprotection poussée des groupes protecteurs de la guanidine, conduisant à la molécule finale, la clavatadine A. Une fois maîtrisée, cette technique générale peut être utilisée pour synthétiser des composés linéaires contenant des groupes amino-guanidine. Une planification minutieuse permettra de déterminer si les réactions chimiques ultérieures sont compatibles avec les groupes protecteurs de la guanidine.Enfin, il est important d'appliquer une technique anhydre appropriée lors de la réalisation de réactions non aqueuses. N'oubliez pas que le triphosgène et le brome sont des produits chimiques extrêmement dangereux. Consultez la fiche de données de sécurité de chaque produit chimique avant de les manipuler.Pour limiter l'exposition, manipulez ces réactifs uniquement sous une hotte de prélèvement fonctionnelle et portez des équipements de protection individuelle adaptés.

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Radicaux libres en biologie chimique: de Comportement chimique au développement de biomarqueurs

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