Protocole pour la synthèse du Ortho dérivés de l'aniline -trifluoromethoxylated

L’objectif global de ce protocole est de synthétiser de nouvelles anilines ortho-trifluorométhoxylées avec la découverte et le développement de nouveaux médicaments, de produits agrochimiques et de matériaux fonctionnels. Cette méthode peut aider à répondre à des questions clés dans le domaine de la chimie étrangère, telles que la façon dont l’incorporation du groupe trifluorométhoxy dans une molécule affecte ses propriétés physiques, chimiques et biologiques. Le principal avantage de cette technique est que notre méthode utilise des réactifs faciles à manipuler.

Il peut être synthétisé à l’échelle du gramme et il a une large gamme de substrats et une tolérance élevée des groupes fonctionnels. Pour la réduction du méthyl4-nitrobenzoate, ajoutez 5,00 grammes de méthyl4-nitrobenzoate, 159 milligrammes de 5 % de rhodium sur carbone et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 250 millilitres séchée au four. Connectez un col du ballon à un collecteur d’azote sous vide et refermez l’autre col avec un septum.

Effectuez trois cycles de remplissage sous vide pour remplacer l’air dans le ballon par de l’azote gazeux, puis ajoutez 138 millilitres de tétrahydrofurane anhydre dans le ballon de réaction à l’aide d’une seringue hermétique. Refroidir et remuer le mélange réactionnel à zéro degré Celsius pendant 15 minutes. Ensuite, ajoutez 1,47 millilitre d’hydrazine monohydrate goutte à goutte au mélange réactionnel à zéro degré Celsius à l’aide d’une seringue hermétique.

À ce stade, le rhodium sur le carbone commencera à s’agréger pour former des particules plus grosses. Surveillez la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince ou CCM. Utilisez un mélange d’hexane et d’acétate d’éthyle comme élément pour développer la CCM.

Lorsque le méthyl4-nitrobenzoate est complètement consommé, filtrez le mélange réactionnel à travers un tampon court de célite dans un entonnoir Buchner fritté de 60 millilitres en utilisant la filtration sous vide. Lavez le filtre avec 20 millilitres d’acétate d’éthyle trois fois. Concentrez le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir le benzoate de méthyle 4-hydroxyamino brut qui est utilisé directement sans autre purification.

Pour effectuer une protection acétyle du benzoate de méthyl4-hydroxyaminoate, ajoutez 2,55 grammes de bicarbonate de sodium, tout le benzoate de méthyle 4-hydroxyamino brut obtenu à l’étape précédente, et un agitateur dans une fiole à fond rond à deux cols de 500 millilitres séchée au four. Fermez un col avec un septum et connectez un autre col à un collecteur à vide d’azote. Effectuez trois cycles de remplissage sous vide pour remplacer l’air dans le ballon par de l’azote gazeux.

Ajouter 138 millilitres d’éther diéthylique anhydre dans la fiole de réaction à l’aide d’une seringue hermétique. Refroidir et remuer le mélange réactionnel à zéro degré Celsius pendant 15 minutes. Préparez une solution de 2,17 millilitres de chlorure d’acétyle et de 138 millilitres d’éther diéthylique anhydre.

Ajouter la solution au mélange réactionnel à zéro degré Celsius à l’aide d’un pousse-seringue à un débit de 10,0 millilitres par heure. À la fin de l’ajout, filtrez le mélange réactionnel à travers un court tampon de Celite dans un entonnoir Buchner fritté de 16 millilitres en utilisant la filtration sous vide. Après avoir lavé trois fois le filtre avec 20 millilitres d’acétate d’éthyle, concentrez le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.

Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne éclair éluant avec un mélange d’hexane et d’acétate d’éthyle pour obtenir 5,31 grammes de benzoate de méthyl4-hydroxy acétamido sous forme de solide jaune clair. Ajoutez 2,00 grammes de benzoate de méthyl4-hydroxyacétamido, 311 milligrammes de carbonate de césium, 3,63 grammes de réactif Togni II et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond de 250 millilitres séchée au four à l’intérieur d’une boîte à gants. Cette réaction peut également être réalisée à l’aide de techniques Schlenk à l’extérieur de la boîte à gants, puis ajouter 95,6 millilitres de chloroforme séché et dégazé dans la fiole de réaction.

Fermez le ballon avec un septum et mélangez le mélange réactionnel à 23 degrés Celsius sous atmosphère d’azote, à l’intérieur ou à l’extérieur de la boîte à gants, pendant 16 heures. Filtrer le mélange réactionnel à travers un entonnoir filtrant pour éliminer tout résidu solide avant de concentrer le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Ensuite, purifier le produit brut à l’aide d’une chromatographie sur colonne éclair éluant avec un mélange d’hexane et de dichlorométhane pour obtenir 2,51 grammes de benzoate de méthyl4-trifluorométhoxy acétamido. Pour synthétiser le produit final à 2,51 grammes de benzoate de méthyl4-trifluorométhoxy acétamido, un agitateur magnétique et 9,05 millilitres de nitrométhane anhydre dans un récipient sous pression de 15 millilitres.

Fermez le récipient avec un bouchon à vis, remuez le mélange réactionnel à 120 degrés Celsius derrière le bouclier de sécurité pendant 20 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à température ambiante, transférez-le dans une fiole à fond rond de 100 millilitres. Concentrez le mélange réactionnel sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.

Purifier le produit brut à l’aide d’une chromatographie sur colonne éclair éludée avec un mélange d’hexanes et d’acétate d’éthyle pour obtenir 2,13 grammes de benzoate de méthyl4-acétamido-3-trifluorométhoxy. Caractériser tous les nouveaux composés par résonance magnétique nucléaire ou RMN proton-carbone 13 et spectroscopie de masse à haute résolution. Utilisez la spectroscopie RMN du fluor 19 pour caractériser les composés contenant des atomes de fluor.

Les résultats représentatifs de la trifluorométhoxylation intermoléculaire des arènes médiée par le réactif Togni II sont présentés ici. Ce protocole est général et s’applique à un large éventail de composés aromatiques. La réaction tolère un large éventail de groupes fonctionnels.

De plus, des niveaux élevés d’orthosélectivité sur para sont observés, par exemple, les substrats, 3f, 3k et 3l. En présence de deux positions ortho non identiques, de faibles niveaux de Regio-control sont obtenus comme dans les substrats, 3d.3e. 3 km et 3 m.

De plus, la température de réaction pour l’étape de migration du trifluorométhoxy dépend de la nature électronique des arènes. En général, les arènes plus déficientes en électrons nécessitent une température de réaction plus élevée. Après son développement, cette technique a ouvert la voie aux chercheurs dans le domaine de la chimie et de la biologie pour explorer les arènes trifluorométhoxylées, et la découverte et le développement de nouvelles molécules techniques.