Système: Drug Repurposing Hypothesis Generation Utilisation de la "Drogues fines RE"
11 décembre 2016
Ici, nous décrivons un protocole utilisant l’outil de génération d’hypothèses de réaffectation de médicaments basé sur le Web : « RE :fine Drugs. » Ce protocole peut être modifié selon les préférences de l’utilisateur au niveau du type de requête (gène, médicament ou maladie) et/ou de la gamme d’options avancées disponibles.
L’objectif global de cet outil logiciel est de générer et de hiérarchiser des hypothèses de réaffectation de médicaments basées à la fois sur les données d’une étude d’association à l’échelle du génome et sur les données d’une étude d’association à l’échelle d’un phénome. Cette méthode peut aider à répondre aux questions dans le domaine de la découverte de médicaments, notamment quels médicaments disponibles peuvent être réutilisés lorsque vous utilisez des indications de maladie et quels candidats ont plus de soutien dans la littérature. Le principal avantage de cette technique est que plusieurs points d’entrée sont disponibles pour explorer le potentiel de réorientation, que ce soit du point de vue d’une maladie, d’un gène ou d’un médicament spécifique.
Accédez à la page d’accueil de RE :fine Drugs. Commencez par saisir un terme de requête dans la barre de recherche. Il peut s’agir d’un nom générique de médicament, d’une nouvelle indication de maladie ou d’un gène.
Filtrez la fonction de la barre de recherche pour n’inclure que le nom du médicament, l’indication d’une nouvelle maladie, le symbole du gène ou toutes les catégories. La barre de recherche comprend une fonction de remplissage automatique pour les entrées de requête. Entrez un mot-clé et cliquez sur le bouton Rechercher.
Le tableau des résultats peut être stocké par plusieurs options, comme indiqué dans la ligne du haut. Accédez à l’option de recherche avancée pour activer la fonction d’information sur le médicament. Cliquez sur l’icône dans la colonne d’information d’un médicament particulier.
Observez une page qui répertorie la valeur P de l’association, le nom de la maladie, le nom du médicament, les détails du gène et les détails du médicament. Cliquez sur le bouton Avancé situé sur le côté droit de la page dans plusieurs options pour affiner davantage les résultats fournis. Les options de recherche avancées incluent les modifications apportées au médicament, à l’association, à la maladie, au potentiel, au gène et à l’action.
Exportez les tableaux de résultats en cliquant sur le bouton Exporter sur le côté droit de la page. Cliquez sur le bouton Simple pour dérouler la fenêtre de recherche avancée. Sous l’onglet médicament de l’option avancée, spécifiez une indication de médicament particulière ou un nom de médicament supplémentaire pour filtrer les résultats.
Cliquez sur l’onglet Association pour filtrer les résultats par niveau de signification Valeur P, Valeur P ajustée avec taux de fausses découvertes, taille de l’effet et/ou type d’étude. Sous l’onglet maladie, spécifiez une certaine description de la maladie pour la nouvelle utilisation prévue. Dans l’onglet potentiel, filtrez les résultats en fonction de l’indication du médicament contenue dans la base de données DrugBank, du nombre de résumés de medline avec cooccurrence du médicament et de la maladie, du nombre d’essais cliniques.
gov avec cette cooccurrence, ainsi que le potentiel de réaffectation. Sous l’onglet gène, entrez un identificateur de polymorphisme mononucléotidique ou un symbole de gène pour filtrer les résultats par gènes cibles de médicaments spécifiques. Cliquez sur l’onglet Action et spécifiez le type d’action du médicament contre la cible du médicament comme agoniste, antagoniste, autre, inconnu ou tous.
Dans cet exemple, le gène IL2RB a été saisi en tant que requête basée sur un gène et 12 hypothèses de réaffectation de médicament pour le gène IL2RB sont renvoyées. La page d’information détaillée d’une hypothèse particulière de repositionnement de médicament est fournie à partir de la colonne d’information. Seuls les médicaments dont l’indication est connue pour le terme de maladie de transplantation sont présentés ici.
L’onglet Association permet à l’utilisateur de filtrer les relations phénotypiques SNP par signification statistique et par taille d’effet génétique. L’ampleur de l’effet génétique est définie comme la probabilité de présence de la maladie chez les individus ayant le génotype spécifique par rapport aux chances chez les individus sans l’allèle SNP. Les résultats sous l’onglet potentiel peuvent être filtrés par un nombre minimum de cinq résumés de medline contenant une cooccurrence de termes de médicament et de maladie.
Dans cet exemple, tous les résultats de médicament sous l’onglet gène sont ciblés pour le gène IL2RB correspondant au terme de requête d’origine. Enfin, les résultats filtrés en tant qu’agonistes sous l’onglet action renvoient tous les médicaments qui agissent comme agonistes sur le gène IL2RB. Après avoir regardé cette vidéo, vous devriez avoir une bonne compréhension de la façon d’utiliser l’outil RE :fine Drugs pour générer et hiérarchiser l’hypothèse de réaffectation des médicaments.
Aperçu
Cet article décrit l'utilisation de l'outil web de repositionnement de médicaments RE:fine Drugs, qui permet aux utilisateurs de générer et de hiérarchiser des hypothèses de repositionnement de médicaments à partir de données génomiques et phénomiques. Le protocole peut être personnalisé selon les préférences de l'utilisateur, y compris les types de requête tels que gène, médicament ou maladie.
Composants clés de l'étude
Domaine scientifique
- Repositionnement de médicaments
- Analyse de données génomiques
- Analyse de données phénotypiques
Contexte
- Le recyclage thérapeutique peut accélérer le processus de découverte de médicaments.
- Les études d'association génomiques et phénotypiques fournissent des données précieuses pour la génération d'hypothèses.
- RE:fine Drugs offre plusieurs points d'entrée pour explorer le potentiel de recyclage thérapeutique.
- L'outil prend en charge divers types de requêtes afin d'améliorer l'expérience utilisateur.
Objectif de l'étude
- Fournir un outil souple permettant de générer des hypothèses de réaffectation de médicaments.
- Faciliter l'exploration des relations entre médicaments, gènes et maladies.
- Hiérarchiser les hypothèses selon la littérature et les données existantes.
Méthodes utilisées
- Les utilisateurs saisissent des termes de recherche liés à des médicaments, des maladies ou des gènes.
- La fonction de recherche inclut des options de saisie semi-automatique et de filtrage.
- Les options de recherche avancée permettent un filtrage détaillé des résultats.
- Les résultats peuvent être exportés pour une analyse ultérieure.
Résultats principaux
- L'outil renvoie plusieurs hypothèses de réutilisation de médicaments en fonction des requêtes de l'utilisateur.
- Les résultats peuvent être filtrés selon les niveaux de signification et l'ampleur des effets génétiques.
- Les utilisateurs peuvent consulter des informations détaillées sur chaque hypothèse.
- Les options de filtrage améliorent la pertinence des résultats en fonction des besoins de l'utilisateur.
Conclusions
- RE:fine Drugs est un outil polyvalent pour la recherche de réutilisation de médicaments.
- Il permet aux chercheurs d'exploiter les données existantes afin d'obtenir de nouvelles perspectives thérapeutiques.
- La souplesse de l'outil soutient diverses investigations en recherche pharmaceutique.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle pour l'industrie
Le repositionnement de médicaments accélère la découverte thérapeutique en exploitant les profils de sécurité existants et les données cliniques, réduisant ainsi le temps et les coûts liés à la génération d'hypothèses en phase précoce. Le système RE:fine Drugs intègre des données GWAS et PheWAS afin de hiérarchiser les candidats soutenus par des preuves mécanistiques et épidémiologiques, permettant une validation ciblée fondée sur les données. Cette approche renforce la confiance prédictive dans le choix des opportunités de repositionnement pour le tri des portefeuilles et l'identification de candidats prioritaires.
Applications stratégiques en recherche et développement biopharmaceutique
Début de la découverte et validation de la cible
- Valeur scientifique : Interroge des hypothèses thérapeutiques en associant des variants génétiques à des phénotypes de maladie à travers des triades médicament-gène-maladie.
- Valeur opérationnelle : Permet l'exploration systématique de candidats au réaffectage à partir d'entrées maladie, gène ou médicament.
- Valeur prédictive : Hiérarchise les candidats selon le soutien de la littérature, la force de l'association et la signification statistique afin de réduire l'ambiguïté mécanistique.
Développement de tests et criblage
- Valeur scientifique : Élabore des hypothèses fondées sur des données biologiques en vue d'une validation ultérieure dans des criblages phénotypiques ou ciblés.
- Valeur opérationnelle : Standardise la sélection des candidats grâce à un filtrage reproductible basé sur la valeur P, l'ampleur de l'effet et la co-occurrence dans la littérature.
- Extensibilité : Permet l'exportation des résultats filtrés afin de les intégrer dans des flux de travail de criblage de composés et d'évaluation de leur aptitude aux tests.
Recherche translationnelle et préclinique
- Valeur translationnelle : Associe des associations médicament-maladie validées génétiquement à des modèles précliniques pour une détection mécanistique des risques.
- Fiabilité prédictive : Utilise la taille de l'effet et des seuils de réplication pour appuyer les décisions d'avancement ou d'abandon lors de la validation de cibles.
- Continuité : Établit un lien entre la génération d'hypothèses en phase de découverte et la validation préclinique grâce à des jeux de données exportables et richement annotés.
Intégration des pipelines et des flux de travail
Le système RE:fine Drugs soutient la phase de découverte précoce en générant des hypothèses de réaffectation qui orientent l'identification des composés candidats et les étapes de validation préclinique grâce à une priorisation fondée sur les données.
- Biologie de la découverte : Soutient la vérification d'hypothèses en reliant les signaux d'ETAG/ETAP aux cibles thérapeutiques et aux indications de maladies.
- Écrantage : Améliore la préparation des tests en fournissant des listes de composés filtrées et hiérarchisées pour validation dans des modèles cellulaires ou phénotypiques.
- Analytique : Fournit des résultats quantitatifs incluant les valeurs P, les tailles d'effet et les métriques issues de la littérature afin de permettre la comparaison entre différentes affections.
- Recherche translationnelle : Relie les associations génétiques aux mécanismes de la maladie, facilitant l'alignement des biomarqueurs et la validation des voies biologiques.
- Réutilisation institutionnelle : Fonctionne comme un tableau de bord réutilisable pour générer de manière itérative des hypothèses dans divers domaines thérapeutiques et programmes de découverte.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance dans la validation des cibles grâce à des associations médicament-maladie ancrées génétiquement.
- Valeur opérationnelle : Garantit la reproductibilité par des filtres normalisés et des tableaux de résultats exportables.
- Valeur stratégique : Améliore les décisions de poursuite ou d'abandon en réduisant le risque biologique lié aux candidats de réutilisation en phase précoce.
- Impact sur le portefeuille : Permet une priorisation ajustée au risque des opportunités de réutilisation en fonction de la force des preuves et de la qualité des données.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une bonne connaissance de l'interprétation des GWAS/PheWAS et des bases de données sur les cibles thérapeutiques.
- Repose sur l'accès à des sources de données génomiques, phénotypiques et bibliographiques pour un fonctionnement optimal.
- Exige une standardisation interéquipes des critères de filtrage afin d'assurer une priorisation cohérente des hypothèses.
- Implique une adaptation à divers domaines thérapeutiques et classes de cibles grâce à des paramètres de requête et de filtrage personnalisables.
- Est limité par l'exhaustivité et la précision des jeux de données GWAS/PheWAS d'entrée ainsi que des ressources d'annotation des médicaments.
