Name: Système: Drug Repurposing Hypothesis Generation Utilisation de la Drogues fines RE (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2016-12-11T15:00:00.000+00:00
Duration: 5 min 10 s
Description: Découvrez comment générer des hypothèses de repositionnement de médicaments avec RE:fine Drugs en utilisant des données génomiques et phénomiques. Cette méthode permet d'explorer les relations médicaments-gènes-maladies.

ai_agent_IP

ai_agent

maintenance

instantTrialDurationMinutes

isBiopharma

enableNewMyJoveSectionDesign

educationFeatures

seoMetaApi

ai_copilot_institution_blacklist

ai_chat_institution_blacklist

freeAccessWindow

ssoRoleCapture

scheduledMaintenanceBanner

joveLabsFeatures

disable_autoplay_for_bots

extended_trial_duration

5 minutes

Ce travail a été partiellement soutenu par la subvention (CTSA) (UL1TR001070) des National Institutes of Health (NIH) au Center for Clinical and Translational Science (CCTS) de l’Université d’État de l’Ohio et à la National Library Of Medicine sous le numéro de T15LM011270.

1. Conditions d&#39;initiation des requêtes de Gene, les médicaments ou les maladies <ol><li> Accédez à la page d&#39;accueil pour &quot;RE: Médicaments fines&quot; à l&#39;adresse suivante: http://drug-repurposing.nationwidechildrens.org. Commencez par entrer un terme de recherche dans la barre de recherche à partir de l&#39;une des trois catégories suivantes: médicaments (générique de nom du médicament), la maladie (nouvelle indication de la maladie) ou d&#39;un gène (symbole officiel du gène HGNC). </li><li> Filtrer la fonction barre de recherche pour inclure uniquement &quot;Nom du médicament&quot;, &quot;Indication nouvelle maladie&quot;, &quot;Symbole Gene&quot; ou &quot;Tous les&quot; catégories. La barre de recherche comprend une fonction d&#39;auto-remplissage pour les entrées de la requête. </li><li> Mettre dans un mot-clé, et cliquez sur le bouton &quot;Rechercher&quot;. Trier le tableau des résultats par l&#39;une des colonnes suivantes: &quot;Drug&quot;, &quot;Indication enregistré&quot;, &quot;P-Value&quot;, &quot;P-valeur ajustée», «Rapport de cotes&quot;, &quot;Etude&quot;, &quot;Nouvelle indication&quot;, &quot;Drug Indication de la Banque &quot;,&quot; # de Medline Abstracts &quot;,&quot; # de Clinique Registre de première instance &quot;,&quot; potentiel &quot;,&quot; SNP &quot;,&quot; Gene &quot;ou&quot; action &quot;. </li><li> Accédez à l&#39;option de recherche avancée afin d&#39;activer la fonction d&#39;information pharmaceutique. Cliquez sur l&#39;icône dans la colonne &quot;Info&quot; pour un médicament particulier. Observer une page qui répertorie l&#39;ensemble des informations correspondantes, y compris p-valeur pour l&#39;association, le nom de la maladie, le nom de la drogue, les détails de gènes (NCBI lien Gene) et les détails des médicaments (lien DrugBank). </li></ol> 2. Exploration des options avancées <ol><li> Cliquez sur le bouton &quot;avancé&quot; situé sur le côté droit de la page, et plusieurs options pour affiner les résultats sont fournis. Les options de recherche avancées comprennent des modifications à ce qui suit: la drogue, l&#39;association, la maladie, le potentiel, le gène et l&#39;action. </li><li> Exporter les tableaux des résultats en cliquant sur le bouton &quot;Exporter&quot; sur le côté droit de la page. Cliquez sur le bouton &quot;Simple&quot;, afin de replier la fenêtre de recherche avancée. &lt;/ Li&gt; <li> Sous l&#39;onglet Avancé d&#39;option &quot;de drogue&quot;, spécifiez une indication de médicament particulier ou un nom de médicament supplémentaire pour filtrer les résultats. </li><li> Sous l&#39;onglet &quot;association&quot;, filtrer les résultats par le niveau de signification P-Value, ajusté P-Value avec FDR, la taille de l&#39;effet (rapport de cotes), et / ou Type d&#39;étude (GWAS, PheWAS ou les deux). </li><li> Sous l&#39;onglet «maladie», spécifiez une certaine Description de la maladie pour la nouvelle utilisation prévue. </li><li> Sous l&#39;onglet «potentiel», les résultats de filtre selon l&#39;une quelconque des critères suivants: (i) si l&#39;indication de la drogue est contenue dans la base de données DrugBank, (ii) le nombre de résumés Medline avec co-occurrence de la drogue et de la maladie, ( iii) nombre d&#39;entrées de la base de données ClinicalTrials.gov avec co-occurrence de la drogue et de la maladie et (iv) Recibler potentiel. REMARQUE: L&#39;option potentiel Recibler décrit la nouveauté de la découverte: (i) Connus: relation existe déjà dans la base de données DrugBank, (ii) Fortement soutenu: Un certain soutien dans les deux registres d&#39;essais cliniques et les résumés Medline, (iii) probable: un certain soutien dans les deux registres d&#39;essais cliniques ou les résumés Medline et (iv) Novel: aucune preuve dans le registre de l&#39;essai clinique, ni dans les résumés Medline. </li><li> Sous l&#39;onglet &quot;gène&quot;, entrez un identifiant de SNP ou Gene Symbole pour filtrer les résultats par les gènes cibles de médicaments spécifiques. </li><li> Sous l&#39;onglet &quot;action&quot;, spécifier le type d&#39;action drogue contre la cible (s) de la drogue, y compris agonistes, antagonistes, autre, inconnu ou toutes (source: base de données DrugBank). </li></ol>

<ol><li>Borisy, A. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+discovery+of+multicomponent+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">Systematic discovery of multicomponent therapeutics.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 100 (13), 7977-7982 (2003).</li>
<li>Zhang, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-throughput+synergy+screening+identifies+microbial+metabolites+as+combination+agents+for+the+treatment+of+fungal+infections%5BTitle%5D)+AND+%22Proc+Natl+Acad+Sci+U+S+A%22%5BJournal%5D)">High-throughput synergy screening identifies microbial metabolites as combination agents for the treatment of fungal infections.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (11), 4606-4611 (2007).</li>
<li>Adams, C. P., Brantner, V. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Estimating+the+cost+of+new+drug+development%3A+is+it+really+802+million+dollars%3F%5BTitle%5D)+AND+%22Health+Aff+%28Millwood%29%22%5BJournal%5D)">Estimating the cost of new drug development: is it really 802 million dollars?</a> Health Aff (Millwood). 25 (2), 420-428 (2006).</li>
<li>Bunnage, M. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Getting+pharmaceutical+R%26D+back+on+target%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Chem+Biol%22%5BJournal%5D)">Getting pharmaceutical R&D back on target.</a> Nat Chem Biol. 7 (6), 335-339 (2011).</li>
<li>Ashburn, T. T., Thor, K. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Drug+repositioning%3A+identifying+and+developing+new+uses+for+existing+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Drug+Discov%22%5BJournal%5D)">Drug repositioning: identifying and developing new uses for existing drugs.</a> Nat Rev Drug Discov. 3 (8), 673-683 (2004).</li>
<li>Hurle, M. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Computational+drug+repositioning%3A+from+data+to+therapeutics%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Computational drug repositioning: from data to therapeutics.</a> Clin Pharmacol Ther. 93 (4), 335-341 (2013).</li>
<li>Jin, G., Wong, S. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Toward+better+drug+repositioning%3A+prioritizing+and+integrating+existing+methods+into+efficient+pipelines%5BTitle%5D)+AND+%22Drug+Discov+Today%22%5BJournal%5D)">Toward better drug repositioning: prioritizing and integrating existing methods into efficient pipelines.</a> Drug Discov Today. 19 (5), 637-644 (2014).</li>
<li>Moosavinasab, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((34%3BRE%3Afine+Drugs%26%2334%3B%3A+An+Interactive+Dashboard+to+Access+Drug+Repurposing+Opportunities%5BTitle%5D)+AND+%22Database+%28Oxford%29%22%5BJournal%5D)">34;RE:fine Drugs&#34;: An Interactive Dashboard to Access Drug Repurposing Opportunities.</a> Database (Oxford). , (2016).</li>
<li>Zhang, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+cancer+research+and+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22PLoS+One%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for cancer research and drug repositioning.</a> PLoS One. 10 (3), e0116477(2015).</li>
<li>Rastegar-Mojarad, M., Ye, Z., Kolesar, J. M., Hebbring, S. J., Lin, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Opportunities+for+drug+repositioning+from+phenome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Opportunities for drug repositioning from phenome-wide association studies.</a> Nat Biotechnol. 33 (4), 342-345 (2015).</li>
<li>Li, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+survey+of+current+trends+in+computational+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Brief+Bioinform%22%5BJournal%5D)">A survey of current trends in computational drug repositioning.</a> Brief Bioinform. 17 (1), 2-12 (2016).</li>
<li>Denny, J. C., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Systematic+comparison+of+phenome-wide+association+study+of+electronic+medical+record+data+and+genome-wide+association+study+data%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Systematic comparison of phenome-wide association study of electronic medical record data and genome-wide association study data.</a> Nat Biotechnol. 31 (12), 1102-1110 (2013).</li>
<li>Wang, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mining+drug-disease+relationships+as+a+complement+to+medical+genetics-based+drug+repositioning%3A+Where+a+recommendation+system+meets+genome-wide+association+studies%5BTitle%5D)+AND+%22Clin+Pharmacol+Ther%22%5BJournal%5D)">Mining drug-disease relationships as a complement to medical genetics-based drug repositioning: Where a recommendation system meets genome-wide association studies.</a> Clin Pharmacol Ther. 97 (5), 451-454 (2015).</li>
<li>Sanseau, P., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Use+of+genome-wide+association+studies+for+drug+repositioning%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Biotechnol%22%5BJournal%5D)">Use of genome-wide association studies for drug repositioning.</a> Nat Biotechnol. 30 (4), 317-320 (2012).</li>
<li>Xu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Validating+drug+repurposing+signals+using+electronic+health+records%3A+a+case+study+of+metformin+associated+with+reduced+cancer+mortality%5BTitle%5D)+AND+%22J+Am+Med+Inform+Assoc%22%5BJournal%5D)">Validating drug repurposing signals using electronic health records: a case study of metformin associated with reduced cancer mortality.</a> J Am Med Inform Assoc. 22 (1), 179-191 (2015).</li>
</ol>

Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas d’intérêts financiers concurrents.

Le protocole décrit ici pour le tableau de bord interactif RE :fine Drugs peut être modifié de différentes manières en fonction des préférences de l’utilisateur. Cette méthode intègre de manière unique les données GWAS et PheWAS en tant que nouveau paradigme sous-jacent à la génération d’hypothèses de réorientation de médicaments. Plus précisément, ce système donne accès à la fois à 52 966 associations PheWAS et à 7 945 associations GWAS avec des options avancées pour filtrer les résultats par type d’étude, taille de l’effet et/ou niveau de signification. Un autre avantage de cette méthode par rapport aux outils informatiques existants de réaffectation de médicaments est que les requêtes peuvent être effectuées du point de vue du médicament, du gène ou de la maladie. 
Cette méthode présente plusieurs limites. À l’heure actuelle, les données de PheWAS sont limitées à la population de patients adultes provenant de cinq établissements du réseau eMERGE (Electronic Medical Records and Genomics) dont l’âge moyen est de 69,5 ans 12. De plus, la fonction « potentiel de réaffectation » utilise la cooccurrence des termes de recherche dans les résumés de Medline comme l’un de ses critères. Il est bien connu que les méthodes d’exploration de texte utilisant la cooccurrence ont des limites en ce qui concerne la structure syntaxique et le biais de la littérature. Par conséquent, nous recommandons que cette fonctionnalité soit utilisée comme point de départ pour explorer la nouveauté potentielle et/ou les preuves à l’appui d’hypothèses spécifiques de repositionnement de médicaments et recommandons des recherches supplémentaires dans la littérature biomédicale et les bases de données d’essais cliniques. 
Les orientations futures de ce travail qui ne sont pas décrites ici seraient d’étendre cette base de données à d’autres sources de données GWAS et PheWAS au fur et à mesure qu’elles deviennent disponibles. Des efforts similaires visant à traduire systématiquement les résultats d’études à grande échelle sur les GWAS en hypothèses de repositionnement de médicaments ont déjà été publiés 9,13-14. Il peut être utile de comparer ces différents flux de travail pour prédire les candidats-médicaments à partir des données GWAS dans les études futures. De plus, plusieurs autres méthodes existent pour générer par calcul des hypothèses de réaffectation de médicaments à partir de différentes sources de données, notamment : la génomique, la transcriptomique, les structures chimiques, les profils d’effets secondaires des médicaments, comme résumé précédemment 6,11. Les progrès méthodologiques futurs pourraient également inclure l’automatisation des prédictions de combinaisons de médicaments et la fourniture d’informations sur la toxicité des médicaments pour guider les études de suivi des candidats médicaments. 
De plus, les hypothèses générées par RE :fine Drugs peuvent être validées à l’aide des dossiers de santé électroniques, avant d’initier des essais cliniques 15. Enfin, de futures études seront nécessaires pour comparer ce système à d’autres méthodes de réaffectation de médicaments basées sur des cibles.

Les processus coûteux et inefficaces associés aux approches de découverte de médicaments traditionnels, y compris les médicaments à haut débit et de criblage de composés de plomb, contribuent à des retards dans la traduction des découvertes de la recherche en thérapies pour les patients 1,2. Une moyenne de 1 milliard de dollars américains et 15-20 ans est nécessaire pour mettre un nouveau médicament sur le banc au chevet 3. En outre, 52% des médicaments échouent au cours du développement dans 1 des essais cliniques de phase, et seulement 25% des composés qui entrent dans la phase 2 de procéder en phase complète 3 études cliniques 4. L&#39;objectif de réorientation de la drogue ou de repositionnement de médicaments est de renouveler drogue a échoué et / ou trouver de nouvelles indications pour des médicaments approuvés afin d&#39;offrir de nouvelles thérapies pour les patients plus rapidement et avec un taux de réussite plus élevé. Reformatage de drogue peut diminuer le délai pour rendre les médicaments disponibles pour une utilisation chez les patients à 3-12 ans 5. applications médicales importantes pour la drogue repurposing comprennent: les maladies avec prognos pauvresest et le faible taux de survie, les maladies résistantes aux médicaments, les zones de recherche sur les maladies sous-financés et les populations de patients pauvres et mal desservies. Computational reformatage de médicament est définie comme le processus de conception et de validation des flux de travail automatisés qui peuvent générer des hypothèses pour de nouvelles indications pour un médicament candidat 6. méthodes médicamenteuses repurposing informatiques existantes ont été classées, basée sur un réseau basé sur les signatures de la connaissance fondée sur des objectifs, et sur la base ciblée mécanisme, et peut être orienté de gènes, la maladie ou la drogue perspectives. En outre, les approches de calcul peuvent accélérer encore des expériences de validation de concept de validation et des études cliniques à petite échelle pour les médicaments candidats réutilisés 7. Nous avons précédemment rapporté sur &quot;RE: Médicaments fins&quot;, un outil disponible gratuitement, interactif basé sur le Web pour la drogue repurposing génération d&#39;hypothèse basée sur la théorie transitive des relations Drug-Gene-maladie 8. Le g globalharbon de cette méthode consiste à intégrer systématiquement divers types de données sur les médicaments, génétiques et cliniques pour permettre la drogue repurposing pour les utilisateurs de diverses communautés, y compris les cliniques, l&#39;industrie et des organismes de réglementation. Les méthodes fondamentales de ce système ont été signalés précédemment pour l&#39;utilisation de l&#39; étude du génome association (GWAS) et étude d&#39;association phenome-large (PheWAS) données dans la drogue repurposing recherche 9,10. La nouvelle combinaison de ces types de données distingue notre webtool d&#39;autres méthodes d&#39;objectifs 6,11. Le RE: fine système drogues contient actuellement 60,911 hypothèses de médicaments repurposing couvrant 916 médicaments, 567 gènes et 1.770 maladies. Le webtool fournit une interface conviviale pour les chercheurs à la recherche interactive des hypothèses de repurposing de drogues et de hiérarchiser les utiliser divers critères. Par exemple, les utilisateurs peuvent filtrer les hypothèses de médicaments repurposing avec le soutien dans la littérature biomédicale et les essais cliniques Databasoi, p-valeurs significatives, les rapports de cotes d&#39;association ou par des indications spécifiques. La seule exigence pour ce système est l&#39;accès à Internet.

<table><tbody><tr><td>Accédez à la page d’accueil pour « RE :fine Drugs" au lien suivant : http ://drug-repurposing.nationwidechildrens.org.&nbsp ;</td><td>n/a</td><td>n/a</td><td>La seule condition requise pour ce système est l’accès à Internet</td></tr></tbody></table>

système: drug repurposing hypothesis generation utilisation de la &quot;drogues fines re&quot;

Drug Repurposing Hypothesis Generation Using the "RE:fine Drugs" System

La promesse de la réorientation des médicaments est que les médicaments existants peuvent être utilisés pour de nouvelles indications de maladies afin de réduire les coûts élevés et le temps d’approbation. L’objectif des méthodes informatiques de réaffectation des médicaments est de proposer des solutions pour une découverte de médicaments plus sûre, moins coûteuse et plus rapide. À cette fin, nous avons développé une nouvelle méthode qui intègre des données génétiques et phénotypiques cliniques provenant d’études GWAS et PheWAS à grande échelle avec des informations détaillées sur le concept de triades transitives médicament-gène-maladie. Nous avons créé « RE :fine Drugs », un tableau de bord interactif disponible gratuitement qui automatise les recherches basées sur les gènes, les maladies et les médicaments afin d’identifier les candidats à la repositionnement de médicaments. Cet outil Web prend en charge une interface conviviale qui comprend un éventail d’options de recherche et d’exportation avancées. Les résultats peuvent être hiérarchisés de diverses manières, y compris, mais sans s’y limiter, le soutien de la littérature biomédicale, la force et la signification statistique des associations GWAS et/ou PheWAS, les indications de la maladie et les cibles moléculaires des médicaments. Nous proposons ici un protocole qui illustre les fonctionnalités disponibles dans le système « RE :fine Drugs » et explore les différentes options avancées à travers une étude de cas.

Dans cet exemple, le gène &quot;IL2RB&quot; a été saisi comme une requête fondée sur les gènes, et a été automatiquement reconnu comme tel par la fonction d&#39; auto-remplissage (Figure 1). Les hypothèses repurposing douze médicaments pour le gène IL2RB sont retournés, comme le montre la figure 2. Détaillée page d&#39;information pour une hypothèse médicament repurposing particulier, &quot;daclizumab&quot; dans ce cas, est fourni à partir de la colonne &quot;Info&quot; (Figure 3). Les résultats ont été filtrés sur l&#39;onglet médicament a été par tous les résultats correspondant à la «Daclizumab» médicaments, comme le montre la figure 4. La figure 5 montre que les médicaments avec une indication connue pour le terme «transplantation» de la maladie (source: base de données DrugBank). L&#39;onglet association permet à l&#39;utilisateur de filtrer SNP-phénotypiques relations de signification statistique (P-valeur) et la taille de l&#39;effet génétique (odds ratio), défini comme le rapport des chances de prEsence de la maladie chez les personnes ayant un génotype spécifique (SNP allèle) sur les chances de présence de la maladie chez les individus sans l&#39;allèle SNP. La figure 6 montre les résultats filtrés sous l&#39;onglet d&#39;association au sein de la gamme P-Value de 0,000001 à 0,05. La figure 7 montre des hypothèses de médicaments repurposing spécifiques pour &quot;asthme&quot; sur la base des nouvelles indications que nous avons trouvé dans l&#39;étude. La figure 8 montre les résultats sous l&#39;onglet potentiel pour filtrer par un nombre minimum de 5 résumés Medline contenant une co-occurrence des termes de la drogue et les maladies. Dans cet exemple, tous les médicaments résultats sous l&#39;onglet du gène sont ciblées pour le gène &quot;IL2RB&quot;, correspondant à la durée de la requête d&#39; origine (Figure 9). Enfin, les résultats Figure 10 spectacles filtrés sous l&#39;onglet &quot;action&quot; pour revenir tous les médicaments qui agissent comme agonistes sur le gène IL2RB. <img alt="Figure 1"src = &quot;/ files / ftp_upload / 54948 / 54948fig1.jpg&quot; /&gt; Figure 1: Le RE: Médicaments fins tableau de bord interactif page d&#39; accueil. Les utilisateurs peuvent commencer une requête en entrant un nom de médicament, nouvelle indication de la maladie ou le symbole du gène. Des liens sont également prévus pour les documents de référence GWAS et PheWAS décrivant les méthodes pour générer des hypothèses de médicaments repurposing. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig1large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> <img alt="Figure 2" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig2.jpg" /> Figure 2: la fonction Auto-remplissage pour les entrées de la requête. A titre d&#39;exemple, le terme de requête de gène &quot;IL2RB&quot; a été automatiquement reconnu comme un terme de gène. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig2large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> <pclass = &quot;jove_content&quot; fo: keep-together.within-page = &quot;1&quot;&gt; <img alt="Figure 3" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig3.jpg" /> Figure 3: Drug repurposing résultats table produite à partir d&#39; une requête fondée sur les gènes (par exemple, IL2RB). Douze médicaments repurposing hypothèses pour le gène IL2RB sont produites. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig3large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> <img alt="Figure 4" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig4.jpg" /> Figure 4: Page d&#39;information pour les médicaments individuels de la page de résultats. En cliquant sur l&#39;icône de la colonne &quot;Info&quot; affiche des informations détaillées pour le daclizumab de drogue. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig4large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> Figure 5: Recherche avancée option sous l&#39; onglet de la drogue pour filtrer par un médicament spécifique. Dans cet exemple, trois résultats sont présentés pour le daclizumab de drogue. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig5large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> <img alt="Figure 6" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig6.jpg" /> Figure 6: Recherche avancée option sous l&#39; onglet de la drogue pour filtrer par une indication spécifique de la maladie à partir de la base de données DrugBank. Tous les médicaments ayant une indication connue pour la maladie terme «transplantation» sont présentés. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig6large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> Figure 7: Recherche avancée option sous l&#39; onglet d&#39;association pour filtrer par niveau de signification. Dans ce cas, huit résultats sont fournis dont le niveau de signification association relève de la gamme P-Value de ,000001 à 0,05. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig7large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> <img alt="Figure 8" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig8.jpg" /> Figure 8: Recherche avancée option sous l&#39; onglet de la maladie pour filtrer par une indication spécifique de la maladie , nous avons extrait dans cette étude. Dans cet exemple, les quatre résultats sont montrés pour l&#39; asthme comme nouvelle utilisation de la maladie. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig8large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir un plus grand versi</a>sur ce chiffre. <img alt="Figure 9" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig9.jpg" /> Figure 9: Recherche avancée option sous l&#39; onglet potentiel pour filtrer par un co-occurrence des termes de la drogue et les maladies dans les résumés Medline. Dans cet exemple, quatre résultats sont présentés qui sont pris en charge par un nombre minimum de 5 résumés Medline contenant une co-occurrence des termes de la drogue et les maladies. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig9large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a> <img alt="Figure 10" src="/files/ftp_upload/54948/54948fig10.jpg" /> Figure 10: Recherche avancée option sous l&#39; onglet du gène pour filtrer par un symbole de gène spécifique, où tous les résultats correspondent au gène IL2RB utilisé pour la requête initiale. Dans cet exemple, tous les médicaments résultatssous l&#39;onglet du gène sont ciblés pour le gène &quot;IL2RB&quot;, correspondant à la durée de la requête originale. Recherche avancée option sous l&#39;onglet d&#39;action pour filtrer par des médicaments agonistes seulement. Dans cet exemple, les six résultats sont renvoyés pour tous les médicaments qui agissent comme des agonistes du gène IL2RB. <a href="http://ecsource.jove.com/files/ftp_upload/54948/54948fig10large.jpg" target="_blank">S&#39;il vous plaît cliquer ici pour voir une version plus grande de cette figure.</a>

Ici, nous décrivons un protocole utilisant l’outil de génération d’hypothèses de réaffectation de médicaments basé sur le Web : « RE :fine Drugs. » Ce protocole peut être modifié selon les préférences de l’utilisateur au niveau du type de requête (gène, médicament ou maladie) et/ou de la gamme d’options avancées disponibles.

Système: Drug Repurposing Hypothesis Generation Utilisation de la &quot;Drogues fines RE&quot;

The promise of drug repurposing is that existing drugs may be used for new disease indications in order to curb the high costs and time for approval. The ...

L'objectif général de cet outil logiciel est de générer et de hiérarchiser des hypothèses de réaffectation de médicaments à partir de données d'études d'association génomiques et de données d'études d'association phénotypiques. Cette méthode peut aider à répondre à des questions dans le domaine de la découverte de médicaments, notamment quels médicaments disponibles peuvent être réaffectés selon les indications thérapeutiques et quels candidats bénéficient d'un meilleur appui dans la littérature. Le principal avantage de cette technique réside dans la disponibilité de plusieurs points d'entrée pour explorer le potentiel de réaffectation, qu'il s'agisse d'une maladie, d'un gène ou d'un médicament spécifique.Accédez à la page d'accueil de RE:fine Drugs. Commencez par saisir un terme de recherche dans la barre de recherche. Ce terme peut être un nom générique de médicament, une nouvelle indication thérapeutique ou un gène.Filtrez la fonction de la barre de recherche pour inclure uniquement le nom du médicament, la nouvelle indication thérapeutique, le symbole du gène ou toutes les catégories. La barre de recherche inclut une fonction de saisie automatique pour les entrées de requête. Saisissez un mot-clé et cliquez sur le bouton Rechercher.Le tableau des résultats peut être enregistré selon plusieurs options répertoriées dans la ligne supérieure. Accédez à l'option de recherche avancée pour activer la fonction d'information sur les médicaments. Cliquez sur l'icône dans la colonne Info pour un médicament particulier.Observer une page qui liste la valeur P pour l'association, le nom de la maladie, le nom du médicament, les détails du gène et les détails du médicament. Cliquer sur le bouton Avancé situé du côté droit de la page parmi plusieurs options pour affiner davantage les résultats fournis. Les options de recherche avancée incluent des modifications apportées au médicament, à l'association, à la maladie, au potentiel, au gène et à l'action.Exporter les tableaux de résultats en cliquant sur le bouton Exporter situé du côté droit de la page. Cliquez sur le bouton Simple pour dérouler la fenêtre de recherche avancée. Sous l'onglet médicament des options avancées, spécifiez une indication thérapeutique particulière ou un nom de médicament supplémentaire afin de filtrer les résultats.Cliquez sur l'onglet association pour filtrer les résultats selon le niveau de signification (valeur P), la valeur P ajustée avec le taux de fausses découvertes, l'ampleur de l'effet et/ou le type d'étude. Sous l'onglet maladie, précisez une description spécifique de la maladie pour la nouvelle utilisation prédite. Dans l'onglet potentiel, filtrez les résultats selon que l'indication du médicament est incluse dans la base de données DrugBank, le nombre de résumés Medline présentant une co-occurrence du médicament et de la maladie, ainsi que le nombre d'essais cliniques.entrées de la base de données gov avec cette co-occurrence, ainsi que le potentiel de réutilisation. Sous l'onglet gène, saisissez un identifiant de polymorphisme nucléotidique unique ou un symbole génique pour filtrer les résultats selon des gènes cibles spécifiques. Cliquez sur l'onglet action et précisez le type d'action du médicament sur la cible thérapeutique comme agoniste, antagoniste, autre, inconnu ou tous.Dans cet exemple, le gène IL2RB a été saisi comme requête basée sur un gène, et 12 hypothèses de réaffectation de médicaments pour le gène IL2RB sont retournées. La page d'informations détaillées pour une hypothèse spécifique de réaffectation de médicament est accessible depuis la colonne info. Seuls les médicaments ayant une indication connue pour le terme de maladie de transplantation sont affichés ici.L'onglet « Association » permet à l'utilisateur de filtrer les relations entre SNP et phénotype selon la signification statistique et selon la taille de l'effet génétique. La taille de l'effet génétique est définie comme le rapport des probabilités de présence de la maladie chez les individus porteurs du génotype spécifique par rapport aux probabilités chez les individus ne possédant pas l'allèle du SNP. Les résultats sous l'onglet « Potentiel » peuvent être filtrés selon un nombre minimal de cinq résumés Medline contenant une co-occurrence des termes médicament et maladie.Dans cet exemple, tous les résultats de médicaments sous l'onglet gène ciblent le gène IL2RB correspondant au terme de recherche initial. Enfin, les résultats filtrés comme agonistes sous l'onglet action renvoient tous les médicaments qui agissent comme agonistes sur le gène IL2RB. Après avoir visionné cette vidéo, vous devriez bien comprendre comment utiliser l'outil RE:fine Drugs pour générer et hiérarchiser des hypothèses de réaffectation de médicaments.

drug-repurposing-hypothesis-generation-using-the-refine-drugs-system

Research

Recherche

JoVE Journal

Medicine

Médecine

Nous décrivons la mise en œuvre de la stratégie REPLACE pour cibler les interactions protéine-protéine. REPLACE est une stratégie itérative impliquant des approches synthétiques et computationnelles pour la conversion d’inhibiteurs peptidiques optimisés en molécules de type médicament.

Développement d&#39;inhibiteurs de interactions protéine-protéine REMPLACER travers: Application à la conception et les inhibiteurs de CDK concurrentiel développement non-ATP

La résistance aux médicaments à thérapies ciblées est très répandue et la nécessité d'identifier les mécanismes de résistance - avant ou après l'apparition des symptômes - est essentiel pour guider les stratégies alternatives de gestion clinique. Ici, nous présentons un protocole de coupler dérivation de lignées résistantes aux médicaments in vitro avec le séquençage d'accélérer la découverte de ces mécanismes.

Implémentation de<em&gt; In Vitro</em&gt; Résistance au médicament Essais: Maximiser le potentiel pour découvrir cliniquement importants mécanismes de résistance

Le protocole présenté ici décrit une plate-forme pour l’identification de petites molécules pour le traitement des maladies du foie. On présente une description étape par étape détaillant comment de CISP se différencient en cellules ayant des caractéristiques d’hépatocytes en plaques à 96 puits et d’utiliser les cellules pour dépister les petites molécules ayant une activité thérapeutique potentielle.

À l’aide de l’homme induit des hépatocytes-comme dérivé de cellules souches pluripotentes for Drug Discovery

Cette étude visait à présenter une stratégie pour identifier les interactions médicament-peptide. La stratégie consiste à biopanner les peptides courts reconnaissant les médicaments à partir d'un biocapteur de microbalance quartz-cristal (QCM), suivi d'une analyse bioinformatique pour évaluer quantitativement les informations obtenues pour la reconnaissance et l'annotation des sites de liaison médicamenteux sur les protéines.

Stratégie d&apos;analyse biopanning et bioinformatique à haut débit basée sur biocapteur pour la validation globale des interactions médicament-protéines

La surveillance des changements dans la température de fusion d’une protéine cible(c.-à-d.essai de décalage thermique, TSA) est une méthode efficace pour filtrer les bibliothèques de fragments de quelques centaines de composés. Nous présentons un protocole TSA mettant en œuvre la fluorimétrie à balayage nano-différentiel assistée par robotique (nano-DSF) pour surveiller la fluorescence intrinsèque du tryptophane et la rétrodiffusion de la lumière pour le criblage des fragments.

Fluorimétrie à balayage nano-différentiel pour le criblage dans la découverte de plomb à base de fragments

Les travaux actuels décrivent un protocole d’exécution de l’algorithme Pathway2Targets, un script R qui prédit et hiérarchise les cibles thérapeutiques en fonction du profil des voies de signalisation intracellulaires générées en comparant des échantillons de cas et de contrôle d’une expérience de séquençage d’ARN en vrac.

Utilisation de listes de gènes humains exprimés de manière différentielle pour effectuer une analyse d’enrichissement des voies en aval et la hiérarchisation des cibles

Ici, nous avons établi une méthode pour tester l'efficacité des médicaments avec des spécimens chirurgicaux de tumeurs du cerveau, appelée «méthode des explants tumoraux». Avec cette méthode, nous pouvons évaluer l'efficacité des médicaments sans casser le microenvironnement des tumeurs solides. Afin de valider la fiabilité de cette méthode, nous décrivons les données représentatives de notre échantillon de gliome traités avec le courant de première ligne agent chimiothérapeutique, le...

Méthode pour le développement de nouveaux médicaments anti-cancer en utilisant des explants des tumeurs des spécimens chirurgicaux

Sonde à base endomicroscopie confocale permet la microscopie en temps réel de l'appareil urinaire humain durant la cystoscopie, fournissant dynamique, imagerie intravitale d'états pathologiques tels que le cancer de la vessie avec une résolution cellulaire. Endomicroscopie peut augmenter la précision diagnostique de l'endoscopie standard de la lumière blanche et donner des orientations pour améliorer l'image peropératoire résection chirurgicale.

Basée sur sonde endomicroscopie confocale laser de l&#39;appareil urinaire: La Technique

L’analyse ex vivo des lésions artérielles à partir de modèles animaux de maladies cardiovasculaires repose classiquement sur des techniques histologiques et immunohistochimiques. Ceux-ci fournissent des mesures en 2 dimensions dans les lésions en 3 dimensions. Ce manuscrit décrit la génération de lésions artérielles pour une analyse quantitative en 3 dimensions à l’aide de la tomographie par projection optique.

Génération et quantification 3-Dimensional des lésions artérielles chez la souris utilisant la tomographie optique de projection

L’extraction de l’ADN à partir de la salive peut fournir une source facilement disponible d’ADN de haut poids moléculaire, avec peu ou pas de dégradation/fragmentation.  Ce protocole fournit des paramètres optimisés pour la collecte/le stockage de la salive et l’extraction de l’ADN afin qu’ils soient de qualité et en quantité suffisantes pour les tests d’ADN en aval avec des exigences de qualité élevées.

Collecte et d&#39;extraction de l&#39;ADN de la salive pour le séquençage de prochaine génération

Découvrez comment générer des hypothèses de repositionnement de médicaments avec RE:fine Drugs en utilisant des données génomiques et phénomiques. Cette méthode permet d'explorer les relations médicaments-gènes-maladies.

Système: Drug Repurposing Hypothesis Generation Utilisation de la "Drogues fines RE"

Explorer plus de vidéos