Facile Préparation de (2 Z, 4 E) - Dienamides par l'oléfination d'alkènes déficients en électrons avec l'acétate d'allyle
21 juin 2017
L'oléfination catalysée par du ruthénium d'alcènes déficients en électrons avec de l'acétate d'allyle est décrite ici. En utilisant l'aminocarbonyl en tant que groupe directeur, ce protocole externe sans oxydant a une efficacité élevée et une bonne stéréo et régiosélectivité, ouvrant une nouvelle voie de synthèse aux squelettes ( Z , E ) -butadiène.
L’objectif global de ce protocole catalysé par le ruthénium et sans oxydant est de synthétiser les Z, E-butadiènes par oléfination d’alcènes déficients en électrons en utilisant l’aminocarbonyle comme groupe directeur. Cette méthode peut aider à répondre à des questions clés dans une fonctionnalisation liée C-H, comme l’olifination des alcènes à l’aide d’acétate d’allyle. Le principal avantage de cette technique est que le Z, E-butadiène peut être obtenu directement à partir de l’amide acrylique et l’acétate d’allyle est un antioxydant en utilisant du ruthénium peu coûteux dans le catalyseur.
La démonstration de la procédure sera faite par Chunbing Yu, un étudiant diplômé de notre laboratoire ; Avant de commencer cette procédure, séchez un flacon de réaction à bouchon à vis de huit millilitres avec une barre d’agitation magnétique compatible dans un four à 120 degrés Celsius pendant plus de deux heures. Après avoir sorti le flacon du four, refroidissez-le à température ambiante avec un gaz inerte avant utilisation. À l’aide d’une balance analytique, peser 3,7 milligrammes de dimère de chlorure de cyme de ruthénium et 13,7 milligrammes d’hexafluoroantimonate d’argent dans le flacon de réaction.
Ensuite, ajoutez un millilitre de 1,2-dicholoroéthane sec à la veine de réaction. À l’aide de la balance analytique, peser 0,2 millimole d’acrylamide dans le flacon de réaction. Ensuite, ajoutez 43 microlitres d’acétate d’allyle dans le flacon de réaction avec une micro-seringue.
Ensuite, recouvrez le flacon de réaction d’argon et couvrez-le immédiatement d’un bouchon à vis compatible. Remuez le mélange réactionnel à température ambiante pendant cinq minutes. Ensuite, chauffez le mélange réactionnel à 110 degrés Celsius dans un bain d’huile avec agitation pendant 16 à 18 heures.
Après avoir refroidi le flacon, utilisez la chromatographie sur couche mince ou CCM pour surveiller la progression de la réaction en comparant le mélange réactionnel à un étalon d’acrylamide. Utilisez un rapport de 1:2 d’acétate d’éthyle et d’éther de pétrole pour développer la plaque TLC. Dissoudre maintenant le produit brut dans un volume minimum de dichlorométhane et le charger sur une colonne de gel de silice imbibée d’éther de pétrole.
Séparer les produits de couplage croisé par chromatographie sur colonne, en utilisant un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther de pétrole comme éluant. Après avoir raccordé le produit contenant l’éluant dans une fiole, évaporez le solvant sur un évaporateur rotatif. Placez ensuite le ballon sous vide poussé pendant au moins deux heures pour obtenir 20 à 50 milligrammes de produit à caractériser par spectroscopie RMN.
L’optimisation des conditions de préparation du 1,3-butadiène, y compris le criblage de divers additifs et solvants, en utilisant votre dimère de chlorure de cymène de ruthénium comme catalyseur, est présentée ici. La portée de la réaction a été explorée en soumettant divers acrylamides aux conditions optimisées en présence d’acétate d’allyle 2a. Des rendements modestes à excellents ont été obtenus avec une bonne sélectivité de rapport et une bonne sélectivité des alcènes.
La réactivité de différents dérivés allyliques et acétates d’allyle ramifiés a également été examinée. Les acétates d’allyle substitués alpha et bêta étaient complètement inertes pour le couplage croisé. Alors que l’acétate d’allyle substitué aux rayons gamma ne fournissait que des traces de produit.
D’autres esters carboxyliques allyliques ont montré une réactivité réduite par rapport à l’acétate d’allyle 2a. Et le carbonate de méthyle allyle 2f était plus inactif, formant un produit à 24 % de rendement. Pour étudier le mécanisme de réaction, deux expériences marquées au deutérium ont été menées.
Lorsque l’acrylamide 1g a été soumis à un système catalytique standard en présence d’acide acétique D4, l’espèce cationique du ruthénium a conduit à un échange sélectif d’hydrogène-deutérium Z sur un acrylamide, indiquant un événement de cyclométallation réversible. De plus, un effet isotopique cinétique de 3,2 a été observé dans l’étude isotopique intermoléculaire, ce qui suggère que l’étape de métallation de la liaison carbone-hydrogène oléfinique est probablement impliquée dans l’étape de détermination du taux.
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Aperçu
Cet article décrit une méthode d'oléfination catalysée par le ruthénium permettant de synthétiser des (Z,E)-butadiènes à partir d'alkènes pauvres en électrons en utilisant l'acétate d'allyle. Le protocole utilise un aminocarbonyle comme groupe directeur, offrant une efficacité et une sélectivité élevées sans nécessiter d'oxydants externes.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Chimie
- Synthèse organique
- Catalyse
Contexte
- L'oléfination est une réaction clé en synthèse organique.
- Les alcènes déficients en électrons constituent des substrats difficiles pour l'oléfination.
- Les catalyseurs au ruthénium sont connus pour leur efficacité dans diverses réactions.
- Les groupes directeurs peuvent améliorer la sélectivité en fonctionnalisation C-H.
Objectif de l'étude
- Développer une méthode efficace pour la synthèse de (Z,E)-butadiènes.
- Utiliser l'aminocarbonyl comme groupe directeur dans l'oléfination.
- Présenter un protocole sans oxydant et rentable.
Méthodes utilisées
- Réaction d'oléfination catalysée par le ruthénium.
- Utilisation de l'acétate d'allyle comme réactif.
- Préparation des vials de réaction en conditions inertes.
- Pesée et mélange des composants du catalyseur.
Résultats principaux
- Synthèse réussie de (Z,E)-butadiènes à partir d'amide acrylique et d'acétate d'allyle.
- Haute efficacité et sélectivité observées lors des réactions.
- Démonstration de la méthode par un étudiant diplômé.
- Utilisation économique du ruthénium comme catalyseur.
Conclusions
- La méthode développée offre une nouvelle voie synthétique pour les (Z,E)-butadiènes.
- L'utilisation du groupement aminocarbonyle comme groupement directeur améliore les rendements de la réaction.
- Ce protocole constitue une avancée importante dans les techniques de fonctionnalisation C-H.
Questions fréquemment posées
Pertinence industrielle pour les cadres
Cette méthode permet la synthèse directe de butadiènes Z,E à partir d'alcènes déficients en électrons en utilisant un groupement aminocarbonyle comme groupement directeur, offrant ainsi une voie économique en nombre d'étapes vers des squelettes diéniques bioactifs. En éliminant les oxydants externes et en utilisant une catalyse au ruthénium peu coûteuse, le procédé réduit les déchets et la complexité opérationnelle en chimie médicinale précoce. La forte stéréosélectivité et l'ample éventail de substrats permettent une exploration rapide des relations structure-activité chez les candidats leaders contenant un butadiène.
Applications stratégiques en R-D biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Valeur scientifique : Permet une génération rapide de motifs Z,E-butadiène pour explorer les relations structure-activité dans les tests de validation ciblée.
- Valeur opérationnelle : Fournit un protocole fiable et sans oxydant pour produire des stéréoisomères définis, réduisant ainsi la difficulté de séparation des isomères lors de l'optimisation du passage d'un « hit » à un composé précurseur.
Développement de tests et criblage
- Valeur scientifique : Fournit des produits (Z,E)-dienamide cohérents et de haute pureté, permettant un criblage reproductible de composés contre des cibles biologiques.
- Valeur opérationnelle : Utilise un catalyseur au ruthénium peu coûteux et évite les goulots d'étranglement liés à la purification par chromatographie grâce à des transformations sélectives et à haut rendement.
Recherche translationnelle et préclinique
- Valeur scientifique : Permet la synthèse d'intermédiaires diénamides pour le développement de candidats précliniques, où les pharmacophores à base de butadiène modulent l'interaction avec la cible.
- Valeur opérationnelle : Compatible avec diverses acrylamides N-substituées, permettant la synthèse parallèle de bibliothèques d'analogues à des fins de profilage ADME/toxicité.
Intégration du pipeline et du flux de travail
La méthode s'intègre aux flux de travail de la phase de découverte précoce, permettant un accès rapide à des échafaudages de butadiène pour l'identification de composés initiateurs et soutenant les cycles itératifs de conception, synthèse et test dans les programmes de chimie médicinale.
- Découverte biologique : Facilite la vérification d'hypothèses en fournissant des sondes de diénamide stéréodéfinies permettant d'explorer les poches de liaison cibles et les relations structure-fonction.
- Écrans de sélection : Génère des produits (Z,E)-diénamide purs et quantifiables, adaptés aux campagnes de criblage à concentration élevée nécessitant une qualité constante des composés.
- Analyse : Produit des composés isolables compatibles avec la caractérisation par RMN et LC-MS, permettant un suivi fiable des composés et une évaluation de leur pureté.
- Recherche translationnelle : S'intègre aux travaux précliniques en fournissant des blocs de construction en diénamide pour l'exploration de relations structure-activité (SAR) dans des modèles pertinents pour les maladies.
- Réutilisation inter-projets : Met en place une plateforme catalytique réutilisable pour la synthèse du butadiène dans plusieurs projets, réduisant ainsi les besoins de réoptimisation.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Renforce la confiance prédictive grâce à la formation stéréosélective de motifs de diènes bioactifs, réduisant ainsi l'ambiguïté mécanistique dans l'interprétation des relations structure-activité (SAR).
- Valeur opérationnelle : Permet d'obtenir des rendements élevés (jusqu'à 80 %) avec un déchet minimal, améliorant l'efficacité des matériaux et réduisant les délais de purification.
- Valeur stratégique : Permet des décisions plus rapides d'aller/arrêt en offrant un accès rapide à des analogues variés de butadiène pour les études d'interaction avec la cible.
- Impact sur le portefeuille : Favorise la priorisation ajustée au risque grâce à un accès fiable et reproductible à des squelettes de diènes difficiles à synthétiser.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Requiert une expertise en catalyse organométallique et en techniques sensibles à l'air pour manipuler les catalyseurs au ruthénium et les sels d'argent.
- Nécessite la possibilité de travailler sous atmosphère inerte (argon ou azote) et un chauffage au bain d'huile à 110 °C pendant 16 à 18 heures.
- Exige un accès à des infrastructures de chromatographie sur couche mince analytique (CMT) et de chromatographie sur colonne pour le suivi de la réaction et la purification du produit.
- Implique de prendre en compte les limites du spectre des substrats, car les allyl acétates substitués en gamma présentent une faible réactivité.
- Requiert une optimisation du solvant (DCE) et du chargement en catalyseur ([Ru(p-cymene)Cl₂]₂ à 3 mol %, AgSbF₆ à 20 mol %) afin d'obtenir des résultats reproductibles d'un laboratoire à l'autre.
