Name: Préparation des Ions Aziridinium bicycliques Stable et leur ouverture pour la synthèse de Azaheterocycles (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2018-08-22T13:30:00.000+00:00
Duration: 11 min 45 s
Description: Découvrez la synthèse d'ions aziridinium bicycliques pour préparer des azaheterocycles complexes, notamment des pipéridines et des azépanes substitués. Cette méthode régio- et stéréospécifique facilite l'accès aux produits naturels.

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Ce travail a été soutenu par la National Research Foundation de Corée (FRO-2012M3A7B4049645 et HUFS Research Fund (2018).

1. synthèse du (6R) -1-[(R)-1-Phenylethyl)-1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate (4)
<ol><li>Synthèse de 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (2)<ol>
<li>Ajouter 100 mg de 4-[(R)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 (0,46 mmol, 1,0 equiv), 140 µL de triéthylamine (Et3N, 1,0 mmol, equiv 2,2) et un bar-agitation magnétique dans un ballon à fond rond deux-cou séché au four 25 mL sous atmosphère d’azote (N2).</li>
		<li>Ajouter dichlorométhane anhydre (CH2Cl2, 5 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.</li>
		<li>Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C à l’aide du bain de glace et agiter le mélange pendant 5 min.</li>
		<li>Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (164 mg, 0,50 mmol, equiv 1.10) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.</li>
		<li>Chauffer le mélange réactionnel à la température ambiante (RT) et remuez pendant 30 min.</li>
		<li>Surveiller la réaction utilisant une chromatographie couche mince (CCM) en utilisant les hexanes : éthylacétate (EtOAc) (1:1 v/v, rétention facteur Rf = 0,55) comme un éluant.</li>
		<li>Après la consommation complète de démarrage alcool 1, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL). Extrait le mélange hétérogène avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée sur sulfate de sodium anhydre (Na2SO4) pour 10 min et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
		<li>Purifier le produit brut avec colonne flash chromatographie à élution avec hexanes : EtOAc (2:1 à 1,2 v/v) pour se permettre de 165 mg (0,44 mmol, rendement de 96 %) de 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (Rf = 0,55, hexanes : EtOAc (1:1 v/v)) comme un liquide visqueux.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Synthèse (6R) -1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate (4)<ol>
<li>Transfert de 5 mg de fraîchement préparée 2 dans un tube de NMR et ajouter l’acétonitrile-d3 (CD3CN, 300 µL).</li>
		<li>Conserver la solution ci-dessus à ta pendant 24 h pour atteindre la conversion complète à 6R-1-[(R)-1-phenylethyl)-1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate 4.</li>
		<li>Surveiller la conversion de 2 à 4 par spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) en CD3CN à différents moments (10 min, 1, 5, 7 et 24 h).</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. Généralités procédure régissant l’élargissement des 1-Azoniabicyclo [4.1.0] Heptane Tosylate
<ol><li>Procédez comme 1.1.1 à 1.1.7 pour la préparation de tosylate correspondant 2.</li>
	<li>Ajouter le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.</li>
	<li>Ajouter anhydre CH3CN (4,0 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.</li>
	<li>Ajoutez le nucléophile correspondant (1,37 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et remuez pendant 8 à 15 h.</li>
	<li>Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
	<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (19:1 à 7:3 v/v) pour produits de pure anneau élargi. Remarque : Tous les composés ont été synthétisés à l’aide de procédure sauf 6j (entrée j, tableau 1) ci-dessus. ATTENTION : CH secs3CN est préparé par la distillation de l’hydrure de calcium (CaH2) sous atmosphère2 N. Le cyanure de sodium est toxique parmi les substances les plus toxiques connues et il est utilisé sous une hotte chimique avec une protection de sécurité appropriées. Trempe de NaCN a été réalisé avec la solution de permanganate de potassium (KMnO4).</li>
</ol>3. synthèse de (S) -1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-3-ol (6j)
<ol><li>Transfert des 4-(R)-[1-(R) -1-phényléthyl) aziridin-2-yl] 4-méthylbenzènesulfonate de butyle (100 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv) et un bar-agitation magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 25 mL avec réfrigérant à reflux.</li>
	<li>Ajouter 1, 4-dioxane (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue.</li>
	<li>Ajouter 0,4 mL de 2,0 M solution d’hydroxyde de sodium (NaOH, 0,80 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et chauffer à reflux pendant 2,0 h.</li>
	<li>Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (4 mL), un extrait avec CH2Cl2 (4 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
	<li>Purifier le produit brut avec colonne chromatographie à élution avec hexanes : EtOAc (2:1 à 1:1 v/v) (R,f = 0,60, hexanes : EtOAc (1:1 (v/v)) de payer 46 mg de (S) -1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-3-ol (0,21 mmol, 79 % de rendement).</li>
</ol>4. synthèse de la [(2R,3R,4R)-3, 4-Bis (Benzyloxy) -1-(S) -1-phényléthyl) Piperidin-2-Yl] acétate de méthyle (8) :
<ol><li>Transfert (3R, 4R) - 3, 4 - bis (benzyloxy) -4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (S) (7) (220 mg, 0,51 mmol, 1,0 equiv), 180 µL de Et3N (mmol 1.27, 2.5 equiv) et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 25 mL deux-cou sous atmosphère2 N.</li>
	<li>Ajouter anhydre CH2Cl2 (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.</li>
	<li>Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C et mélanger pendant 5 min.</li>
	<li>Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (200 mg, 0.61 mmol, equiv 1,20) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.</li>
	<li>Chauffer le mélange réactionnel a RT et remuez pendant 30 min.</li>
	<li>Surveiller l’avancement de la réaction de TLC à l’aide des hexanes : EtOAc (7:3 v/v, R,f = 0,60) comme un éluant.</li>
	<li>Après la consommation totale d’alcool 7, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans vacuo à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
	<li>Transvaser le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.</li>
	<li>Ajouter anhydre CH3CN (4 mL) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.</li>
	<li>Ajouter 125 mg d’acétate de sodium (NaOAc, 1,53 mmol, equiv 3.0) au mélange réactionnel et remuer pendant 12 h.</li>
	<li>Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (5 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
	<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (9:1 à 4:1 v/v) de payer les 8 composé pur (200 mg, rendement de 83 %).</li>
</ol>5. synthèse des (3R, 4R) -3-Azido - 1-[(R) -1-phényléthyle] AZÉPANE-4-Ol (14) :
<ol><li>Transfert (R)-1-[(S)-1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butane-1,4-diol (13) (235 mg, 1,0 mmol, 1,0 equiv), 0,35 mL de Et3N (2,50 mmol, 2,5 equiv) et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond deux-cou séché au four 25 mL sous atmosphère d’azote.</li>
	<li>Ajouter anhydre CH2Cl2 (8 mL, 0,12 M) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.</li>
	<li>Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C et mélanger pendant 5 min.</li>
	<li>Ajoutez l’anhydride p- toluènesulfonique (359 mg, 1.10 mmol, equiv 1.10) au mélange réactionnel et remuez pendant 45 min.</li>
	<li>Surveiller l’avancement de la réaction de TLC à l’aide des hexanes : EtOAc (1:1 v/v, R,f = 0,40) comme un éluant.</li>
	<li>Après la consommation complète de démarrage alcool 13, étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL), un extrait avec CH2Cl2 (3 x 15 mL), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
	<li>Ajouter le tosylate brut ci-dessus et un émoi-barreau magnétique dans un ballon à fond rond séché au four de 25 mL.</li>
	<li>Ajouter anhydre CH3CN (8 mL, 0,12 M) dans le ballon de réaction à l’aide de la seringue étanche à l’air.</li>
	<li>Ajoutez 214 mg de NaOAc (3,30 mmol, equiv 3,30) au mélange réactionnel et remuez pendant 12 h.</li>
	<li>Étancher le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL), un extrait avec CH2Cl2 (15 mL x 3 fois), sécher la couche organique combinée pendant anhydre Na2SO4 et concentré dans le vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
	<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant hexanes : EtOAc (9:1 à 4:1 v/v) pour donner le composé pur 14 (133 mg, 51 % de rendement).</li>
</ol>6. caractérisation de tous les produits
<ol><li>Caractériser tous les nouveaux composés de 1H, 13C RMN et la spectrométrie de masse à haute résolution (SGRH).</li>
</ol>

<ol><li>Singh, G. S., D'hooghe, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+Reactivity+of+C-Heteroatom-Substituted+Aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Rev%22%5BJournal%5D)">Synthesis and Reactivity of C-Heteroatom-Substituted Aziridines.</a> Chem. Rev. 107, 2080-2135 (2007).</li>
<li>Yudin, A. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aYudin%2C+A+%22Aziridines+and+Epoxides+in+Organic+Synthesis%22">Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis</a>. , Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. (2006).</li>
<li>Lee, W. K., Ha, H. J. <a target="_blank" href="https://www.researchgate.net/publication/229736436_Highlights_of_the_Chemistry_of_Enantiomerically_Pure_Aziridine-2-carboxylates">Highlight of the Chemistry of Enantiomerically Pure Aziridine-2-carboxylates.</a> Aldrichimica Acta. 36, 57-63 (2003).</li>
<li>Ghorai, M. K., Bhattacharyya, A., Das, S., Chauhan, N. <a target="_blank" href="https://link.springer.com/chapter/10.1007/7081_2015_159">Ring Expansions of Activated Aziridines and Azetidines.</a> Top. Heterocycl. Chem. 41, 49-142 (2016).</li>
<li>Kim, Y., Ha, H. -J., Yun, S. Y., Lee, W. K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+preparation+of+stable+aziridinium+ions+and+their+ring-openings%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Commun%22%5BJournal%5D)">The preparation of stable aziridinium ions and their ring-openings.</a> Chem. Commun. , 4363-4365 (2008).</li>
<li>D’hooghe, M., Van Speybroeck, V., Waroquier, M., De Kimpe, N. <a target="_blank" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16575458">Regio- and stereospecific ring opening of 1,1-dialkyl-2-(aryloxymethyl)aziridinium salts by bromide.</a> Chem. Commun. , 1554-1556 (2006).</li>
<li>Stankovic, S., D'hooghe, M., Catak, S., Eum, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselectivity+in+the+ring+opening+of+non-activated+aziridines%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines.</a> Chem. Soc. Rev. 41, 643-665 (2012).</li>
<li>Ji, M. K., Hertsen, D., Yoon, D. H., Eum, H., Goossens, H., Waroquier, M., Van Speybroeck, V., D'hooghe, M., De Kimpe, N., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nucleophile-Dependent+Regio-+and+Stereoselective+Ring+Opening+of+1-Azoniabicyclo%5B3.1.0%5Dhexane+Tosylate%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Asian+J%22%5BJournal%5D)">Nucleophile-Dependent Regio- and Stereoselective Ring Opening of 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexane Tosylate.</a> Chem. Asian J. 9, 1060-1067 (2014).</li>
<li>Mtro, T. -X., Duthion, B., Gomez Pardo, D., Cossy, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rearrangement+of+%CE%B2-amino+alcohols+viaaziridiniums%3A+a+review%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Soc.+Rev%22%5BJournal%5D)">Rearrangement of β-amino alcohols viaaziridiniums: a review.</a> Chem. Soc. Rev. 39, 89-102 (2010).</li>
<li>Dolfen, J., Yadav, N. N., De Kimpe, N., D'hooghe, M., Ha, H. J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.201600750/abstract">Bicyclic Aziridinium Ions in Azaheterocyclic Chemistry-Preparation and Synthetic Application of 1-Azoniabicyclo[n.1.0]alkanes.</a> Adv. Synth. Catal. 358, 3485-3511 (2016).</li>
<li>Choi, J., Yadav, N. N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajoc.201700080/abstract">Preparation of a Stable Bicyclic Aziridinium Ion and Its Ring Expansion toward Piperidines and Azepanes.</a> Asian J. Org. Chem. 6, 1292-1307 (2017).</li>
<li>Yadav, N. N., Choi, J., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((One-pot+multiple+reactions%3A+asymmetric+synthesis+of+2%2C6-cis-disubstituted+piperidine+alkaloids+from+chiral+aziridine%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Biomol.+Chem%22%5BJournal%5D)">One-pot multiple reactions: asymmetric synthesis of 2,6-cis-disubstituted piperidine alkaloids from chiral aziridine.</a> Org. Biomol. Chem. 14, 6426-6434 (2016).</li>
<li>Angoli, M., Barilli, A., Lesma, G., Passarella, D., Riva, S., Silvani, A., Danieli, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Remote+Stereocenter+Discrimination+in+the+Enzymatic+Resolution+of+Piperidine-2-ethanol.+Short+Enantioselective+Synthesis+of+Sedamine+and+Allosedamine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Org.+Chem%22%5BJournal%5D)">Remote Stereocenter Discrimination in the Enzymatic Resolution of Piperidine-2-ethanol. Short Enantioselective Synthesis of Sedamine and Allosedamine.</a> J. Org. Chem. 68, 9525-9527 (2003).</li>
<li>Shaikh, T. M., Sudalai, A. <a target="_blank" href="http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ejoc.201000169/full">Enantioselective Synthesis of (+)-α-Conhydrine and (-)-Sedamine by L-Proline-Catalysed α-Aminooxylation.</a> Eur. J. Org. Chem. , 3437-3444 (2010).</li>
<li>Miyabe, H., Torieda, M., Inoue, K., Tajiri, K., Kiguchi, T., Naito, T. <a target="_blank" href="https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jo980208r">Total Synthesis of (−)-Balanol.</a> J. Org. Chem. 63, 4397-4407 (1998).</li>
<li>Castillo, J. A., Calveras, J., Casas, J., Mitjans, M., Vinardell, M. P., Parella, T., Inoue, T., Sprenger, G. A., Joglar, J., Clapes, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Fructose-6-phosphate+Aldolase+in+Organic+Synthesis%3A+Preparation+of+d-Fagomine%2C+N-Alkylated+Derivatives%2C+and+Preliminary+Biological+Assays%5BTitle%5D)+AND+%22Org.+Lett%22%5BJournal%5D)">Fructose-6-phosphate Aldolase in Organic Synthesis: Preparation of d-Fagomine, N-Alkylated Derivatives, and Preliminary Biological Assays.</a> Org. Lett. 8, 6067-6070 (2006).</li>
<li>Kikuchi, H., Yamamoto, K., Horoiwa, S., Hirai, S., Kasahara, R., Hariguchi, N., Matsumoto, M., Oshima, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Exploration+of+a+New+Type+of+Antimalarial+Compounds+Based+on+Febrifugine%5BTitle%5D)+AND+%22J.+Med.+Chem%22%5BJournal%5D)">Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine.</a> J. Med. Chem. 49, 4698-4706 (2006).</li>
</ol>

Les auteurs déclarent sans intérêts financiers concurrents.

Pipéridine et AZÉPANE sont deux azaheterocycles plus abondantes dans de nombreux médicaments salvateurs et antibiotiques y compris divers produits naturels biologiquement actifs16. Afin d’accéder à énantiopurs pipéridine (5) et AZÉPANE (6) avec divers substituants, nous avons mis une méthode synthétique efficace par le biais de la formation du 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate d’entiopure 2-(4-hydroxybutyl) aziridne suivie d’une attaque nucléophile régiospé...

Parmi les trois atomes composés cycliques, aziridine a énergie de déformation anneau semblable comme cyclopropane et oxirane s’offrir divers composés azotés cycliques et acycliques par la bague d’ouverture1,2,3. Cependant, les caractéristiques et la réactivité de l’aziridine dépendent du substituant d’azote du cycle. Aziridine avec un groupe électro-attracteur à la bague d’azote4, est appelé « aziridine activé », qui est activé pour réagir avec le nucléophile entrant sans aucun réactif activant supplémentaire. En revanche, « non-activé aziridine » avec des substituants électrodonneurs en azote est assez stable et inerte aux nucléophiles, sauf s’il est activé comme un ion aziridinium comme j’aiun (Figure 1 a)5, 6 , 7. l’ouverture de l’anneau d’une aziridine non activé dépend de divers facteurs tels que les substituants en carbone C2 et C3 d’aziridine, l’électrophile pour activer le cycle aziridine et le nucléophile entrant. L’isolement et la caractérisation d’un ion aziridinium n’est pas possible en raison de sa forte réactivité vers la réaction d’ouverture de cycle par des nucléophiles, mais sa formation et ses caractéristiques ont été observés par spectroscopie avec un anion de compteur non nucléophile 5 , 8 , 9 , 10. la régio - et stéréosélectives ouverture de cycle la réaction de l’ion aziridinium par un nucléophile approprié conduit contenant de l’azote précieuse des molécules acycliques (Pi et Pii)5, 6,7,8,9,10.
De même, un ion aziridinium bicycliques (I,b) est éventuellement généré via la suppression du groupe partant par l’attaque nucléophile de l’azote du cycle de l’aziridine façon intramoléculaire (Figure 1 b). Ensuite, cet intermédiaire subit une expansion de cycle avec le nucléophile entrant via la libération de la contrainte cyclique. La formation et la stabilité de l’ion aziridinium bicycliques dépendent de nombreux facteurs tels que les substituants, la taille de l’anneau et le solvant moyen9. La régio - et stéréosélectivité de l’expansion de cycle aziridine est un aspect essentiel de son utilitaire synthétique, qui dépend de la nature des substituants dans le substrat de départ et les caractéristiques du nucléophile appliquée.
Dans notre étude, nous avons réussi à préparer 1-azoniabicyclo [3.1.0]hexane tosylate j’aib (n = 1) dont l’anneau-expansion subséquente conduit à la formation d’un pyrrolidine et un pipéridine (Piii etivde P, n = 1, figure 1)8. Dans le cadre de notre étude en cours sur la chimie des ions aziridinium bicycliques, nous décrit ici la formation de 1-azoniabicyclo [4.1.0]heptane tosylate j’aib (n = 2) comme un exemple représentatif. Cela a été établi de 2-(4-toluensulfonyloxybutyl) aziridine et son extension a été trigged par un nucléophile pour donner la précieuse pipéridine et AZÉPANE (P,i et Pii, n = 2, Figure 1) avec divers substituants autour de l' anneau11. L’extension d’énantiopurs aziridine 4-[(R) -1--1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (R) (1) conduit à la synthèse asymétrique d’azaheterocycles substitués qui s’appliquent à construire sur le plan biologique molécules actives avec squelette pipéridine et AZÉPANE. Ce protocole synthétique a été appliqué pour divers composés allant de la simple 2-cyanomethylpiperidine, 5f, 5 h de la 2-acetyloxymethylpiperidine et 3-hydroxyazepane 6j à des molécules plus complexes, y compris naturel produits tels que fagomine (9), febrifugine analogique (12) et balanol (15) en formes optiquement purs11.

<table><tbody><tr><td>Chromatographie sur couche mince (TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>Lumière UV</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>Z169625-1EA</td><td></td></tr><tr><td>Spectromètre Bruker AVANCE III HD (400 MHz)</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>Pour la rotation optique</td></tr><tr><td>Spectres de masse haute résolution/ MALDI-TOF/TOF Spectrométrie de masse</td><td>AB SCIEX</td><td>4800 Plus& nbsp ;</td><td>Spectres de masse à haute résolution</td></tr><tr><td>Acide (2R)-1-[(1R)-1-phényléthyl]-2-aziridinecarboxylique (&ndash ;)-ester mentholé, 98 %</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57 054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-Phényléthyl]-2-acide aziridinecarboxylique (&ndash ;)-ester mentholé</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57,051-6</td><td></td></tr><tr><td>Triéthyléthylamine</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1L</td><td>N° CAS : 121-44-8</td></tr><tr><td>Dichlorométhane</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18L</td><td>N° CAS : 75-09-2</td></tr><tr><td>p-Toluenesulfonic anhydride</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>259764-25G</td><td>N° CAS : 4124-41-8</td></tr><tr><td>n-Hexane</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18L</td><td>N° CAS : 110-54-3</td></tr><tr><td>Acétate d’éthyle</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18L</td><td>N° CAS : 141-78-6</td></tr><tr><td>Sulfate de sodium</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1kg</td><td>N° CAS : 7757-82-6</td></tr><tr><td>Acétonitrile-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>15G-744-25g</td><td>N° CAS : 2206-26-0</td></tr><tr><td>Acétonitrile</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18L</td><td>N° CAS : 75-05-8</td></tr><tr><td>1,4-Dioxane</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1kg</td><td>N° CAS : 123-91-1</td></tr><tr><td>Hydroxyde de sodium</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1kg</td><td>N° CAS : 1310-73-2</td></tr><tr><td>Acétate de sodium</td><td>Alfa Aesar</td><td>11554-250g</td><td>N° CAS : 127-09-3</td></tr><tr><td>Hydrure d’aluminium et de lithium</td><td>TCI</td><td>L0203-100g</td><td>N° CAS : 16853-85-3</td></tr><tr><td>Tétrahydrofurane</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18L</td><td>N° CAS : 109-99-9</td></tr><tr><td>Azoture de sodium</td><td>D.S.P</td><td>703301-500g</td><td>N° CAS : 26628-22-8</td></tr><tr><td>Fluorure de césium</td><td>aldrich</td><td>18951-0250-25g</td><td>N° CAS : 13400-13-0</td></tr><tr><td>Bromure de tétrabutylammonium</td><td>aldrich</td><td>426288-25g</td><td>N° CAS : 1643-19-2</td></tr><tr><td>Iodure de sodium</td><td>aldrich</td><td>383112-100g</td><td>N° CAS : 7681-82-5</td></tr><tr><td>Cyanure de sodium</td><td>Acros Organics</td><td>424301000-100g</td><td>N° CAS : 143-33-9</td></tr><tr><td>Thiocyanate</td> <td>de sodiumaldrich</td><td>467871-250g</td><td>N° CAS : 540-72-7</td></tr><tr><td>Méthoxyde de sodium</td><td>aldrich</td><td>156256-1L</td><td>N° CAS : 124-41-4</td></tr><tr><td>Benzylamine</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10997-1000g</td><td>N° CAS : 100-46-9</td></tr><tr><td>Phénol</td><td>TCI</td><td>P1610-500g</td><td>N° CAS : 108-95-2</td></tr><tr><td>Benzoate de sodium</td><td>Alfa Aesar</td><td>A15946-250g</td><td>N° CAS : 532-32-1</td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-7TB-100S/16H-239, 100g</td><td>N° CAS : 865-49-6</td></tr><tr><td>Diméthylsulfoxyde-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories, Inc</td><td>DLM-10-25, 25g</td><td>N° CAS : 2206-27-1</td></tr><tr><td>Méthanol</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18L</td><td>N° CAS : 67-56-1</td></tr><tr><td>Ninhydrin</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250g</td><td>N° CAS : 485-47-2</td></tr><tr><td>Hydrate d’acide phosphomolybdique</td><td>TCI</td><td>P1910-100g</td><td>N° CAS : 51429-74-4</td></tr><tr><td>p-Anisaldéhyde</td><td>aldrich</td><td>A88107-5g</td><td>N° CAS : 123-11-5</td></tr></tbody></table>

préparation des ions aziridinium bicycliques stable et leur ouverture pour la synthèse de azaheterocycles

Preparation of Stable Bicyclic Aziridinium Ions and Their Ring-Opening for the Synthesis of Azaheterocycles

Bicycliques aziridinium ions ont été générées par l’enlèvement d’un groupe nucléofuge approprié grâce à une attaque nucléophile interne de l’atome d’azote dans le cycle aziridine. L’utilitaire d’ions aziridinium bicycliques, spécifiquement 1-azoniabicyclo [3.1.0] hexane et 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate mis en évidence dans les ouvertures d’anneau aziridine par le nucléophile avec la sortie de la tension de cycle pour donner le correspondant azaheterocycles anneau élargi comme pyrrolidine, pipéridine et AZÉPANE avec divers substituants sur l’anneau de manière régio - et stéréospécifique. Ici, nous présentons une méthode simple et pratique pour la préparation du stable 1 bicyclo [4.1.0] heptane tosylate suivie d’ouverture via une attaque nucléophile sur le carbone de la tête de pont ou le pont de cycle sélectif donne pipéridine et AZÉPANE anneaux, respectivement. Cette stratégie de synthèse nous a permis de préparer des produits naturels biologiquement actifs contenant pipéridine et AZÉPANE motif y compris sedamine, allosedamine, fagomine et balanol de manière très efficace.

La réaction du 4-[(R) -1-(R)-1-phenylethyl)aziridin-2-yl]butan-1-ol (1)12 avec p- toluènesulfonique anhydride et triéthylamine en CH2Cl2 à température ambiante pendant 1,0 h a donné le correspondant 2-(4-tosyloxybutyl) aziridine 2 dans 96 % rendement11. 1 Spectre RMN de H (400 MHz) du composé 2 CD3CN à différents interval...

Bicycliques aziridinium ions comme 1-azoniabicyclo [4.1.0] heptane tosylate proviennent de 2-[4-tolenesulfonyloxybutyl] aziridine, qui a été utilisé pour la préparation des Pipéridines substituées et azepanes via régio - et stéréospécifique expansion de cycle avec divers nucléophiles. Ce protocole très efficace nous a permis de préparer divers azaheterocycles incluant les produits naturels tels que fagomine, febrifugine analogique et balanol.

Préparation des Ions Aziridinium bicycliques Stable et leur ouverture pour la synthèse de Azaheterocycles

Bicyclic aziridinium ions were generated by the removal of an appropriate leaving group through internal nucleophilic attack by nitrogen atom in the ...

Cette méthode peut aider à répondre à des questions clés dans le domaine de la chimie des ions aziridinium bicycliques pour la synthèse de divers azahétérocycles, y compris les systèmes cycliques de bipyridine et d’azépine. Le principal avantage de cette technique est que la synthèse des bipyridines kai-dal et du noyau d’azépine présents dans divers produits naturels est réalisée de manière simple. Tout d’abord, ajoutez 100 milligrammes d’alcool, 140 microlitres de triéthylamine et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 millilitres séchée au four sous atmosphère d’azote.À l’aide d’une seringue hermétique, ajoutez 5 millilitres de dichlorométhane anhydre dans la fiole de réaction. Refroidissez le mélange réactionnel à 0 degré Celsius à l’aide d’un bain d’eau glacée et remuez le mélange pendant 5 minutes. Ensuite, ajoutez 164 milligrammes d’anhydride p-toluènesulfonique au mélange réactionnel et remuez pendant encore 45 minutes.Après avoir remué pendant 45 minutes, réchauffez le mélange réactionnel à température ambiante et remuez pendant 30 minutes. Surveiller la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince en utilisant des hexanes et de l’acétate d’éthyle comme éluant. Après la consommation complète de l’alcool de départ, trempez le mélange réactionnel avec 5 millilitres d’eau.Extrayez ensuite le mélange hétérogène trois fois avec 15 millilitres de dichlorométhane. Séchez la couche organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre pendant 10 minutes. Après la filtration, concentrez le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne éclair à l’aide d’un gradient d’hexanes et d’acétate d’éthyle pour permettre au tosylate d’obtenir un rendement de 96 % sous forme liquide visqueuse. Maintenant, transférez 5 milligrammes de tosylate dans un tube RMN et ajoutez 300 microlitres d’acétonitrile deutéré. Réservez cette solution à température ambiante pendant 24 heures pour obtenir une conversion complète en azoniabicyclo.Surveillez la conversion par RMN à différents points temporels. Ajoutez 160 milligrammes de tosylate préalablement préparé et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 25 millilitres séchée au four. À l’aide d’une seringue hermétique, ajoutez 4 millilitres d’acétonitrile anhydre dans la fiole de réaction.Ajoutez trois équivalents d’un nucléophile approprié au mélange réactionnel et remuez pendant 8 à 15 heures. Une fois la réaction terminée, trempez le mélange avec 5 millilitres d’eau. Extrayez ensuite trois fois avec 15 millilitres de dichlorométhane.Séchez la couche organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre. Après la filtration, concentrez le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant un gradient d’hexanes et d’acétate d’éthyle pour obtenir les produits expansés purs en cycle.Transférez 100 milligrammes de tosylate d’aziridinyle et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 25 litres séchée au four équipée d’un condenseur à reflux. À l’aide d’une seringue, ajoutez 4 millilitres de 1,4-dioxane dans la fiole de réaction. Ajouter 0,4 millilitre de solution d’hydroxyde de sodium à 2 molaires au mélange réactionnel et chauffer pour reflux pendant 2 heures.Une fois la réaction terminée, trempez le mélange avec 4 millilitres d’eau. Ensuite, extrayez le mélange réactionnel quatre fois avec 15 millilitres de dichlorométhane. Séchez la couche organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre.Après la filtration, concentrez le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant un gradient d’hexanes et d’acétate d’éthyle pour obtenir l’hydroxy-azépane pur avec un rendement de 97 %. Transférez 220 milligrammes d’alcool aziridinylique, 180 microlitres de triéthylamine et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 millilitres séchée au four sous atmosphère d’azote.À l’aide d’une seringue hermétique, ajoutez 4 millilitres de dichlorométhane anhydre dans la fiole de réaction. Refroidissez le mélange réactionnel à 0 degré Celsius et remuez pendant 5 minutes. Ensuite, ajoutez 200 milligrammes d’anhydride p-toluènesulfonique au mélange réactionnel et remuez pendant encore 45 minutes.Réchauffez ensuite le mélange réactionnel à température ambiante et remuez pendant 30 minutes. Surveiller la progression de la réaction par chromatographie sur couche mince en utilisant des hexanes et de l’acétate d’éthyle comme éluant. Après la consommation complète de l’alcool, trempez le mélange réactionnel avec 5 millilitres d’eau.Extrayez ensuite trois fois avec 15 millilitres de dichlorométhane. Séchez la couche organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre. Après la filtration, concentrez le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.Maintenant, transférez le tosylate brut et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 25 millilitres séchée au four. À l’aide d’une seringue hermétique, ajoutez 4 millilitres d’acétonitrile anhydre dans la fiole de réaction. Ensuite, ajoutez 125 milligrammes d’acétate de sodium au mélange réactionnel et remuez pendant 12 heures.Une fois la réaction terminée, trempez le mélange avec 5 millilitres d’eau. Extrayez ensuite trois fois avec 15 millilitres de dichlorométhane. Séchez la couche organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre.Après la filtration, concentrez le filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Enfin, purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant un gradient d’hexanes et d’acétate d’éthyle pour obtenir la propéridine substituée pure avec un rendement de 83 %. Le spectre RMN du proton du tosylate-2 à différents intervalles de temps montre la conversion en azoniabicyclo.Un quatuor à 4,07 PPM dans le spectre RMN du produit élargi du cycle 5a correspond au proton CH du groupe phényléthyle. Un quatuor similaire à 3,81 PPM a été observé pour le produit expansé en anneau 6a. L’expansion des cycles aziridine des nucléophiles du cyanure, du thiocyanure et de l’acétate a donné des cycles propéridiniques, tandis que les nucléophiles azide, hydroxyde et amine ont produit des cycles azépanes.La synthèse de l’azasucre naturel d-fagomine et de ses trois épimères a été réalisée par expansion du cycle de l’aziridinyl-alcool-7, suivie de l’élimination des groupes protecteurs pour permettre au produit d’obtenir un rendement de 94 %. L’alcool-10 protégé par le benzyle a été traité avec de l’anhydride p-toluènesulfonique et de la triéthylamine, suivi d’une ouverture du cycle nucléophile, ce qui a permis d’obtenir un rendement de 90 % de cyanométhyl-propéridine-11 en tant qu’isomère unique. L’expansion du cycle de l’alcool 13 suivie d’une réaction avec l’azoture de sodium a donné de l’hydroxy-azapane-14 qui a été utilisé pour le noyau azépane de Balanol par déprotection du benzyle en un seul pot et réduction de l’azoture sous hydrogénation catalytique.Une fois maîtrisée, cette technique d’expansion du cycle aziridine peut être réalisée en six à huit heures si elle est effectuée correctement. Lors de la tentative de cette procédure, il est important de se rappeler d’utiliser de l’anhydride para-toluènesulfonique, car il est plus sensible à l’humidité. À la suite de cette procédure, d’autres méthodes telles que l’utilisation de chlorure de para-toluènesulfonique au lieu de l’anhydride para-toluènesulfonique peuvent être utilisées afin d’explorer la nature écologique du protocole pro-gen.Après son développement, cette technique a ouvert la voie aux chercheurs dans le domaine de la chimie organique synthétique pour explorer l’environnement de l’ion aziridinium dans les azahétérocycles et la synthèse de produits naturels. Après avoir regardé cette vidéo, vous devriez avoir une bonne compréhension de la façon d’utiliser la chimie des ions aziridinium bicyclique pour la synthèse de molécules biologiquement pertinentes ayant des azahétérocycles comprenant une variété de produits naturels. N’oubliez pas que travailler avec des réactifs toxiques tels que le cyanure de sodium utilisé dans la synthèse en tant que nucléophile peut être extrêmement dangereux, et des précautions de sécurité extrêmes doivent toujours être prises lors de l’exécution de cette procédure.

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Chemistry

Chimie

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Préparation des Ions Aziridinium bicycliques Stable et leur ouverture pour la synthèse de Azaheterocycles

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