Un protocole en deux étapes pour Umpolung fonctionnalisation de cétones par espèce de Enolonium

L’umpolung des énolates de cétone, en vertu de l’inversion de l’activité naturelle, permet le développement de réactions sans précédent aux néo-composés carbonés fonctionnalisés. La clé est la formation d’espèces d’énolonium électrophiles en tant qu’espèce discrète. L’un des principaux avantages des méthodes basées sur des espèces d’énolonium électrophiles est qu’elles évitent le besoin de méthodes anciennes en plusieurs étapes, permettent l’utilisation de matériaux de départ commerciaux et sont simples à utiliser.

Nous avons récemment eu l’idée de cette méthode lorsque nous avons pu caractériser pour la première fois les espèces d’énolonium électrophiles. Au cours de l’année écoulée, nous avons développé une série de nouvelles réactions basées sur le protocole en deux étapes présenté ici. Aujourd’hui, nous allons décrire comment les espèces d’énolonium fabriquées dans un premier temps peuvent être utilisées en couplage in situ avec des allyl-silanes, des composés aromatiques, du chlorure, de l’azote et des azoles.

Gardez à l’esprit que les implications de cette technique s’étendent à d’autres réactions, car le type de nucléophile qui peut être utilisé est beaucoup moins restreint que les méthodes antérieures à base d’iode hypervalent. Shlomy Arava, une étudiante diplômée de notre groupe, fera la démonstration de la procédure. Dans une fiole sèche à fond rond équipée d’un septum et d’une barre d’agitation magnétique, ajoutez 1,5 équivalent du réactif de Koser et rincez la fiole avec de l’azote ou de l’argon.

Ajouter du dichlorométhane sec pour obtenir une concentration formelle de 0,234 millimolaire par litre. Refroidissez la suspension résultante à moins 78 degrés Celsius à l’aide d’un bain d’acétone de glace sèche. Ensuite, ajoutez lentement 1,5 équivalent d’étherate de trifluorure de bore pur.

Réchauffez le mélange hétérogène à température ambiante jusqu’à ce qu’il devienne une solution jaune, ce qui se produit généralement dans les cinq minutes. Ensuite, refroidissez la solution à moins 78 degrés Celsius. À la solution refroidie, ajoutez un équivalent de la solution de triméthylsilyléther préalablement préparée goutte à goutte pendant deux à 10 minutes pour obtenir l’espèce d’énolonium.

Il s’agit de l’étape la plus critique du protocole. Si l’éther énolate TMS est ajouté trop rapidement, des produits de dimérisation se forment. Ajouter lentement deux équivalents d’une solution d’allyle triméthylsilane préalablement préparée à la solution préparée d’espèces d’énolonium à moins 78 degrés Celsius en agitant.

Au bout de cinq minutes, retirez le bain de refroidissement et laissez le mélange réactionnel atteindre la température ambiante. Une fois la réaction terminée, ajoutez de l’eau au mélange réactionnel et transférez-le dans un entonnoir séparateur. Ensuite, extrayez trois fois avec du dichlorométhane, en utilisant deux à trois fois le volume de réaction pour chaque extraction.

Ensuite, lavez les couches organiques combinées deux fois avec de la saumure en utilisant le même volume de saumure que le volume de réaction combiné. Après avoir transféré les couches organiques combinées dans un flacon, séchez avec du sulfate de sodium anhydre pendant 30 minutes. Ensuite, retirez le sulfate de sodium par filtration.

Ensuite, retirez le solvant sur un évaporateur rotatif sous pression réduite à 40 degrés Celsius. Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant de l’hexane et de l’acétate d’éthyle comme éluant pour obtenir l’alpha-allylcétone pure correspondante. Pour la réaction du chlorure de benzyldiméthyldécylammonium, ajouter deux équivalents d’une solution de chlorure préalablement préparée, goutte à goutte, à la solution préparée d’espèces d’énolonium à moins 78 degrés Celsius en agitant.

Au bout de cinq minutes, retirez le bain de refroidissement et laissez le mélange réactionnel atteindre la température ambiante. Pour l’azédation, ajouter goutte à goutte 2,5 équivalents d’azédo triméthylsilane pur à la solution préparée d’espèces d’énolonium à moins 78 degrés Celsius en remuant. Après 15 minutes, chauffez le mélange réactionnel à moins 55 degrés Celsius et remuez pendant deux à trois heures jusqu’à ce que la réaction soit terminée par TLC.

Pour la réaction azolée, ajouter goutte à goutte quatre à cinq équivalents d’une solution azolée préalablement préparée à la solution préparée d’espèces d’énolonium à moins 78 degrés Celsius en agitant. Après 15 minutes, chauffez le mélange réactionnel à moins 55 degrés Celsius et remuez pendant quatre à huit heures jusqu’à ce que la réaction soit terminée par TLC. Pour l’arylation, ajouter 1,6 équivalent d’une solution de substrat aromatique préalablement préparée, goutte à goutte, à la solution d’espèces d’énolonium préparées à moins 78 degrés Celsius en remuant.

Une fois l’ajout du substrat aromatique terminé, augmentez la température du mélange à moins 55 degrés Celsius et remuez pendant 20 minutes jusqu’à ce que la réaction soit complète par TLC. Une très large gamme de cétones différentes peut être utilisée avec succès dans la réaction de fonctionnalisation alpha pour donner aux produits de bons rendements, comme observé pour l’azidation. La portée de la réaction d’introduction des azoles en position alpha des cétones comprend la plupart des hétérocycles monocycliques et bicycliques courants contenant de l’azote.

Le champ d’application de la procédure d’allylation comprend l’allyl-crotyl et le prényl-triméthylsilane. La procédure de C-aryllation fonctionne à la fois pour les indoles et les dérivés benzéniques riches en électrons en utilisant seulement 1,5 à 1,6 équivalents du substrat aromatique. Le thiophène, le furane et les pyrroles sont également de bons substrats, mais les produits sont isolés à des rendements légèrement inférieurs et cinq équivalents de substrat aromatique sont nécessaires.

Une fois maîtrisées, les deux étapes du protocole peuvent être réalisées en moins de cinq heures pour la plupart des réactions et en une nuit pour le couplage azole. Lors de la tentative de cette procédure, il est important de se rappeler d’ajouter lentement le TMS-énolate lors de la fabrication d’espèces d’énolorium pour éviter la dimérisation de l’énolate comme réaction secondaire. N’oubliez pas que travailler avec des azides peut être dangereux et que des précautions appropriées telles que limiter le tartre doivent toujours être prises.

En suivant la procédure d’allylation, vous pouvez ajouter le groupe prényle pour former un centre quaternaire, ce qui ne peut pas être fait avec d’autres méthodes. L’utilisation de la procédure d’arylation signifie que vous n’avez pas à vous soucier de l’utilisation d’un catalyseur à base de métal de transition ou d’un matériau de départ aromatique halogéné. Il suffit d’utiliser un substrat aromatique.

Après avoir regardé cette vidéo, nous espérons que l’umpolung énolate vous sera familier et que vous serez tenté de développer vos propres réactions.