Synthèse en phase solide de [4,4] Spirocyclique Oximes
6 février 2019
Nous présentons ici un protocole pour démontrer une méthode efficace pour la synthèse d’hétérocycles spirocyclique. Le processus en cinq étapes utilise la synthèse en phase solide et la régénération des stratégies de l’éditeur de liens de Michael. Généralement difficile à synthétiser, nous présentons une méthode personnalisable pour la synthèse de molécules spirocyclique autrement inaccessibles aux autres approches modernes.
Cette technique synthétique organique en phase solide peut trouver des applications dans la construction d’une bibliothèque combinatoire, tandis que la synthèse des hétérocycles spirocycliques het, qui peuvent être testés pour les activités anticancéreuse à l’aide de bioassays. Bien que cette méthode puisse être utilisée pour la synthèse de composés spirocycliques, elle peut également être appliquée à d’autres petites molécules, telles que les isoxazolines et les isoxazoles. Pour commencer la synthèse, ajouter à un récipient de réaction en phase solide de 25 millileter un gramme de résine REM, 20 millilètes de diméthylformamide et 2,4 millilitres de furfurylamine.
Capuchon du récipient et agiter pendant 24 heures sur un shaker à température ambiante pour charger la résine avec de la furfurylamine. Égoutter ensuite la résine porteuse de furfurylamine et l’agiter pendant environ trois minutes en cinq millilitres de DMF pour la laver. Après cela, laver la résine quatre fois, en alternant entre cinq millilitres de dichloromethane pour gonfler la résine, et cinq millilitres de méthanol pour contracter la résine.
Ensuite, séchez soigneusement la résine avec de l’air comprimé, ce qui prend habituellement environ 30 minutes. Ensuite, dans une hotte de fumée bien ventilée, ajouter 1,48 millilitres de triethylamine, 10 millilitres de toluène anhydre et 637 grammes de nitrostyrène bêta à la résine sèche porteuse de furfurylamine. Ajouter un millilitre de chlorure trimethylsilyl au mélange de réaction.
Et laissez le récipient ouvert jusqu’à ce que le mélange ait fini de libérer du gaz hydrochloré. Ensuite, capuchon du récipient et agiter le mélange pendant 48 heures à température ambiante pour former l’isoxazole intermédiaire. Après cela, ajouter cinq millilitres de méthanol pour étancher la réaction.
Agiter le mélange pendant trois minutes, puis laisser tremper pendant deux minutes. Puis égoutter la résine et la laver quatre fois, en alternant entre cinq millilitres de DCM, et cinq millilitres de méthanol. Bien sécher la résine lavée avec de l’air comprimé.
Ensuite, ajoutez un millilitre de tétrahydrofuran anhydre à la résine sèche. Ajouter ensuite 1,24 millilitres d’une solution molaire de farine de tétra-n-butylammonium dans le THF et agiter le mélange à température ambiante pendant 12 heures pour ouvrir l’anneau d’isoxazole. Par la suite, filtrer la résine et la laver avec cinq millilitres de THF, suivie de quatre lavages alternant entre cinq millilitres de DCM et cinq millilitres de méthanol.
Séchez soigneusement la résine avec de l’air comprimé. Ensuite, ajouter cinq millilitres de DMF à la résine, suivie d’un millilitre de bromooctane. Agiter le mélange pendant 24 heures à température ambiante pour former l’amine quaternaire.
Égoutter ensuite la résine et la laver avec cinq millilitres de DMF. Laver la résine quatre fois de plus, en alternant entre le DCM et le méthanol, et sécher à l’air comprimé. Ensuite, ajoutez trois millilitres de DCM à la résine sèche, suivie de 1,5 millilitres de THÉ.
Agiter le mélange pendant 24 heures pour fendre l’oxime spirocyclique du support polymère. Ensuite, recueillir le produit brut dans un flacon ou un flacon. Laver la résine quatre fois, en alternant entre le DCM et le méthanol, et recueillir les lavages dans le flacon du produit.
Retirer les substances volatiles du mélange de produits sur un évaporateur rotatif. Ensuite, triturer le produit brut avec 5 millilitres de méthanol bouillant, et retirer soigneusement le liquide. Lavez la résine deux fois avec cinq portions millilitres de DCM et séchez-la avec de l’air comprimé pour la réutiliser dans des expériences ultérieures.
Des oximes spirocycliques avec divers substituants ont été synthétisés avec l’excellente stéréoselectivité. Le rendement global indique un rendement moyen de 80 à 88 % pour chaque étape synthétique. La progression de la réaction à travers l’ouverture de l’anneau d’isoxazole peut être surveillée par spectroscopie IR.
En général, les personnes nouvelles à cette méthode ont du mal à choisir le lieneur de soutien polymère approprié. Il est essentiel que le linker soit robuste à toutes les conditions de réaction pendant la synthèse. Tout en essayant cette procédure, n’oubliez pas de laver et sécher la résine avant la prochaine étape de réaction.
Les restes de reagents de l’étape précédente compliqueront la synthèse globale et affecteront le rendement et la pureté du produit spirocyclique.
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Aperçu
Cet article présente une technique de synthèse organique en phase solide pour la synthèse efficace de composés hétérocycliques spirocycliques. La méthode implique un processus en cinq étapes utilisant des stratégies de liants Michael régénérables, ce qui la rend personnalisable pour diverses molécules spirocycliques.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Chimie organique
- Méthodes de synthèse
- Applications pharmaceutiques
Contexte
- Les composés spirocycliques sont généralement difficiles à synthétiser.
- Ces composés peuvent être testés pour leurs activités anti-cancéreuses.
- La méthode peut également être appliquée à d'autres petites molécules.
- La synthèse en phase solide permet une génération efficace de composés.
Objectif de l'étude
- Démontrer une méthode personnalisable pour la synthèse de composés hétérocycliques spirocycles.
- Fournir un protocole pouvant être utilisé dans la construction de bibliothèques combinatoires.
- Explorer les applications potentielles des composés synthétisés dans des tests biologiques.
Méthodes utilisées
- Chargement de la résine REM avec de la furfurylamine dans un récipient pour réaction en phase solide.
- Agitation de la résine pendant 24 heures à température ambiante.
- Lavage de la résine avec du DMF et des solvants alternés.
- Mise en œuvre d'un processus de synthèse en cinq étapes pour les composés spirocycliques.
Résultats principaux
- La méthode permet de synthétiser avec succès des hétérocycles spirocycliques.
- Efficacité démontrée pour générer des composés autrement inaccessibles.
- Applications potentielles dans le développement de médicaments anticancéreux.
- Versatilité pour la synthèse d'autres petites molécules telles que les isoxazolines.
Conclusions
- Ce protocole fournit un outil précieux pour la synthèse organique.
- Il ouvre des perspectives pour des recherches supplémentaires en chimie médicinale.
- L'efficacité de la méthode pourrait améliorer les processus de découverte de médicaments.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle pour l'industrie
Cette méthode de synthèse en phase solide permet une construction efficace de l'hétérocycles spirocycliques, qui constituent des squelettes précieux en chimie médicinale en raison de leur rigidité structurale et de leur bioactivité potentielle. L'approche favorise la génération de bibliothèques combinatoires pour la validation précoce des cibles et les campagnes de criblage phénotypique. En assurant un relâchement du produit sans trace et à haut rendement, ainsi que la réutilisabilité de la résine, elle réduit les délais et les coûts de synthèse dans les processus d'optimisation du passage d'un « hit » à un composé précurseur.
Applications stratégiques en recherche et développement biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Valeur scientifique : Permet la génération rapide de composés spirocycliques structurellement diversifiés pour l'exploration de cibles biologiques et la modulation de voies métaboliques.
- Valeur opérationnelle : Facilite l'identification de composés actifs grâce à une synthèse accessible d'hétérocycles complexes qui pourraient être difficiles à produire par des méthodes en phase solution.
Développement de criblages et de tests
- Valeur scientifique : Produit des composés purs et quantifiables, adaptés à des tests biochimiques et cellulaires ciblant les voies oncogéniques.
- Valeur opérationnelle : Facilite la standardisation des tests grâce à une qualité constante des composés et à une purification simple par filtration.
Recherche translationnelle et préclinique
- Valeur scientifique : Permet l'exploration des relations structure-activité dans les systèmes spirocycliques pertinents pour la découverte de médicaments anticancéreux.
- Valeur opérationnelle : Facilite la progression préclinique en fournissant des composés dotés d'une stéréochimie définie et d'une diastéréosélectivité élevée.
Intégration du pipeline et du flux de travail
La méthode s'intègre aux flux de travail de la phase de découverte précoce, en soutenant l'identification de composés candidats par la synthèse de bibliothèques et en permettant la progression vers l'évaluation préclinique grâce à une production fiable de composés.
- Biologie de la découverte : Soutient la vérification d'hypothèses en générant des échafaudages spirocycliques variés pour des études d'interaction avec des cibles.
- Criblage : Fournit des composés prêts à être utilisés dans des tests, de haute pureté et rendement, permettant un profilage dose-réponse fiable.
- Analytique : Permet le suivi des réactions par spectroscopie IR, offrant un retour en temps réel sur l'avancement de la synthèse.
- Recherche translationnelle : Produit des composés présentant un potentiel anticancéreux pouvant être évalués dans des modèles pertinents pour la maladie.
- Réutilisation en entreprise : Comprend un système de lienur Michael régénérable permettant plusieurs cycles d'utilisation, améliorant ainsi l'efficacité économique sur l'ensemble des projets.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Permet un accès à des oximes spirocycliques stéréodéfinies avec une diastéréosélectivité élevée, améliorant ainsi la confiance dans la cible.
- Valeur opérationnelle : Offre des rendements élevés (80–88 % par étape), une purification simple par filtration et une compatibilité avec divers solvants, permettant une exécution à échelle agrandie.
- Valeur stratégique : Réduit le risque d'abandon en assurant un accès fiable à des hétérocycles complexes pour l'exploration des relations structure-activité (SAR).
- Impact sur le portefeuille : Favorise une priorisation ajustée au risque grâce à une génération rapide et reproductible d'analogues.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en synthèse organique en phase solide et en chimie des linkers.
- Requiert des réacteurs standard pour réactions en phase solide, des agitateurs et de l'air comprimé pour le séchage.
- Exige des protocoles de lavage et de séchage rigoureux entre chaque étape afin d'éviter toute contamination croisée.
- S'appuie sur la spectroscopie IR pour le suivi des réactions, en raison des limitations imposées par le support solide à l'analyse par RMN.
- La performance dépend de la compatibilité entre le polymère/le linker et les conditions réactionnelles multistep impliquant des bases, des électrophiles et des sources de fluorure.
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