Name: Efficace Construction d’échafaudages Drug-like Bispirocyclic Via Cycloadditions rapide de α-Imino γ-Lactones et alkylidène Hydantoïdes (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-02-07T15:00:00.000+00:00
Duration: 10 min 17 s
Description: Découvrez la synthèse asymétrique de composés bispirocycliques par cycloaddition 1,3-dipolaire organocatalytique. Cette méthode efficace produit des structures chirales avec excellente stéréosélectivité pour la chimie médicinale.

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Les auteurs apprécient grandement le soutien financier de la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (n ° 21708051 à X.C.).

Attention : Veuillez consulter toutes les fiches signalétiques (FS) avant utilisation. Produits chimiques et les solvants utilisés étaient de qualité réactif et étaient utilisés sans davantage de purification. Toutes les réactions impliquant air ou sensibles à l’humidité réactifs ou intermédiaires ont été réalisées sous atmosphère d’argon.
1. préparation des α-Arylidiene Pyrazolinone espèces
<ol><li>
Préparation de hydantoïdes
	<ol>
<li>Ajouter 40 mL d’acide acétique glacial à un ballon à fond rond 250 mL d’une éprouvette graduée à température ambiante. Agiter la solution tout en ajoutant l’hydrazine (1 équivalent, 1,58 mol/L) et l’acétoacétate de méthyle (1 équivalent, 1,58 mol/L). Équiper le ballon d’un réfrigérant à reflux. NOTE : Cette concentration est utilisée parce qu’une concentration plus faible aboutit à un rythme plus lent de la réaction.</li>
		<li>Chauffer le ballon à réaction à 120 ° C dans un bain d’huile tout en remuant pendant 3 h. Après refroidissement du ballon à réaction à température ambiante, éliminer l’agitation magnétique bar, à l’aide d’un extracteur de bar de remuer. Concentrer le mélange réactionnel, à l’aide d’un évaporateur rotatif à 60 ° C. Ne pas renverser le mélange réactionnel en raison de la pression négative.</li>
		<li>Ajouter 20 mL d’eau désionisée dans le ballon de réaction et transvaser la solution dans une ampoule à décanter. Extraire la phase aqueuse 3 x avec l’acétate d’éthyle (30 mL). Combiner les couches organiques dans l’ampoule à décanter et laver 2 x avec de la saumure (50 mL).</li>
		<li>Sécher les couches organiques combinés sur sulfate de sodium anhydre pendant 1 h et ensuite, retirez le sulfate de sodium par filtration de la gravité.</li>
		<li>Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 35 ° C.</li>
		<li>Après avoir enlevé tout le solvant, appliquer l’espèce de pyrazolone lors de l’exécution de l’article 4.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Préparation de Α-Arylidiene Pyrazolinones
	<ol>
<li>Ajouter pyrazolone (1 équivalent, 0,49 mol/L), benzaldéhyde (1 équivalent, 0,49 mol/L), oxyde de magnésium (0,5 g, 0,6 équivalent) et une barre magnétique remuer dans un ballon à fond rond séché au four 100 mL sous atmosphère2 N.</li>
		<li>Ajouter anhydre acétonitrile (40 mL) dans le ballon de réaction, en utilisant une seringue étanche à l’air et puis, équiper le ballon d’un réfrigérant à reflux. Chauffer le ballon à réaction à 120 ° C dans un bain d’huile tout en remuant pendant 12 h.</li>
		<li>Surveiller l’avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince (CCM), en utilisant l’acétate d’éther : éthyle pétroliers (2:1 [v/v], rétention facteur Rf = 0,86) comme un éluant.</li>
		<li>Après la consommation complète de pyrazolone, laisser refroidir le ballon à réaction à température ambiante. Filtrer au large de l’oxyde de magnésium par une fiche de Célite.</li>
		<li>Supprimer l’acétonitrile excès à l’aide d’un évaporateur rotatif sous pression réduite et à 35 ° C. Purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice à élution avec acétate d’éther : éthyle pétrole (10:1 à 8:1 [v/v]) afin de fournir le produit brut.</li>
		<li>Ajoutez le produit brut dans un Erlenmeyer, équipé d’un bar d’agitation magnétique de 100 mL et ensuite, ajouter un volume minimal de l’éthanol à 95 %. Placer le ballon sur une plaque chauffante et amener à ébullition douce jusqu'à ce que le solide entier est simplement dissous. Prendre le ballon hors de la plaque chauffante et refroidir lentement sans aucune agitation. Remarque : Lorsque le mélange est refroidi à la température ambiante, le pyrazolinone α-arylidiene correspondant est constitué sous forme de cristaux purs.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. synthèse des espèces imino α γ-lactones
<ol><li>Ajouter α-amino-γ-butyrolactone hydrobromide (1 équivalent, 0.41 mol/L), sulfate de magnésium (1 équivalent, 0.41 mol/L), la triéthylamine (1 équivalent, 0.41 mol/L) et une barre magnétique remuer dans un ballon à fond rond séché au four 100 mL sous atmosphère2 N.</li>
	<li>Ajouter 36 mL de dichlorométhane anhydre dans le ballon de réaction, en utilisant une seringue étanche à l’air. Remuer le mélange réactionnel à température ambiante pendant 1 h. ajouter le thiophène-2-carbaldehyde correspondante (1,1 équivalent, 0,45 mol/L) à la solution et remuer pendant encore 12 h.</li>
	<li>Surveiller l’avancement de la réaction de TLC, en utilisant l’acétate d’éther : éthyle pétrole (4:1 [v/v]) comme un éluant jusqu'à ce que la consommation totale de l’espèce de lactone s’est produite et ensuite, filtre désactivé le mélange réactionnel, en utilisant un filtre en papier avec une taille de pore de 30−50 μm.</li>
	<li>Ajouter 5 mL d’eau désionisée dans le mélange et séparer la couche organique de la phase aqueuse. Extraire la phase aqueuse 2 x avec du dichlorométhane (30 mL). Combiner les couches organiques dans l’ampoule à décanter et laver 2 x avec de la saumure (50 mL).</li>
	<li>Sécher les couches organiques combinés sur sulfate de sodium anhydre pendant 1 h et ensuite, supprimer le sulfate de sodium par filtration de la gravité. Éliminer le solvant sur un évaporateur rotatif à pression réduite et 35 ° C.</li>
	<li>Après avoir enlevé tout le solvant, appliquer l’espèce α-Imino γ-lactones lors de l’exécution de l’article 4.</li>
</ol>3. synthèse du catalyseur bifonctionnel squaramide C519
Remarque : Pour la synthèse d’organocatalysts 5C, voir la Figure 2.
<ol><li>
Préparation de 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composé 1)
	<ol>
<li>Ajouter 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (1 équivalent, 0.63 mol/L), 3, 5-bis (trifluorométhyl) aniline (1,1 équivalent, 0,69 mol/L), 20 mL de méthanol et un bar d’agitation magnétique dans un ballon à fond rond séché au four 100 mL sous atmosphère2 N.</li>
		<li>Incorporer le mélange à température ambiante pendant 48 h. La formation du précipité jaune est une indication que la réaction se déroule.</li>
		<li>Filtrer la solution de réaction dans un entonnoir muni de papier-filtre et laver le produit solide 3 x avec du méthanol (15 mL). Sécher le solide jaune dans le vide toute la nuit pour s’offrir les produits finaux comme solide jaune.</li>
	</ol>
</li>
	<li>
Synthèse du catalyseur C5
	<ol>
<li>Ajouter 3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-methoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (composé équivalent 1 ; 1, 0,2 mol/L) et (S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanamine (composé équivalent 2 ; 1, 0,2 mol/L) et une barre magnétique remuer dans un ballon à fond rond 25 mL sous atmosphère2 N.</li>
		<li>Ajouter dichlorométhane anhydre (5 mL), en utilisant une seringue étanche à l’air. Incorporer le mélange à température ambiante pendant 48 h.</li>
		<li>Surveiller l’avancement de la réaction de TLC, à l’aide de dichloromethane:methanol (10:1 [v/v], Rf = 0,49) comme un éluant. Une fois la réaction terminée, concentrer le mélange réactionnel, à l’aide d’un évaporateur rotatif à 40 ° C.</li>
		<li>Purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice à élution avec dichloromethane:methanol (20:1 [v/v]) pour fournir le produit désiré.</li>
	</ol>
</li>
</ol>4. asymétrique synthèse de composés bispirocyclic
<ol><li>Sécher une fiole de réaction fond rond de 50 mL contenant une barre d’agitation magnétique. Enlever le ballon du four et refroidir à température ambiante en soufflant dessus avec un gaz inerte avant utilisation.</li>
	<li>Ajouter α-arylidiene pyrazolinone (1 mmol, 1 équivalent, 0,1 mol/L) et α-imino γ-lactones (1,2 mmol, 1,2 équivalent, 0,12 mol/L) pour le ballon à fond rond 50 mL sous atmosphère2 N.</li>
	<li>Ajouter l’éther éthylique anhydre (10 mL) dans le ballon de réaction, en utilisant une seringue étanche à l’air. Ensuite, ajoutez l’organocatalyst correspondante (équivalent de 0,1, 0,01 mol/L) à la solution et remuer le mélange réactionnel à 40 ° C.</li>
	<li>Surveiller l’avancement de la réaction de TLC, en utilisant l’acétate d’éther : éthyle pétrole (4:1 [v/v], Rf = 0,51) comme un éluant. Remarque : Les taches de la matières premières et les produits ont été visualisées à l’aide d’une lampe à main de nm UV 254.</li>
	<li>Une fois la réaction a été terminée, concentrer le mélange réactionnel, à l’aide d’un évaporateur rotatif à 40 ° C.</li>
	<li>Purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice à élution avec pétrole éther : éthylacétate (4:1 [v/v]) pour fournir le produit final.</li>
	<li>Caractériser le produit final de 1H et les spectres de RMN du 13C 13, à l’aide d’un spectromètre RMN de 400 MHz. Déterminer les valeurs d’ee du produit, en utilisant une colonne chirale.</li>
</ol>

<ol><li>Rios, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+methodologies+for+the+synthesis+of+spiro+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Society+Reviews%22%5BJournal%5D)">Enantioselective methodologies for the synthesis of spiro compounds.</a> Chemical Society Reviews. 41 (3), 1060-1074 (2012).</li>
<li>Khan, R. K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis%2C+isolation%2C+characterization%2C+and+reactivity+of+high-energy+stereogenic-at-Ru+carbenes%3A+stereochemical+inversion+through+olefin+metathesis+and+other+pathways%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis, isolation, characterization, and reactivity of high-energy stereogenic-at-Ru carbenes: stereochemical inversion through olefin metathesis and other pathways.</a> Journal of the American Chemical Society. 134 (30), 12438-12441 (2012).</li>
<li>Wang, X., Han, Z., Wang, Z., Ding, K. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Catalytic+asymmetric+synthesis+of+aromatic+spiroketals+by+spinphox%2Firidium%28I%29-catalyzed+hydrogenation+and+spiroketalization+of+alpha%2Calpha%27-bis%282-hydroxyarylidene%29+ketones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Catalytic asymmetric synthesis of aromatic spiroketals by spinphox/iridium(I)-catalyzed hydrogenation and spiroketalization of alpha,alpha'-bis(2-hydroxyarylidene) ketones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 51 (4), 936-940 (2012).</li>
<li>Kim, N., Sohn, M. J., Koshino, H., Kim, E. H., Kim, W. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Verrulactone+C+with+an+unprecedented+dispiro+skeleton%2C+a+new+inhibitor+of+Staphylococcus+aureus+enoyl-ACP+reductase%2C+from+Penicillium+verruculosum+F375%5BTitle%5D)+AND+%22Bioorganic+%26+Medicinal+Chemistry+Letters%22%5BJournal%5D)">Verrulactone C with an unprecedented dispiro skeleton, a new inhibitor of Staphylococcus aureus enoyl-ACP reductase, from Penicillium verruculosum F375.</a> Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (1), 83-86 (2014).</li>
<li>Mulholland, D. A., Schwikkard, S. L., Crouch, N. R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+chemistry+and+biological+activity+of+the+Hyacinthaceae%5BTitle%5D)+AND+%22Natural+Product+Reports%22%5BJournal%5D)">The chemistry and biological activity of the Hyacinthaceae.</a> Natural Product Reports. 30 (9), 1165-1210 (2013).</li>
<li>Tan, B., Hernandez-Torres, G., Barbas, C. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+hydrogen-bonding+catalysis+of+the+Diels-Alder+reaction+of+3-vinylindoles+and+methyleneindolinones+provides+carbazolespirooxindole+skeletons%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Highly efficient hydrogen-bonding catalysis of the Diels-Alder reaction of 3-vinylindoles and methyleneindolinones provides carbazolespirooxindole skeletons.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12354-12357 (2011).</li>
<li>Cayuelas, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Polysubstituted+Spiro-nitroprolinates+Mediated+by+a+%28R%2CR%29-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Polysubstituted Spiro-nitroprolinates Mediated by a (R,R)-Me-DuPhos.AgF-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> Organic Letters. 18 (12), 2926-2929 (2016).</li>
<li>Lacharity, J. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+Synthesis+of+Unsymmetrically+Oxidized+Nuphar+Thioalkaloids+via+Copper-Catalyzed+Thiolane+Assembly%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Total Synthesis of Unsymmetrically Oxidized Nuphar Thioalkaloids via Copper-Catalyzed Thiolane Assembly.</a> Journal of the American Chemical Society. 139 (38), 13272-13275 (2017).</li>
<li>Liu, K., Teng, H. L., Yao, L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Silver-catalyzed+enantioselective+desymmetrization%3A+facile+access+to+spirolactone-pyrrolidines+containing+a+spiro+quaternary+stereogenic+center%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Silver-catalyzed enantioselective desymmetrization: facile access to spirolactone-pyrrolidines containing a spiro quaternary stereogenic center.</a> Organic Letters. 15 (9), 2250-2253 (2013).</li>
<li>Zhu, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+%5B3+%2B+2%5D+Cycloaddition+of+3-Amino+Oxindole-Based+Azomethine+Ylides+and+alpha%2Cbeta-Enones+with+Divergent+Diastereocontrol+on+the+Spiro%5Bpyrrolidine-oxindoles%5D%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Asymmetric [3 + 2] Cycloaddition of 3-Amino Oxindole-Based Azomethine Ylides and alpha,beta-Enones with Divergent Diastereocontrol on the Spiro[pyrrolidine-oxindoles].</a> Organic Letters. 19 (7), 1862-1865 (2017).</li>
<li>Sun, W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+diastereo-+and+enantioselective+1%2C3-dipolar+cycloaddition+of+azlactones+and+methyleneindolinones%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic diastereo- and enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azlactones and methyleneindolinones.</a> Angewandte Chemie International Edition. 52 (33), 8633-8637 (2013).</li>
<li>Grigg, R., Kilner, C., Sarker, M. A. B., Orgaz de la Cierva, C., Dondas, H. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((X%3DY%E2%80%93ZH+compounds+as+potential+1%2C3-dipoles.+Part+64%3A+Synthesis+of+highly+substituted+conformationally+restricted+and+spiro+nitropyrrolidines+via+Ag%28I%29+catalysed+azomethine+ylide+cycloadditions%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">X=Y–ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 64: Synthesis of highly substituted conformationally restricted and spiro nitropyrrolidines via Ag(I) catalysed azomethine ylide cycloadditions.</a> Tetrahedron. 64 (37), 8974-8991 (2008).</li>
<li>Liu, T. L., He, Z. L., Tao, H. Y., Wang, C. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Stereoselective+construction+of+spiro%28butyrolactonepyrrolidines%29+by+highly+efficient+copper%28I%29%2FTF-BiphamPhos-catalyzed+asymmetric+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemistry%22%5BJournal%5D)">Stereoselective construction of spiro(butyrolactonepyrrolidines) by highly efficient copper(I)/TF-BiphamPhos-catalyzed asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemistry. 18 (26), 8042-8046 (2012).</li>
<li>Wang, L., Shi, X. M., Dong, W. P., Zhu, L. P., Wang, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Efficient+construction+of+highly+functionalized+spiro%5Bgamma-butyrolactone-pyrrolidin-3%2C3%27-oxindole%5D+tricyclic+skeletons+via+an+organocatalytic+1%2C3-dipolar+cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">Efficient construction of highly functionalized spiro[gamma-butyrolactone-pyrrolidin-3,3'-oxindole] tricyclic skeletons via an organocatalytic 1,3-dipolar cycloaddition.</a> Chemical Communications. 49 (33), 3458-3460 (2013).</li>
<li>Yetra, S. R., Mondal, S., Mukherjee, S., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Enantioselective+Synthesis+of+Spirocyclohexadienones+by+NHC-Catalyzed+Formal+%5B3%2B3%5D+Annulation+Reaction+of+Enals%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Enantioselective Synthesis of Spirocyclohexadienones by NHC-Catalyzed Formal [3+3] Annulation Reaction of Enals.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (1), 268-272 (2016).</li>
<li>Liu, J. Y., Zhao, J., Zhang, J. L., Xu, P. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Quaternary+Carbon+Center+Forming+Formal+%5B3+%2B+3%5D+Cycloaddition+Reaction+via+Bifunctional+Catalysis%3A+Asymmetric+Synthesis+of+Spirocyclohexene+Pyrazolones%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Quaternary Carbon Center Forming Formal [3 + 3] Cycloaddition Reaction via Bifunctional Catalysis: Asymmetric Synthesis of Spirocyclohexene Pyrazolones.</a> Organic Letters. 19 (7), 1846-1849 (2017).</li>
<li>Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organocatalytic+Enantioselective+Vinylogous+Michael-Aldol+Cascade+for+the+Synthesis+of+Spirocyclic+Compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds.</a> Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).</li>
<li>Chen, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Asymmetric+Synthesis+of+Bispiro%5B%CE%B3-butyrolactone-pyrrolidin-4%2C4%27-pyrazolone%5D+Scaffolds+Containing+Two+Quaternary+Spirocenters+via+an+Organocatalytic+1%2C3-Dipolar+Cycloaddition%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Asymmetric Synthesis of Bispiro[γ-butyrolactone-pyrrolidin-4,4'-pyrazolone] Scaffolds Containing Two Quaternary Spirocenters via an Organocatalytic 1,3-Dipolar Cycloaddition.</a> European Journal of Organic Chemistry. 2018 (23), 2939-2943 (2018).</li>
<li>Yang, W., Du, D. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+enantioselective+Michael+addition+of+nitroalkanes+to+chalcones+using+chiral+squaramides+as+hydrogen+bonding+organocatalysts%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Highly enantioselective Michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts.</a> Organic Letters. 12 (23), 5450-5453 (2010).</li>
</ol>

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Le succès de la préparation des squelettes bispiro [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4'-pyrazolone] dépend de plusieurs facteurs.
L’étape clé de ce processus de cycloaddition asymétrique en une seule étape est l’activation de synergistical de le α-arylidiene pyrazolinone 1 a et ester cyclique d’imino 2 a par le catalyseur bifonctionnel squaramide. Il est obtenu par la formation de multiples liaisons hydrogène intermoléculaires entre catalyseur comme un donneur d...

Les composés chiraux spirocyclique trouvent répandus dans les produits naturels, les ligands chiraux et complexes organométalliques sont apparus comme des cibles synthétiques en raison de leur complexité structurale et activité biologique1,2, 3. Plus précisément, bispirocyclic échafaudages, présentés par trois anneaux avec deux spirocenters rigides, sont des sous-unités structurales dans de nombreux produits naturels avec des activités biologiques importantes4,5. Par conséquent, la construction de composés avec stereocontrolled, bispirocyclic optiquement purs squelettes a attiré l’attention grande pendant les dernières décennies. Un grand nombre de composés spirocycliques et leurs dérivés ont été synthétisés avec succès au moyen d’approches organométalliques et rapide rapproche, par exemple, des réactions de cycloadditions asymétriques comme les réactions de cycloaddition 1, 3-dipolaire et Diels-Alder les réactions6,7,8. Toutefois, ces molécules sont pour la plupart des structures monospirocyclic, tandis que les structures bispirocyclic sont moins signalés sur et limitée à la construction de base indole bispirocycles.
Afin d’obtenir des composés de structures diverses bispirocyclic plus, la polyvalence de synthons cycloaddition pour la construction asymétrique de spirocyclique centres a été exploré9,10,11. Surtout avec organocatalysts squaramide bifonctionnels, azométhine ylure12,13,14, tels que α-imino γ-lactones et dipolarophiles, comme par exemple alkylidène hydantoïdes15,16 ,17, êtes-vous capable de subir une cycloaddition 1, 3-dipolaire simple pour construire des squelettes de bispirocyclic avec des stéréocentres multiples, ce qui les rend les synthons spirocyclization parfait (Figure 1). Après que l’optimisation de la structure de l’organocatalyst et le solvant de réaction, ce processus de cycloaddition offre efficacement le produit désiré avec des rendements élevés et excellent énantio - et diastéréosélectivité. En outre, cette réaction montre une tolérance structurelle relativement élevée sur un large éventail de synthons cycloaddition avec divers groupes fonctionnels18. Cette nouvelle méthode offre un accès efficace à une variété de composés hautement fonctionnalisés drogue avec deux spirocenters quaternaire par une cycloaddition rapide simple, qui brille de feux sur son application dans la structure axée sur la diversité synthèse de cette intrigante classe de composés.

<table><tbody><tr><td>Acétonitrile anhydre, 99,9 %</td><td>Innochem (Chine)</td><td>A0080</td><td></td></tr><tr><td>&alpha ;-amino-&gamma ;-bromhydrate de butyrolactone, 98 %</td><td>Alfa Aesar</td><td>B23148</td><td></td></tr><tr><td>3,5-bis(trifluorométhyl)aniline, 98+ %</td><td>Adamas</td><td>48611B</td><td></td></tr><tr><td>Dichlorométhane, 99,5 %</td><td>Agent de grès&nbsp ;</td><td></td><td></td>G81014H</tr><tr><td>3,4-diméthoxycyclobut-3-ène-1,2-dione, 98+ %</td><td>Leyan (Chine)</td><td>1062550</td><td></td></tr><tr><td>Éthanol, 99,5 %</td><td>Agent de grès&nbsp ;</td><td></td><td></td>G73537B</tr><tr><td>Acétate d’éthyle, 99,5 %</td><td>Agent de gélification</td><td></td><td></td>G23272L</tr><tr><td>Éther éthylique, anhydre, 99,5 %</td> <td>Greagent</td><td>G69159B</td><td></td></tr><tr><td>3-oxobutanoate d’éthyle, 98 %</td> <td>TCI</td><td>A0649</td><td></td></tr><tr><td>4-fluorobenzaldéhyde, 98 %</td> <td>Innochem (Chine)</td><td>A24295</td><td></td></tr><tr><td>&nbsp ; Acide acétique glacial, 99,5 %</td><td>Greagent&nbsp ;</td><td></td><td></td>G73562B</tr><tr><td>Oxyde de magnésium, 99+ %</td><td>Alfa Aesar</td><td>44733</td><td></td></tr><tr><td>Sulfate de magnésium, 98 %</td><td>Agent</td><td>de G80872C</td><td></td></tr><tr><td>méthanol, 99,5</td> %<td>Agent</td><td>de G75851A</td><td></td></tr><tr><td>Éther de pétrole</td><td>Agent de croissance&nbsp ;</td><td></td><td></td>G84208D</tr><tr><td>Phénylhydrazine, 98 %</td> <td>Innochem (Chine)</td> <td>A57671</td><td></td></tr><tr><td>(S)-(6-méthoxyquinoline-4-yl) (1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidine-2-yl)méthanamine</td><td>DAICEL Groupe</td><td>111240</td><td></td></tr><tr><td>Sulfate de sodium, anhydre, 99 %</td> <td>Agent</td><td>de G82667A</td><td></td></tr><tr><td>thiophène-2-carbaldéhyde, 98 %</td> <td>J & K scientific (Chine)</td> <td>124605</td><td></td></tr><tr><td>Triéthylamine, 99 %</td> <td>J & k scientific (Chine)</td><td>432915</td><td></td></tr></tbody></table>

efficace construction d’échafaudages drug-like bispirocyclic via cycloadditions rapide de α-imino γ-lactones et alkylidène hydantoïdes

Efficient Construction of Drug-like Bispirocyclic Scaffolds Via Organocatalytic Cycloadditions of &#945;-Imino &#947;-Lactones and Alkylidene Pyrazolones

Échafaudages Bispirocyclic sont une des sous-unités structurales importantes dans de nombreux produits naturels qui présentent des activités biologiques diverses et attrayantes. Récemment, nous avons mis au point une stratégie efficace rapide, qui offre un accès facile à une variété de squelettes bispiro énantiomériquement enrichi [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4'-pyrazolone]. Dans cet article, nous démontrons un protocole détaillé pour la synthèse asymétrique de composés bispirocyclic comme drogue avec deux centres de carbone spirocyclique via une réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire d’organocatyltic. Spirocyclization synthons imino α γ-lactones et alkylidène hydantoïdes sont préparés tout d’abord, qui sont ensuite soumis à une réaction de cycloaddition en présence d’un organocatalyst squaramide bifonctionnels de payer le bispirocycles désiré avec des rendements élevés et stéréosélectivités excellentes. Chirale chromatographie liquide à haute performance (HPLC) est effectuée pour déterminer la pureté énantiomérique des produits, et la valeur de d.r. est examinée par la résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN). La configuration absolue du produit est attribuée selon une analyse par cristallographie aux rayons x. Cette stratégie de synthèse permet aux scientifiques de préparer une diversité des échafaudages de bispirocyclic avec des rendements élevés et excellent diastéréo - et énantiosélectivités.

Divers donateurs de liaisons hydrogènes bifonctionnel organocatalysts ont été examinés en présence d’organocatalysts dans le dichlorométhane (DCM) à 25 ° C (tableau 1). Le processus synthétique représentatif d’organocatalysts est illustré à la Figure 1. La présélection des différents organocatalysts (tableau 1, entrées 1-6) a abouti à la C5 avec une stéréosélectivité excellente (94 % ee, &gt; d.r. de 20:1, entrée 5) et le mei...

Bispiro énantiomériquement enrichi [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4'-pyrazolone] squelettes sont asymétriquement synthétisés par une réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire simple rapide.

Efficace Construction d’échafaudages Drug-like Bispirocyclic Via Cycloadditions rapide de α-Imino γ-Lactones et alkylidène Hydantoïdes

Bispirocyclic scaffolds are one of the important structural subunits in many natural products that exhibit diverse and attractive biological activities. ...

Cette cycloaddition bipolaire une, trois offre un accès facile à des composés bispirocycliques hautement fonctionnalisés. Ces composés contiennent d’importants échafaudages qui ont été trouvés dans de nombreux produits naturels qui présentent d’importantes activités biologiques. Nous pouvons appliquer cette cycloaddition organocatalytique pour préparer ou compresser des échafaudages bispirocycliques qui contiennent deux centres chiral en spirale en une seule étape.Cette réaction évite les rendements élevés et l’excellente stéréoselectivité. Il est essentiel de s’assurer que tous les reagents et solvants sont secs avant de commencer la réaction. En outre, la réaction cycloaddition doit être effectuée dans une atmosphère argon ou azote.La démonstration de la procédure sera Yaping Cheng, un étudiant diplômé de mon laboratoire. Pour préparer la pyrazolone ajouter 45 millilitres d’acide acétique glaciaire à un flacon de fond rond de 250 millilitres contenant une barre magnétique. Remuer la solution à température ambiante tout en ajoutant un équivalent chacun d’hydrazine et d’acétoacetate éthylique.Ensuite, équipez le flacon d’un condenseur de reflux. Chauffer le flacon de réaction à 120 degrés Celsius dans un bain d’huile, tout en remuant, pendant trois heures. Après avoir refroidi le flacon à température ambiante, retirez la barre magnétique, à l’aide d’un retriever de barre de remue-remuer.Concentrez le mélange de réaction à l’aide d’un évaporateur rotatif à 60 degrés Celsius. Ensuite, ajoutez 20 millilitres d’eau déionisée à la fiole de réaction et transférez la solution dans un entonnoir séparateur. Extraire la couche aqueuse trois fois avec 30 millilitres d’acétate d’éthyle.Mélanger les couches organiques dans l’entonnoir séparateur et les laver deux fois avec 50 millilitres de saumure. Séchez les couches organiques combinées sur du sulfate de sodium anhydre pendant une heure. Ensuite, retirez le sulfate de sodium par filtration par gravité.Retirer le solvant sur un évaporateur rotatif, sous pression réduite à 35 degrés Celsius pour isoler la pyrazolone. Pour préparer l’alpha-arylidiene pyrazolinone, ajouter un équivalent de pyrazolone, un équivalent de benzaldéhyde, 0,6 équivalent d’oxyde de magnésium et une barre magnétique à remuer à un flacon rond de 100 millilitres séché au four sous atmosphère d’azote. À l’aide d’une seringue hermétique, ajouter 40 millilitres d’acétyonitrile anhydre et équiper le flacon de réaction d’un condenseur de reflux.Chauffer le flacon de réaction à 120 degrés Celsius dans un bain d’huile tout en remuant pendant 12 heures. Surveillez l’évolution de la réaction par chromatographie à couches minces, ou TLC, à l’aide d’un mélange de deux contre un d’éther de pétrole et d’acétate d’éthyle comme l’élitente. Après la consommation complète de pyrazolone, refroidir le flacon de réaction à la température ambiante.Puis, filtrer l’oxyde de magnésium à l’aide d’un bouchon de celite. Retirer l’excès d’acétyltrile à l’aide d’un évaporateur rotatif sous pression réduite à 35 degrés Celsius. Purifier les résidus par chromatographie de la colonne de gel de silice.l’éther de pétrole et l’acétate d’éthylique pour se permettre le produit brut. Ajouter le produit brut à un flacon Erlenmeyer de 100 millilitres, équipé d’une barre magnétique et ajouter un volume minimum de 95 pour cent d’éthanol. Déposer le flacon sur une plaque chaude et porter à ébullition douce en remuant jusqu’à ce que tout le solide soit simplement dissous.Ensuite, retirez le flacon de la plaque chaude et refroidissez-le lentement sans aucune agitation pour former le produit alpha-arylidiene sous forme de cristaux purs. Pour préparer l’alpha-imino gamma-lactone, ajouter un équivalent chacun de l’hydrobromide alpha-imino-gamma-butyrolactone, du sulfate de magnésium, de la triethylamine et d’une barre magnétique à remuer dans un flacon rond de fond de 100 millilitres séché au four sous atmosphère d’azote. À l’aide d’une seringue hermétique, ajouter 36 millilitres de dichloromethane anhydre au flacon de réaction et remuer le mélange de réaction à température ambiante pendant une heure.Ensuite, ajouter 1,1 équivalent du thiophène désiré-deux-formaldéhyde à la solution et remuer pendant encore 12 heures. Surveiller l’évolution de la réaction de TLC à l’aide d’un mélange de quatre contre un d’éther de pétrole et d’acétate d’éthyle comme l’élixent jusqu’à ce que la consommation complète de l’espèce lactone ait eu lieu. Filtrez ensuite la réaction à l’aide de papier filtre d’une taille de coulée de 30 à 50 microns.Ensuite, ajoutez cinq millilitres d’eau déionisée au mélange résultant et séparez la couche organique de la phase aqueuse. Extraire la phase aqueuse deux fois avec 30 millilitres de dichloromethane. Mélanger les couches organiques dans l’entonnoir séparateur et les laver deux fois avec 50 millilitres de saumure.Séchez les couches organiques combinées sur du sulfate de sodium anhydre pendant une heure. Retirer le sulfate de sodium par filtration par gravité. Ensuite, retirez le solvant sur l’évaporateur rotatif sous pression réduite à 35 degrés Celsius.Ajouter un équivalent d’alpha-arylidiene pyrazolinone 1,2 équivalents alpha-imino-gamma-lactone et une barre magnétique à remuer à un flacon rond à fond rond de 15 millilitres séché au four sous une atmosphère azotée. À l’aide d’une seringue hermétique, ajouter 10 millilitres d’éther éthylique anhydre à la fiole de réaction. Ajoutez ensuite 0,1 équivalent du catalyseur bifonctionnel de squaramide à la solution et remuez le mélange de réaction à 40 degrés Celsius.Surveillez l’évolution de la réaction de TLC. Utilisation d’un mélange de quatre contre un d’éther de pétrole et d’acétate d’éthyle comme élitente. Une fois la réaction terminée, concentrer le mélange à l’aide d’un évaporateur rotatif à 40 degrés Celsius.Purifier les résidus par une chromatographie de colonne de gel de silice s’évadant avec un mélange de quatre contre un d’éther de pétrole et d’acétate d’éthyle pour se permettre le produit final. Caractérisez le produit final par des spectres NMR à protons et en carbone à l’aide d’un spectromètre NMR de 400 mégahertz. Déterminez l’excès enantiomerique du produit à l’aide d’une colonne HPLC chiral.Le processus synthétique représentatif du catalyseur bifonctionnel de squaramide est montré ici. Le criblage de différents organo-catalyseurs a eu comme conséquence C5 avec l’excellente stéréoselectivité, et le rendement le plus élevé. D’autres optimisations du solvant laissaient entendre que l’éther éthylique était préférable dans ce processus synthétique.Une variété de substituants de deux synthons de spirocyclisation avec différents groupes fonctionnels ont été testés avec succès en utilisant les conditions optimisées de réaction du modèle, offrant les bispirocycles désirés en bons à excellents rendements et stéréosélectivité. La structure des produits bispirocycliques a été confirmée par spectroscopie NMR proton et carbone. Les chromatogrammes HPLC représentatifs ont le composé 3E racemic et chirral sont montrés ici.La cristallographie aux rayons X du composé 3E a révélé la configuration absolue sous le nom de 5S, 6R, 7R, 13R. La structure cristalline unique de 3E est montrée ici. Assurez-vous que tous les reagents et solvants sont secs avant de commencer la réaction.En outre, la réaction doit être effectuée dans une atmosphère argon ou azote. Avec cette production bispirocyclique de type médicament ici, nous pouvons étudier leurs activités biologiques afin d’explorer leur impact potentiel sur les niveaux de protéines et cellulaires et leurs applications dans la découverte de médicaments. Grâce à de nouvelles tactiques, les chercheurs sont en mesure d’explorer les fonctions biologiques possibles de ces composés bispirocycliques, leurs influences sur les activités protéomiques et cellulaires et les mécanismes de liaison croisée.

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Efficace Construction d’échafaudages Drug-like Bispirocyclic Via Cycloadditions rapide de α-Imino γ-Lactones et alkylidène Hydantoïdes

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