Name: Infection chronique, aigue et réactivée du VIH dans des modèles de souris immunodéficientes humanisés (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2019-12-03T12:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 54 s
Description: Découvrez trois modèles de souris immunodéficientes humanisées pour étudier l'infection chronique, aiguë et réactivée du VIH. Ces approches permettent d'explorer la dynamique virale et les réponses immunitaires dans un contexte préclinique.

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Ce travail a été soutenu par des fonds internes de la division clinique IHV à JCZ.

<ol><li>Shultz, L. D., Ishikawa, F., Greiner, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Humanized+mice+in+translational+biomedical+research%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Reviews+Immunology%22%5BJournal%5D)">Humanized mice in translational biomedical research.</a> Nature Reviews Immunology. 7, 118-130 (2007).</li>
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</ol>

Les auteurs n'ont rien à révéler.

D'importants progrès ont été réalisés dans le développement de souches de souris immunodéficientes pour l'humanisation, avec un certain nombre d'options différentes qui peuvent être utilisées selon l'intérêt de la recherche1. Fourni ici est un protocole général pour l'humanisation des sourisnulles n.-chaîne NS et souches génétiquement similaires à employer dans trois modèles différents pour étudier l'infection par le VIH. Dans la première approche expérimentale, les souris nouveau-nées ...

Le modèle humanisé de souris NOD/SCID/interleukin (IL)-2 récepteur (ci-après appelé huNS -chaînenulle)modèle de souris a été largement utilisé pour étudier la pathogénie des infections, l'auto-immunité, et le cancer, ainsi que pour les études précliniques des médicaments et des thérapies à base de cellules humaines1,2. Ces souris sont basées sur un fond diabétique non-obèse (NOD), avec la mutation cid et la mutation ciblée au locus de chaîne de récepteur d'IL-2 (chaîne commune pour IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, et IL-21), qui induisent une altération grave dans le développement des cellules de t-, b-, et de tueur naturel (NK) de souris1. Ainsi, ils soutiennent l'engraftment des tissus humains, des cellules souches hématopoïétiques (HSC) humaines CD34 et humaines, et des cellules mononucléaires sanguines périphériques humaines (PBMC)3,4,5. En outre, l'expression transgénique des facteurs hématopoïétiques humains, tels que le facteur de cellules souches (SCF), le facteur de stimulation de colonie de granulocyte/macrophage (GM-CSF), et IL-3 favorise l'engraftment des populations myéloïdes humaines6,7,8.
Pour les études sur le VIH, plusieurs modèles de sourisnulles à chaîne huNS ont été décrits, qui diffèrent dans la souche de souris, le type de cellules humaines utilisées, le type de tissus pour l'engraftment, et l'origine des cellules (c.-à-d., sain vs. donneur infecté par le VIH)9,10. La souche originale, cependant, est largement utilisée en raison des niveaux élevés de greffe de cellules humaines et de réplication virale après l'infection avec une souche de référence du VIH11,12,13. Souches de souris immunodéficientes similaires avec expression transgénique de facteurs hématopoïétiques humains (p. ex., NOG-EXL ou NSG-SGM3) ou avec des implants de foie humain et de tissus thymus (souris de moelle-foie-thymus [BLT]) sont utiles pour évaluer le rôle des populations myéloïdes dans la réponse immunitaire anti-VIH, les effets du VIH sur ces tissus, et leur participation en tant que réservoirs viraux14,15. En outre, certaines souches avec l'expression transgénique des molécules humaines d'antigène de leucocyte (HLA), aussi bien que des souris de BLT, peuvent être employées pour étudier la réponse de T-cell à l'infection de HIV16,17.
En général, chez ces souris, l'humanisation dépend de l'origine cellulaire, de la voie d'accouchement (intrapéritonéal, intrahépatique, intraveineuse, intracardiaque) et de l'âge de la souris au moment de l'engraftment18,19,20. En ce qui concerne l'origine cellulaire, l'homme CD34- HSC dérivé du sang de cordon, du foie foetal, ou du sang périphérique mobilisé peut être injecté chez les souris nouveau-nées ou jeunes3,21. En outre, les sourisnulles adultes en chaîne de chaîne peuvent être humanisées par l'injection de PBMC (ici, appelée sourisnulles de la chaîne hu-PBL-NS), permettant la circulation temporelle de ces cellules dans le sang, les organes lymphoïdes secondaires et les tissus enflammés22,23,24.
Décrit ici est un protocole détaillé pour l'établissement de huNS -chaîne des modèles de sourisnulles pour l'étude de l'infection par le VIH. Le premier est le modèle chronique, dans lequel les CD34humains et les HSC dérivés du sang de cordon ombilical d'un donneur sain sont injectés chez des souris nouveau-nées, suivis d'une infection par une souche de référence du VIH après 14 semaines de reconstitution du système immunitaire humain. Ce modèle permet de surveiller les souris jusqu'à 36 semaines après l'infection. Le deuxième modèle est un modèle aigu, dans lequel les PBMC dérivés d'un donneur sain sont injectés chez des sourisnulles adultes de la chaîne NS, suivies d'une infection par une souche de référence du VIH après 3 semaines d'expansion des lymphocytes T humains chez la souris. Enfin, le troisième modèle est le modèle de réactivation, dans lequel les PBMC dérivés d'un donneur infecté par le VIH sous traitement antirétroviral suppressif (TAR) sont injectés chez des sourisadultes à chaîne NS. Dans ce cas, un environnement sans drogue permet la réactivation virale et l'augmentation de la charge virale. Les deux derniers modèles permettent une surveillance jusqu'à 9 semaines après l'engraftment.
Dans l'ensemble, ces trois modèles sont utiles pour les études virologiques, les études précliniques de nouveaux médicaments et l'évaluation des effets de l'infection par le VIH sur la réponse immunitaire mondiale. Il est également important de considérer que l'utilisation de souris infectées par le VIH doit être examinée et approuvée par le Comité institutionnel de biosécurité (BAC) ainsi que par le Comité institutionnel de soins et d'utilisation des animaux (IACUC) avant toute expérience. Cela garantit que l'étude suit toutes les réglementations institutionnelles internes et externes pour l'utilisation de matières biologiques dangereuses et la manipulation humaine d'animaux expérimentaux.

<table><tbody><tr><td>0,5 ml Microtubes à centrifuger</td><td>Neptune</td><td>3735.S.X</td><td></td></tr><tr><td>1,5 ml Tubes à microcentrifuger</td><td>Neptune</td><td>3745.S.X</td><td></td></tr><tr><td>10 ml Pipettes sérologiques</td><td>stellaires scénariques</td><td>VL-4090-0010</td><td></td></tr><tr><td>15 ml Tubes coniques</td><td>Stellar scientific</td><td>T15-600</td><td></td></tr><tr><td>25 ml Pipettes</td><td>sérologiques stellaires scénariques</td><td>VL-4090-0025</td><td></td></tr><tr><td>5 ml Pipettes sérologiques</td><td>Stellar sceintific</td><td>VL-4090-0005</td><td></td></tr><tr><td>50 ml Tubes coniques</td><td>Stellar scientific</td><td>T50-600</td><td></td></tr><tr><td>Tampon de lyse ACK</td><td>Qualité biologique</td><td>118-156-101</td><td></td></tr><tr><td>Tampons de préparation à l’alcool</td><td>Fisher scientific</td><td>06-669-62</td><td>Clone</td></tr><tr><td>CD3 anti-humain stérile UCHT1</td><td>Biolegend</td><td>300439</td><td>APC clone</td></tr><tr><td>CD4 anti-humain conjugué OKT4</td><td>Biolegend</td><td>317420</td><td>AF488 clone</td></tr><tr><td>CD45 anti-humain conjugué 2D1</td><td>Biolegend</td><td>368522</td><td>BV421</td></tr><tr><td>clone CD8 anti-humain conjugué SK1</td><td>Biolegend</td><td>344710</td><td>PerCP-Cy5.5</td></tr><tr><td>enceinte Biosafaty conjuguée niveau 2</td><td></td><td></td><td>si possible connectée à un chimeny exauste lors de la manipulation d’Isoflurane</td></tr><tr><td>Bonnet</td><td>Fisher scientific</td><td>17-100-900</td><td>Capuchon à usage unique pour la protection de base</td></tr><tr><td>Cavicide</td><td>Metrex</td><td>13-1000</td><td>Désinfectant de surface</td></tr><tr><td>CD34+ cellules</td><td>Lonza</td><td>2C-101</td><td>Autant de flacons disponibles auprès d’un seul donneur</td></tr><tr><td>Centrifugeuse</td><td>Beckman</td><td>65-6KR</td><td></td></tr><tr><td>Pot transparent</td><td>Amazon</td><td>77977</td><td></td></tr><tr><td>Tampon de gaze</td> <td>de cotonFisher scientific</td><td>22-415-468</td><td>Blouses</td></tr><tr><td>de laboratoire stériles jetables</td><td>Fisher scientific</td><td>19-472-422</td><td></td></tr><tr><td>Microtubes EDTA</td><td>Greiner bio-one</td><td>450480</td><td></td></tr><tr><td>Masque facial</td><td>Fisher scientific</td><td>17-100-897</td><td></td></tr><tr><td>FACS solution de lysing</td><td>BD</td><td>340202</td><td></td></tr><tr><td>FBS premium HI</td><td>Atlanta biologicals</td><td>S1115OH</td><td></td></tr><tr><td>Ficoll</td><td>GE health one</td><td>17-1440-02</td><td></td></tr><tr><td>Cytomètre</td><td></td><td></td> en flux <td>Nous avons utilisé FACS Aria II</td></tr><tr><td>Tubes de cytométrie en flux</td><td>Falcon</td><td>352054</td><td>5 ml de polystyrène et</td></tr><tr><td>fond rond HIV BaL</td><td></td><td></td><td>Préparé dans notre plateforme uQUANT</td></tr><tr><td>PBMC</td><td></td><td></td> humains <td>Volontaires séropositifs et négatifs</td></tr><tr><td>Infrarouge coussin chauffant</td><td>Venet scientific</td><td>DCT-25</td><td>Coussin chauffant thérapeutique temporaire pour petits animaux</td></tr><tr><td>Isentress (Raltégravir)</td><td>Merck</td><td>NSC 0006-0227061</td><td>Médicament antirétroviral pour traiter le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)-inhibiteur de l’intégrase</td></tr><tr><td>Isoflurane</td><td>Henry Schein</td><td>NDC 11695-6776-2</td><td></td></tr><tr><td>Irradiateur</td><td></td><td></td> Mark I <td>Équipement appartenant à l’université de Maryland</td></tr><tr><td>Micro pipettes</td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td>Microcentrifugeuse</td><td>Eppendorf</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Souris boucles d’oreille</td><td>National Band & Tag company</td><td>1005-1L1</td><td></td></tr><tr><td>Natelson tubes de prélèvement sanguin</td><td>Fisher scientific</td><td>02-668-10</td><td></td></tr><tr><td>NOG-EXL</td><td>Taconic</td><td>HSCFTL-13395-F</td><td></td></tr><tr><td>Souris NSG</td><td>Jackson</td><td>5557</td><td>Temps femelles enceintes pour la greffe CD34 et Juvéniles pour la greffe</td></tr><tr><td>PBMC NSG-SGM3</td><td>Jackson</td><td>13062</td><td></td></tr><tr><td>Paraformaldéhyde 16 %</td><td>Microscopie électronique sciences</td><td>15710</td><td></td></tr><tr><td>PBS 1X pH 7.4</td><td>Gibco</td><td>100-10-023</td><td></td></tr><tr><td>Boîtes de Pétri</td><td>Fisher scientific</td><td>08-757-28</td><td></td></tr><tr><td>Quantistudio qPCR</td><td>machine Thermo</td><td>QS3</td><td></td></tr><tr><td>Réservoirs de réactifs</td><td>Costar</td><td>4870</td><td></td></tr><tr><td>Média RPMI 1640 1X</td><td>Gibco</td><td>11875-093</td><td></td></tr><tr><td>Chaussure couvre</td><td>Fisher scientific</td><td>17-100-911</td><td></td></tr><tr><td>Gants stériles jetables</td><td>Microflex</td><td>SUF-524</td><td></td></tr><tr><td>SuperScript II Synthèse premier brin SuperMix</td><td>Invitrogen</td><td>10080-400 Synthèse de</td><td>l’ADNc</td></tr><tr><td>Seringues 28-G x 1/2</td><td>BD</td><td>329-461</td><td></td></tr><tr><td>Seringues 29-G x 1/2</td><td>BD</td><td>324-702</td><td></td></tr><tr><td>Truvada (Emtricitabine et Tenofovir</td><td>Gilead</td><td>NDC 61958-0701-1</td><td>Médicament antirétroviral pour traiter le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)-inhibiteur de la transcriptase analogue du niféloside</td></tr><tr><td>Trypan blue</td><td>Sigma</td><td>T8154</td><td>Numération et viabilité des cellules</td></tr><tr><td>Vick Vaporub</td><td>Santé scolaire</td><td>43214</td><td>Pommade à base de menthol et</td></tr><tr><td>d’eucalyptus Biologie moléculaire de l’eau Qualité</td><td>biologique</td><td>351-029-131</td><td></td></tr></tbody></table>

infection chronique, aigue et réactivée du vih dans des modèles de souris immunodéficientes humanisés

Chronic, Acute, and Reactivated HIV Infection in Humanized Immunodeficient Mouse Models

Les sourisnulles humanisées de NOD/SCID/IL-2 de récepteur de chaîne de NOD/SCID/IL-2 récapitulent certaines caractéristiques de l'immunité humaine, qui peuvent être exploitées dans la recherche fondamentale et préclinique sur des maladies infectieuses. Décrit ici sont trois modèles de souris immunodéficientes humanisées pour étudier la dynamique de l'infection par le VIH. La première est basée sur l'injection intrahépatique de cellules souches hématopoïétiques CD34chez les souris nouveau-nées, ce qui permet la reconstitution de plusieurs cellules confinées dans le sang et les lymphoïdes, suivies d'une infection par une souche de référence du VIH. Ce modèle permet de surveiller jusqu'à 36 semaines après l'infection et est donc appelé le modèle chronique. Les deuxième et troisième modèles sont appelés modèles aigus et de réactivation, dans lesquels les cellules mononucléaires périphériques de sang sont injectées par voie intrapéritone chez les souris adultes. Dans le modèle aigu, les cellules d'un donneur sain sont greffées par la voie intrapéritonéale, suivies d'une infection par une souche de référence du VIH. Enfin, dans le modèle de réactivation, les cellules d'un donneur infecté par le VIH sous traitement antirétroviral sont greffées par voie intrapéritonéale. Dans ce cas, un environnement sans drogue chez la souris permet la réactivation du virus et une augmentation de la charge virale. Les protocoles fournis ici décrivent l'approche expérimentale conventionnelle pour les modèles humains et immunodéficients de souris de l'infection par le VIH.

Comme décrit ci-dessus, à 14 semaines après l'injection de HSC (modèle chronique) ou à 3 semaines d'injection post-PBMC (modèles aigus et de réactivation), les souris sont saignées pour le dépistage du niveau d'engraftment des cellules humaines par cytométrie de flux. Une stratégie de gating représentative pour l'évaluation de 1) CD45 humainet la reconstitution des cellules et 2) le pourcentage de CD4 et de CD8et les lymphocytes T est indiqué dans la figure 1...

On décrit ici trois approches expérimentales pour étudier la dynamique de l'infection par le VIH chez les souris humanisées. Le premier permet l'étude des événements d'infection chronique, tandis que les deux derniers permettent l'étude des événements aigus après l'infection primaire ou la réactivation virale.

Infection chronique, aigue et réactivée du VIH dans des modèles de souris immunodéficientes humanisés

Humanized NOD/SCID/IL-2 receptor &#947;-chainnull mice recapitulate some features of human immunity, which can be exploited in basic and pre-clinical ...

Cette procédure décrit trois modèles de souris immunodéficientes humanisées pour l’étude de la dynamique de l’infection par le VIH. Les souris humanisées NSG récapitulent sur les caractéristiques de l’immunité humaine. Dans ce cas, permettant l’étude de l’infection chronique, aiguë et réactivée du VIH dans des contextes préclinique.Sandra Medina-Moreno, superviseure de recherche en laboratoire de notre groupe, démontrera la procédure de préparation cellulaire. Lors de l’exécution de cette procédure, utilisez toujours de l’équipement de protection individuelle jetable, y compris des gommages stériles, des gants, des chaussures dédiées, des couvre-chaussures, un masque, des lunettes, des bonnets de cheveux et de barbe, et un manteau stérile de laboratoire. Pour le modèle chronique, resuspendez un million de cellules souches cd34+humaines congelées dans 10 millilitres de rpmi 1640 médias avec 10%FBS dans une armoire de biosécurité certifiée et maintenir des conditions stériles.Utilisez 10 microlitres de la suspension pour compter et vérifier la viabilité des cellules en colorant trypan blue exclusion dans un hémomètre. Puis centrifuger la suspension cellulaire à 400 fois g pendant 15 minutes à température ambiante. Jetez le supernatant et resuspendez les cellules dans le 1X PBS froid à la concentration requise.Garder les cellules sur la glace jusqu’à l’injection. Frottez la literie propre entre les mains pour masquer toute autre odeur étrangère sur les chiots destinataires. Ensuite, placez les chiots dans une boîte de Pétri stérile de 100 millimètres carrés avec une petite quantité de matériel de literie de la cage d’éleveur.Mettez la boîte de Petri dans une cage de transport propre, puis placez la cage dans une cage de transport Carboy pour protéger les chiots de la lumière directe et du bruit. Couvrez la cage de transport d’une garniture de couverture pour éviter l’exposition des animaux à l’environnement pendant le transit vers la salle d’irradiation. Après l’anesthésie décrite dans le protocole du texte, préparez-vous à l’engraftment par injection hépatique.Pour minimiser le temps de retenue de la souris, laissez un enquêteur charger la seringue avec la suspension des cellules souches et demander au deuxième enquêteur de tenir le chiot et d’administrer l’injection. Chargez 50 microlitres de la suspension des cellules souches humaines CD34+dans la seringue avec une aiguille attachée sous l’armoire de biosécurité certifiée. Retenir les chiots avec le pouce et les index et nettoyer le site d’injection avec 70% d’alcool.Utilisez un angle d’aiguille peu profond pour livrer 50 microlitres de cellules directement dans le foie afin de ne pas percer complètement le foie. Préchauffer le plat à l’aide d’un coussin chauffant infrarouge pour les rongeurs à 20 degrés Celsius pour s’assurer que les chiots ne seront pas surchauffés. Déposer les chiots sur la boîte de Pétri recouverte de gaze stérile pendant une à cinq minutes pour permettre la récupération.Immédiatement avant de retourner les chiots à leurs parents, appliquez une petite quantité d’onguent à base de menthol et d’eucalyptus à l’aide du pouce et des index au museau des deux parents pour éviter le cannibalisme ou le rejet des chiots. Vérifiez les cages tous les jours, à la recherche de tout signe de greffe par rapport à la maladie de l’hôte chez les chiots tels que la peau sèche, pas d’alimentation, éruption cutanée, ou l’alopécie. Sevrer les chiots à l’âge de trois semaines et les loger dans différentes cages.Vérifiez l’engraftment dans le sang périphérique par cytométrie de flux à 14 semaines d’âge. Une stratégie de gating représentative pour l’évaluation de la reconstruction humaine de CD45+cellule et du pourcentage des cellules CD4+et CD8+T est montrée. Le taux de réussite de l’engraftment se situe entre 80 % et 100 % Utilisez des cellules mononucléaires sanguines périphériques humaines dérivées d’un donneur sain pour le modèle aigu ou d’un patient infecté par le VIH qui était sous traitement antirétroviral pour le modèle de réactivation.Superposer 15 millilitres de sang entier en cinq millilitres de gradient de densité stérile moyen dans un tube conique de 50 millilitres. Centrifugeuse à 400 fois g pendant 30 minutes à température ambiante sans pauses pour éviter que le pelage bouffi ne se mélange avec le milieu de gradient de densité. Recueillir soigneusement la fraction des cellules mononucléaires entre le milieu de gradient de densité et le surnatant.Transférer le pelage bouffi dans un tube de centrifugeuse de 15 millilitres contenant 10 millilitres de 1X PBS. Centrifugeuse à 300 fois g pendant 10 minutes à température ambiante. Jetez le supernatant et retirez les globules rouges restants en lysant avec cinq millilitres de tampon de lyse ACK ajoutés aux cellules granulées.Incuber pendant quatre minutes à température ambiante. Après avoir centrifugé à nouveau comme avant, jeter le supernatant et resuspendre en 10 millilitres de 1X PBS ou RPMI 1640 moyen. Utilisez 10 microlitres de la suspension cellulaire pour compter les cellules et vérifier la viabilité par trypan bleu tache d’exclusion dans un hémocytomètre.Typiquement, un à deux millions de cellules sont obtenues pour chaque millilitre de sang avec plus de 95% viabilité. Après centrifugation comme avant, jetez le supernatant et ajustez le numéro de cellule à la concentration requise. Chargez 3,5 millions de cellules mononucléaires périphériques de sang dans 200 microlitres de 1X PBS dans une seringue avec une aiguille attachée sous une armoire certifiée de biosécurité.Retirez la souris de la cage et maintenez-la par la queue afin qu’elle puisse saisir le maillage en appliquant une traction douce vers l’arrière. Ensuite, placez l’index et le pouce sur les épaules de l’animal saisissant la peau lâche du cou et en utilisant le majeur pour stabiliser son dos. Faites glisser la tête de la souris vers l’arrière de sorte que son dos est au-dessus de sa tête.Cela permet aux viscères de la cavité abdominale d’être déplacés vers l’arrière et réduit le risque de ponctuation des organes internes pendant l’injection. Nettoyez le site d’injection avec 70% d’alcool. Pénétrer la seringue préparée à travers la paroi abdominale et aspirer avant d’injecter les cellules.Si un matériau est aspiré, retirez la seringue et jetez-la. Sinon, injectez les cellules lentement dans la cavité intraperitoneal avant d’enlever la seringue et de la jeter. Retournez l’animal dans sa cage et vérifiez l’engraftment dans le sang périphérique par cytométrie de flux à trois semaines après injection.Identifiez les souris par marquage auditif. Observez de près les souris utilisées dans ces expériences, deux fois par jour après chaque intervention pour les signes cliniques de détresse. Ensuite, passez à l’injection du VIH tel que décrit dans le protocole texte.Après l’injection du VIH, il y a une augmentation rapide de la charge virale plasmatique habituellement détectable après deux à trois semaines après l’infection dans les modèles chroniques et aigus avec la cinétique semblable dans le modèle de réactivation. L’augmentation de la charge virale coïncide avec une diminution du rapport CD4:CD8. Ces changements ne sont pas observés chez les souris témoins.Il convient de noter que dans le modèle humanisé de souris adultes PBMC NSG, une inversion initiale du rapport CD4:CD8 est observée et reconstituée le long du temps de surveillance. Lorsque le traitement antirétroviral est administré à des souris infectées par le VIH, une suppression de la charge virale ainsi que le rétablissement du rapport CD4:CD8 se sont produits comme prévu pour atteindre des niveaux similaires à ceux des témoins non infectés. Typiquement, après deux à trois semaines de traitement, une diminution de la charge virale et une augmentation du rapport CD4:CD8 sont observées dans les modèles chroniques, aigus et de réactivation.Utilisez la dose d’irradiation recommandée pour éviter une surdose mortelle ou le rejet de cellules transplantées. Ne percez pas complètement le foie pendant l’injection et utilisez la literie pour masquer les odeurs que le barrage percevra comme étrangères. Ces trois modèles permettent de tester des composés antiviraux, des anticorps anti-VIH ou d’autres substances biologiques qui affectent la réplication virale.En outre, ils permettent des expériences de transfert adaptatif pour l’immunothérapie du VIH. Les souris humanisées nsg peuvent être reconstituées partiellement ou en totalité avec des cellules humaines pour répondre aux agents pathogènes ou aux médicaments, imitant la complexité du système immunitaire humain. Toutes les mesures biologiques de base doivent être strictement suivies puisque les souris humanisées du NSG peuvent être infectées par des agents pathogènes murins et humains, en particulier dans ce cas qui utilise la manipulation du virus VIH.

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