Synthèse efficace des benzènes polyfonctionnalisés dans l'eau par l'intermédiaire de Benzannulation de Persulfate-promotionné de ' , composés insaturés et alkynes
16 décembre 2019
Un benzannulation sans métal persulfate-favorisé de composés et d'alkynes insaturés de persulfate-promouvoir de l'eau vers la synthèse des benzènes polyfonctionnalisés sans précédent est rapporté.
Il s’agit d’une configuration expérimentale très simple en conformité avec les exigences de chimie organique pour obtenir une gamme de benzènes polyfonctionnels viables. Le principal avantage de cette technique est l’utilisation de l’eau comme solvant qui permet l’isolement facile du mélange brut et contribue à la pratique durable de la chimie organique. La Dre Gabriela Souza, chercheuse associée de mon laboratoire, démontrera la procédure.
Pour commencer, ajouter deux millilitres d’eau distillée à un tube à essai de 15 millilitres contenant une barre d’agitation. Séquentiellement, ajouter 220 microlitres d’acétylène phénol, 96,8 microlitres de 2-cyclohexène-1-one, et 1,5 millilitres de persulfate d’ammonium molaire fraîchement préparé. Capuchon du tube à l’aide d’un septum en caoutchouc et insérer une aiguille en elle pour éviter l’accumulation de pression éventuelle pendant le chauffage.
Placez le tube dans un bloc chauffant en aluminium sur une plaque chauffante et chauffez-le à 85 degrés Celsius en remuant vigoureusement à 1 150 rPM pendant huit heures. Pour permettre la progression de la réaction, prenez un aliquot de 50 microlitres du milieu de réaction et transférez-la sur un flacon conique de 1,5 millilitre. Ajouter 50 microlitres d’acétate d’éthyle au flacon et le secouer.
Puis recueillir la couche supérieure organique avec un tube capillaire et l’appliquer sur une plaque de verre recouverte de silice TLC. Tremper la plaque dans une solution d’acétate d’éthyle 92:8 hexanes à analyser. Refroidir le mélange de réaction à température ambiante et ajouter un millilitre d’acétate d’éthyle au tube à essai.
Remuer la suspension pendant environ une minute, puis centrifuger la suspension à 2 336 g à température ambiante pendant une minute. Retirer la couche supérieure organique à l’aide d’une pipette Pasteur et la transférer dans un flacon de fond rond. Répétez l’ajout d’acétate d’éthyle au centrifugage et l’enlèvement de la couche supérieure deux fois supplémentaires.
Concentrez la couche supérieure sous pression réduite à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un pétrole brut. Ajouter 55 millilitres d’un mélange d’hexanes et d’acétate d’éthyle au rapport de 92:8 dans un bécher contenant 7,5 grammes de dioxyde de silicium. Remuer le flacon pour obtenir une boue homogène.
Transférer le lisier dans une colonne de 40 millimètres de diamètre interne pour emballer la colonne. Dissoudre le pétrole brut dans une quantité minimale d’acétate d’éthyle, puis transférer cette solution à la colonne. Recueillir les effluents de colonne dans des tubes à essai.
Effectuer TLC et obtenir le produit pur désiré selon le résultat TLC montrant un seul composé migrateur. Concentrez la solution désirée sous pression réduite sur un évaporateur rotatif et retirez les volatiles finaux sous vide pendant au moins une heure. Analyser l’échantillon du produit purifié par proton et carbon-13 NMR à l’aide de chloroforme stérilisé.
Dans ce protocole, le benzène polysubstitué a été isolé comme huile incolore. La structure et la pureté ont été évaluées dans les spectres proton et carbone-13 NMR. Des pics pour les protons aromatiques sur l’anneau central de benzène à 8.37 et 7.72 PPM ont été utilisés comme signaux diagnostiques pour la formation du produit.
Il est très important de contrôler soigneusement la température du milieu de réaction et d’assurer une bonne agitation de la suspension pendant la réaction. Cette procédure peut être utilisée dans toute autre transformation effectuée dans l’eau. Garder l’étape de travail est un moyen efficace d’obtenir un mélange brut à partir du milieu de réaction.
Cette procédure offre un moyen facile et efficace d’étudier l’eau comme moyen de réaction et d’encourager la conception de transformations plus durables. Pour plus de sécurité opérationnelle, après avoir plafoné le tube avec un septum en caoutchouc, assurez-vous d’insérer une aiguille avant d’aller au chauffage. Il évite toute accumulation de pression pendant la réaction.
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Aperçu
Cet article décrit une méthode de benzannulation sans métal utilisant du persulfate pour synthétiser des composés benzéniques polyfonctionnalisés à partir de composés α,β-insaturés et d'alcynes dans l'eau. La technique met l'accent sur la durabilité en utilisant l'eau comme solvant, facilitant ainsi l'isolement du produit.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Chimie organique
- Pratiques durables
- Méthodologies synthétiques
Contexte
- Les benzènes polyfonctionnalisés sont importants dans diverses applications chimiques.
- Les méthodes traditionnelles impliquent souvent des solvants et des réactifs dangereux.
- L'utilisation de l'eau comme solvant améliore la durabilité des procédés chimiques.
- Le persulfate est un oxydant utile en synthèse organique.
Objectif de l'étude
- Développer une méthode sans métal pour la synthèse de benzènes polyfonctionnalisés.
- Montrer l'utilisation de l'eau comme solvant dans les réactions organiques.
- Fournir un montage expérimental simple aux chercheurs.
Méthodes utilisées
- Préparation d'un mélange réactionnel dans un tube à essai.
- Utilisation d'eau distillée comme solvant.
- Ajout de phénol acétylène et de 2-cyclohexène-1-one.
- Incorporation de persulfate d'ammonium pour favoriser la réaction.
Résultats principaux
- Synthèse réussie de benzènes polyfonctionnalisés.
- Démonstration de l'efficacité de la réaction dans l'eau.
- L'isolement des mélanges bruts s'est avéré simple.
- La technique est conforme aux principes de la chimie organique durable.
Conclusions
- La méthode offre une alternative viable pour la synthèse de composés organiques complexes.
- L'utilisation de l'eau comme solvant contribue à une chimie plus verte.
- Cette approche peut être adaptée à diverses applications de synthèse organique.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle dans l'industrie
Cette méthode de benzannulation durable permet la synthèse de benzènes polyfonctionnalisés dans l’eau à l’aide d’un système de persulfate sans métal, offrant une alternative plus écologique pour la construction d’échafaudages aromatiques complexes. En éliminant les solvants dangereux et les catalyseurs métalliques, cette approche soutient les efforts de chimie médicinale en phase précoce, visant à réduire l’impact environnemental et à améliorer la sécurité des procédés. La simplicité opérationnelle du protocole et sa purification directe par colonne de silice renforcent son utilité pour l’exploration rapide de pharmacophores basés sur le benzène dans un contexte de découverte.
Applications stratégiques en recherche et développement biopharmaceutique
Début de la découverte et validation de la cible
- Valeur scientifique : Permet la génération rapide de structures diverses dérivées du benzène pour explorer les relations structure-activité lors de campagnes d'identification de composés actifs.
- Valeur opérationnelle : Utilise l'eau comme solvant bénin, ce qui simplifie l'intégration dans les flux de travail et réduit les préoccupations liées à la sécurité et aux déchets associés aux solvants.
Développement de tests et criblage
- Valeur scientifique : Produit des dérivés de benzène polysubstitués bien définis, pouvant être fonctionnalisés ultérieurement pour la synthèse de bibliothèques.
- Valeur opérationnelle : Permet une isolation et une purification faciles des produits, facilitant la préparation à grande échelle de composés prêts à être criblés.
Recherche translationnelle et préclinique
- Valeur scientifique : Permet d'accéder à des dérivés complexes du benzène pouvant servir d'intermédiaires dans la synthèse de candidats précliniques.
- Valeur opérationnelle : Évite les étapes nécessitant une chromatographie intensive, permettant une progression efficace des phases de découverte à celle d'optimisation des candidats.
Intégration du pipeline et du flux de travail
La méthode s'intègre aux flux de travail de la phase de découverte précoce, où la synthèse durable de noyaux aromatiques est une priorité, notamment dans les efforts de génération de composés initiateurs et de diversification des échafaudages.
- Biologie de la découverte : Soutient la synthèse orientée par hypothèse de molécules dérivées du benzène afin d'explorer l'interaction avec les cibles et la modulation fonctionnelle.
- Écrantage : Permet la production de bibliothèques de composés présentant des profils de pureté et de solubilité constants, destinées à des tests biochimiques ou cellulaires.
- Analytique : Fournit des produits isolables compatibles avec la caractérisation par RMN et LC-MS, garantissant ainsi des données fiables pour la prise de décision.
- Recherche translationnelle : Offre un parcours continu allant de la synthèse du composé initial à l'élaboration du candidat préclinique, grâce à des étapes reproductibles et pouvant être amplifiées.
- Réutilisation inter-projets : Met en place une plateforme aqueuse réutilisable et sans métal pour la benzannulation, applicable à de multiples projets visant des chimiotypes riches en structures aromatiques.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la diversité structurale accessible par une synthèse durable, renforçant la confiance prédictive lors de l'exploration précoce de la relation structure-activité (SAR).
- Valeur opérationnelle : Réduit la dépendance aux solvants organiques et aux réactifs dangereux, diminuant la complexité opérationnelle et la charge liée au traitement des déchets.
- Valeur stratégique : S'inscrit dans les initiatives de chimie verte, améliorant les indicateurs de durabilité institutionnelle et la préparation réglementaire.
- Impact sur le portefeuille : Permet une itération plus rapide et plus sûre sur des échafaudages contenant du benzène, soutenant un investissement ajusté au risque dans les programmes de chimie médicinale.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en synthèse organique et en manipulation d'oxydants tels que le persulfate d'ammonium.
- Requiert un équipement de laboratoire standard, notamment des blocs chauffants, des centrifugeuses et des évaporateurs rotatifs.
- Exige un agitation constante et un contrôle précis de la température pour assurer la reproductibilité entre les lots.
- L'adaptation à d'autres substrats alcynes ou alcènes peut nécessiter une optimisation en raison des limites actuelles du champ d'application.
- La stabilité et la solubilité du produit doivent être évaluées précocement lors de l'intégration à des tests biologiques en aval.
