Insuffisance cardiaque d’infarctus post-myocardique dans le modèle d’occlusion coronaire/reperfusion à poitrine fermée chez les minipigs de Göttingen et les porcs landrace

L’objectif global de l’étude actuelle est de présenter les techniques d’induction de l’infarctus du myocarde et de l’insuffisance cardiaque induite par l’infarctus post-myocarde chez les minipigs gottingen adultes à poitrine fermée. Nous visons également à caractériser le modèle d’insuffisance cardiaque induite par l’infarctus post-myocarde chez les minipigs et les porcs Landrace. D’abord pour évaluer la fonction myocardique et la morphologie au début de l’étude, la formation image cardiaque de résonance magnétique de ligne de base est exécutée un jour avant l’induction de l’infarctus du myocarde.

Puis l’infarctus du myocarde est induit par occlusion intraluminale de l’artère coronaire descendante antérieure gauche. Après déflation de ballon, la reperfusion du myocarde est induite, et la thérapie intercoronary de drogue, dans ce cas, thecal, est administrée en utilisant le microcathète. En raison de l’infarctus du myocarde, les porcs développeront une insuffisance cardiaque.

Les conséquences morpho-fonctionnelles chroniques de l’infarctus aigu du myocarde sont évaluées par imagerie par résonance magnétique cardiaque à trois et six mois chez les minipigs de Gottingen et à deux mois chez les porcs Landrace. Les porcs Landrace sont terminés après deux mois et gottingen minipigs après huit mois de reperfusion. Les résultats cliniques de l’insuffisance cardiaque induite par l’infarctus post-myocardique pourraient être encore améliorés par le développement de nouvelles thérapies cardioprotectrices.

De telles thérapies cardioprotective efficaces dans les modèles animaux précliniques ont échoué dans la traduction clinique jusqu’ici pour plusieurs raisons. Un ancien groupe hongrois, en collaboration avec des partenaires universitaires et d’autres partenaires, fournit un large éventail de services innovants de recherche et développement précliniques axés sur, sans s’y limiter, de nouveaux médicaments et dispositifs médicaux pour les maladies cardiovasculaires, par exemple l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. De plus, nous développons plusieurs technologies cardioprotectrices à l’interne.

Ainsi, l’échec du développement clinique des thérapies cardio-protectrices peut être attribué au moins en partie en raison de la faible valeur translationnelle des modèles d’infarctus du myocarde chez les petits animaux. Les grands modèles animaux ayant une bonne valeur translationnelle sont essentiels au développement réussi de thérapies cardio-protectrices. Contrairement aux essais cliniques de thérapies cardio-protectrices chez les rongeurs et les porcs Landrace, le plus important en tant que modèle animal de grande taille, les résultats fonctionnels cardiaques peuvent être évalués jusqu’à un à deux mois seulement chez ces animaux.

L’utilisation d’autres minipigs nous permet de mettre en œuvre des périodes plus longues et plus complètes jusqu’à plusieurs mois, qui reflètent mieux la situation clinique. Après l’anesthésie et la mesure du poids corporel, l’imagerie par résonance magnétique cardiaque est effectuée pour l’évaluation de la morphologie cardiaque de base, comme les dimensions de la chambre et des murs et la fonction cardiaque, comme la fraction d’éjection et la sortie cardiaque. Induire l’anesthésie des animaux avec la kétamine hydrochlorure xylazine comme une injection intramusculaire à la région du cou.

Utilisez la canule e-vein pour le remplacement des aliments et l’administration de médicaments pour prévenir ou traiter les arythmies ventriculaires. Lorsque la salle de chirurgie est préparée, placez l’animal sur la table d’opération. Fixer les membres et appliquer des coins pour immobiliser l’animal en position supine.

Désinfecter le site chirurgical avec de l’iode de povidone. Le site chirurgical dans ce cas est autour du skinfold entre le gracilis et le muscle de sartorius. Retirer les cheveux sur le site chirurgical avec un rasoir.

Placer les électrodes ECG de surface dans le triangle d’Einthoven. Réglez la machine d’anesthésie et commencez la ventilation à pression positive. Isoler la zone chirurgicale désinfectée avec un drapé chirurgical.

Approchez la région fémorale et faites une incision longitudinale à la peau entre les muscles du gracilis et du sartorius. Disséquer le tissu sous-cutané et le fascia. Isoler l’artère fémorale.

Placez deux sutures chirurgicales sous l’artère fémorale pour contrôler l’hémorragie. Percer l’artère fémorale. Cannulate l’artère fémorale en utilisant la technique Seldinger.

Fixer la gaine à la peau. Utilisez l’artère pour l’échantillonnage sanguin pour une analyse biochimique plus poussée. Administrer 5000 héparine UI via la gaine fémorale pour assurer une anticoagulation adéquate et prévenir la thrombose pendant l’intervention chirurgicale.

Fixez le capteur de pression au vaisseau fémoral pour surveiller la pression artérielle tout au long de l’intervention chirurgicale. Pour l’étalonnage de la pression, placez le système d’enregistrement de pression au niveau du cœur de chaque animal. Après avoir enlevé les bulles d’air, l’étalonnage à pression zéro est effectué lorsque le robinet d’arrêt à trois voies est ouvert à la direction de l’air libre.

Après réparation de l’animal, l’infarctus du myocarde est induit par occlusion intraluminale de l’artère coronaire descendante antérieure gauche Par la gaine fémorale, introduisez et avancez le fil de guidage vers l’arc aortique et introduisez le cathéter de guidage au-dessus du fil de guidage. Après avoir placé le fluoroscope en position antéroposteriore, assurez-vous qu’il n’y a pas de thrombus ou de bulle d’air dans le cathéter, avec une aspiration d’au moins cinq millilitres de sang, le volume du cathéter, la seringue reliée au cathéter. Reliez l’autre partie du cathéter à une seringue remplie d’agent radiocontraire.

Faites en sorte que la seringue soit maintenue surélevée pour empêcher l’infusion de bulles d’air dans l’artère coronaire. Effectuer l’angiographie de base en remplissant sélectivement les artères coronaires droites et gauches avec l’agent de contraste. Effectuer bari score après l’angiographie de base, qui permet enfin l’estimation du pourcentage de muscle myocardique à risque.

Insérez le fil de guidage translumineux percutané d’angioplastie coronaire par le cathéter de guidage. Placez-le distally au site prévu de l’occlusion. Vérifiez la position du fil de guidage PTCA par angiographie.

Déterminer par estimation visuelle la taille optimale du ballon en fonction du diamètre de l’artère coronaire. Placez le cathéter de ballon au-dessus du fil de guidage PTCA et avancez-le à la position prévue. Vérifiez la position du cathéter ballon par angiographie.

Gonflez le ballon et confirmez l’occlusion totale en visualisant l’arrêt du flux de contraste. Instruments de bande au drapé chirurgical pour éviter la dislocation du ballon intracoronary. Enregistrez et documentez le signe ECG d’occlusion par élévation ST.

Couvrir l’animal d’un appareil de chauffage pour maintenir la température centrale. En cas d’arythmies ventriculaires, suivez le protocole tel que décrit dans le texte. Vérifiez la pression du ballon toutes les 30 minutes pendant les deux heures d’occlusion coronaire.

S’il y a une diminution de plus de 0,5 barre de la pression du ballon, revenez aux valeurs initiales. Effectuez l’angiographie de contrôle juste avant la fin de l’occlusion coronaire pour vérifier le placement maintenu de ballon et l’absence de flux distally au site d’occlusion. Administrer 2500 UI d’héparine et un gramme de sulfate de magnésium intracoronarily comme bolus lent pour prévenir la thrombose et les arythmies.

Initier la reperfusion avec la déflation ballon. Retirez le ballon dégonflé. Confirmer le succès de la reperfusion complète avec l’angiographie coronaire pour démontrer le flux sanguin à la partie distale du vaisseau coronaire.

Préparez-vous à l’administration intracoronary de drogue après initiation de la reperfusion myocardique. Pour prévenir l’embolisation coronaire, remplissez le microcathéter de perfusion thérapeutique avec de la solution saline. Placez le microcathéter sur le fil de guidage PTCA.

Avancez et confirmez la position du microcathéter. La pointe du microcathéter doit être placée au niveau de l’occlusion. Retirez le fil de guidage PTCA.

Connectez le microcathéter à la pompe de perfusion. Initier l’administration intercoronaire. Après administration de drogue, enlevez le microcathéter et exécutez l’angiographie de contrôle pour exclure que l’intervention a mené à l’embolie d’air ou à la dissection coronaire.

Retirez la gaine artérielle et attachez l’artère fémorale proximale au site de perforation. Fermez la plaie à l’aide de sutures continues. Appliquer un revêtement antiseptique.

Mettre fin à l’anesthésie par le retrait de l’isoflurane. Les conséquences morpho-fonctionnelles chroniques de l’infarctus aigu du myocarde sont évaluées par IRM cardiaque à trois et six mois chez les minipigs de Gottingen et deux mois chez les porcs Landrace. Le taux de mortalité ne différait pas significativement entre les deux races.

La taille des cicatrices cardiaques et les scores BARI étaient comparables entre les deux races. Les masses diastoliques ventriculaires gauches à la ligne de base et pendant la période de suivi diffèrent entre les deux races. La masse de LVED dans les minipigs de Gottingen n’a augmenté que modérément à six mois.

En revanche, chez les porcs landrace, la masse de LVED a augmenté de près de 100% à deux mois. L’infarctus du myocarde a entraîné une diminution significative de la fraction d’éjection chez les minipigs à trois mois et six mois. Cependant, chez les porcs Landrace, la fraction d’éjection n’a pas changé au bout de deux mois.

Les différences entre les deux races concernant la fraction d’éjection peuvent être attribuées à un taux de croissance cardiaque intensif chez les porcs landrace, et donc modifié le remodelage cardiaque. L’augmentation du poids cardiaque s’est accompagnée d’une augmentation de près de 100 % du poids corporel chez les porcs landrace à deux mois. Alors qu’à Gottingen minipigs, le gain de poids corporel n’était que de 8% après trois mois et de 30% après six mois.

Afin d’examiner plus en détail les signes d’insuffisance cardiaque, nous avons effectué des mesures du volume auriculaire gauche indexé à la surface du corps. LaVi a augmenté de 34% dans les minipigs gottingen après six mois, mais n’a pas changé de manière significative chez les porcs Landrace après deux mois. La présence ou l’absence de l’oedème pulmonaire a été évaluée par MRI cardiaque sur les images de localisateur.

L’oedème pulmonaire a été observé dans les deux races à la suite de la décompensation cardiaque. Dans les minipigs de Gottingen, l’indice cardiaque n’a pas montré de changements significatifs aux points de temps mesurés. Alors que chez les porcs Landrace, l’indice cardiaque a augmenté de façon presque significative.

L’infarctus du myocarde a non seulement eu un effet ventriculaire gauche, mais il a également entraîné une augmentation significative de la fraction ventriculaire droite d’éjection dans les deux souches. Nous avons montré que le modèle idéal de minipig Gottingen imite les paramètres fonctionnels et morphologiques de l’insuffisance cardiaque post-myocardique comparables à ceux des humains. Il s’agit d’un modèle faisable, producible et translationnel pour évaluer l’efficacité du traitement de l’infarctus aigu et chronique du myocarde et de leurs conséquences.

Nous avons également montré la méthode pour l’administration locale de drogue aux coronaires utilisant des microcathéters. La caractérisation complète des modèles d’infarctus à poitrine fermée à Landrace et des minipigs sera utile pour choisir les modèles animaux les plus appropriés pour développer de nouvelles thérapies pour l’insuffisance cardiaque post-infarctus.