Name: Préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide B, D et d’épiallo-isomuscarine (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-06-13T15:00:00.000+00:00
Duration: 11 min 4 s
Description: Apprenez la synthèse d'aziridines-2-carboxylates énantiopures par cristallisation sélective à grande échelle. Cette méthode permet d'obtenir les alcaloïdes biémamide B, D et épiallo-isomuscarine.

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Cette recherche a été soutenue par la National Research Foundation of Korea (NRF-2020R1A2C1007102 et 2021R1A5A6002803) avec le Center for New Directions in Organic Synthesis et une subvention HUFS 2022.

1. Synthèse du mélange diastéréomérique de dérivé de l’ester chiral d’aziridine (-)-mentholyl (1)
<ol><li>Ajouter l’ester 1a (5,0 g, 13,58 mM, 1,0 équiv) et une barre d’agitation magnétique de 250 mL séchée au four sous atmosphère d’azote (N2).</li>
	<li>Ajouter l’acétonitrile anhydre (60 mL) à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique.</li>
	<li>Refroidir ensuite le mélange réactionnel à 0 °C à l’aide d’un bain de glace et remuer le mélange réactionnel pendant 5 min.</li>
	<li>Ajouter le carbonate de potassium (5,6 g, 40,74 mM, 3,0 équiv) dans le mélange réactionnel à la même température et laisser agiter pendant 30 min.</li>
	<li>Ajouter (2R)-phényléthylamine (2,0 mL, 16,29 nM, 1,2 équiv) goutte à goutte à température ambiante (RT) et laisser remuer le mélange réactionnel pendant 12 h.</li>
	<li>Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince à l’aide d’hexane:acétate d’éthyle 9:1 v/v (EtOAc; Rf = 0,4) comme éluant.</li>
	<li>Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur du papier filtre (taille des pores 70 mm).</li>
	<li>Ensuite, ajoutez de l’eau (30 mL) dans le filtrat organique et extrayez la couche organique avec Et2O (2 x 50 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.</li>
	<li>Sécher les extraits organiques combinés sur 7,5 g de Na2 SO4anhydre et les concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif. REMARQUE: On obtient maintenant un mélange brut d’aziridine chirale diastéréomérique contenant à la fois des isomères de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate et de (S)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (4,1 g, 90%).</li>
	<li>Isolement de l’aziridine chirale (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) par une méthode de cristallisation sélective<ol>
<li>Ajouter 8,7 g du mélange brut de dérivé de l’ester 1 d’aziridine chirale (-)-menthol et dissoudre dans 70 mL de méthanol dans une fiole à fond rond à un seul col séchée au four.</li>
		<li>Maintenant, réchauffez le mélange réactionnel jusqu’à 70 ° C à l’aide d’un bain d’eau chaude, puis refroidissez le mélange réactionnel à -10 ° C jusqu’à ce que le cristal solide se forme.</li>
		<li>Filtrer le composé solide sur un papier filtre (taille des pores 70 mm) pour obtenir 2,2 g d’ester de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2).</li>
		<li>Concentrer à nouveau la solution de filtrat sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif, dissoudre 50 mL d’éthanol dans le mélange réactionnel restant et recristalliser à -10 °C pour obtenir 1,2 g de (R)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2).</li>
		<li>À ce stade, utilisez l’autre alcooléthanol de la même manière que le méthanol.</li>
		<li>Après recristallisation, filtrer à nouveau sur un papier filtre (taille des pores 70 mm), concentrer les 5,3 g bruts restants de solution de filtrat complètement sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif et ajouter 50 mL d’un solvant d’hydrocarbure pentane.</li>
		<li>Conserver le reste de la solution réactionnelle à -15 °C. REMARQUE: On obtient maintenant un composé solide de près de 1,9 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate ester (3).</li>
		<li>Après avoir obtenu des cristaux, concentrer à nouveau la solution sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif et la dissoudre dans 30 mL de solvant hydrocarboné pentane.</li>
		<li>Recristalliser à nouveau à -15 °C pour obtenir 0,8 g de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate ester (2').</li>
	</ol></li>
	<li>Obtention de (R)-éthyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3)<ol>
<li>Ajouter (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) (0,167 g, 0,57 mM) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 mL séchée au four sous atmosphère d’azote (N2).</li>
		<li>Ajouter 1,8 mL d’éthanol à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique et remuer à TA.</li>
		<li>Ajouter ensuite le carbonate de potassium (0,40 g, 20,28 mmol, 4,0 équiv) et remuer à TA pendant 2 jours.</li>
		<li>Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince (éluant, 8:2 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,6).</li>
		<li>Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur du papier filtre (taille des pores 70 mm), puis ajouter de l’eau (5 mL) dans le filtrat organique et extraire la couche organique avec CH2Cl2 (2 x 15 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.</li>
		<li>Sécher les extraits organiques combinés sur 3,0 g de Na2 SO4anhydre et les concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) pour obtenir un produit pur (R)-éthyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3) (950 mg, 88 %). Rf (30 % EtOAc/hexane = 0,50).</li>
	</ol></li>
</ol>2. Ouverture de l’anneau Regio et stéréosélective de l’aziridine par nucléophile azoté pour la synthèse totale du biémamide B et du biémamide D
<ol><li>Synthèse de (R)-éthyl 2-azido-3-((((R)-1-phényléthyl)amino)propanoate (5)<ol>
<li>Transfert (500 mg, 2,20 mM, 1,0 équiv) de chiral (S)-éthyl 1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (4) et d’un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 50 mL séchée au four sous atmosphère ouverte.</li>
		<li>Ajouter 50 % d’éthanol aqueux (15 mL) au mélange réactionnel.</li>
		<li>Refroidir le mélange réactionnel à 0 °C et ajouter l’acide sulfurique concentré (36 N) goutte à goutte pour maintenir un pH proche de 4,0, et remuer pendant 5 min.</li>
		<li>Ajouter l’azoture de sodium (370 mg, 5,70 mM, 2,5 équiv) à 0 °C et laisser remuer le mélange réactionnel pendant 10 min à la même température puis réchauffer à TA.</li>
		<li>Ensuite, ajouter AlCl3∙6H2O (55 mg, 0,22 mM, 0,1 équiv) comme catalyseur au même RT et laisser remuer pendant 3 h supplémentaires.</li>
		<li>Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince (éluant, 6:4 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,2).</li>
		<li>Trempez le mélange réactionnel avec deux portions de NaHCO3 saturé de 20 mL.</li>
		<li>Filtrer ensuite le mélange brut sur un tampon de célite avec de l’éthanol (2 x 10 mL).</li>
		<li>Concentrer le mélange réactionnel sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
		<li>Extraire la couche organique avec CH2Cl2 (2 x 50 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.</li>
		<li>Sécher ensuite la couche organique combinée sur 5,0 g de Na2SO4 anhydre pendant 5 min.</li>
		<li>Concentrer la couche organique brute sous vide (15 mbar <) à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un produit d’azoture brut.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) en éluant avec 40% d’EtOAc/hexane (Rf = 0,20) pour obtenir 490 mg (rendement de 90%) de (R)-éthyl 2-azido-3-(((R)-1-phényléthyl)amino)propanoate (5) sous forme de liquide visqueux.</li>
	</ol>
</li>
	<li>Synthèse de (9H-Fluoren-9-yl)méthyl(3-((((R)-3-méthyl-2,4-dioxo-1-((R)-1 phényléthyl)hexahydro pyrimidin-5-yl)amino)-3-oxopropyl)carbamate (7)<ol>
<li>Transférer 150 mg de (R)-5-amino-3-méthyl-1-((R)-1-phényléthyl)dihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione chirale (6) (150 mg, 0,60 mM, 1,0 équiv) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 mL séchée au four sous atmosphèreN2 .</li>
		<li>Ajouter ch2Cl2 sec (15,0 mL) dans la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique.</li>
		<li>Refroidir ensuite le mélange réactionnel à 0 °C à l’aide d’un bain de glace et remuer le mélange réactionnel pendant 5 min.</li>
		<li>Ajouter la Fmoc-bêta-alanine (377 mg, 1,20 mM, 2,0 équiv) et le DIPEA (0,67 mL, 3,64 mM, 6,0 équiv) à 0 °C et remuer pendant 5 min.</li>
		<li>Ajouter EDCI (347 mg, 1,82 mM, 3,0 équiv) et HOBt (165 mg, 1,21 mM, 2,0 équiv) au mélange réactionnel à 0 °C et laisser agiter pendant 10 min à la même température.</li>
		<li>Conserver le mélange réactionnel à RT et laisser remuer pendant 8 h supplémentaires.</li>
		<li>Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince en utilisant (2:8 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,4) comme éluant.</li>
		<li>Tremper le mélange réactionnel avec de l’eau (10 mL).</li>
		<li>Lavez la couche organique combinée avec de la saumure (15 mL), puis extrayez la couche organique avec CH2 Cl 2(2 x 20 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.</li>
		<li>Sécher ensuite la couche organique combinée sur 5,0 g de Na2SO4 anhydre pendant 5 min et la concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) en éluant avec 80% d’EtOAc/hexane (Rf = 0,40) pour obtenir 295 mg de (7) (rendement de 90%).</li>
	</ol>
</li>
</ol>3. Réaction stéréosélective de Mukaiyama aldol avec l’aziridine-2-carboxaldéhyde chiral et son ouverture de cycle régio et stéréosélective de l’aziridine par hydroxy nucléophile interne pour la synthèse totale de (-)-épiallo-somuscarine (17) 
<ol><li>Synthèse de (S)-4-hydroxy-4-((R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)butan-2-one (12)<ol>
<li>Transférer (R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carbaldéhyde (10) (140 mg, 0,8 mM, 1,0 équiv) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols séchée au four sous atmosphère deN2 .</li>
		<li>Ajouter ch3CN sec (4,0 mL) dans la fiole de réaction à l’aide d’une seringue hermétique.</li>
		<li>Refroidir ensuite le mélange réactionnel à -20 °C à l’aide d’un bain glace-acétone et remuer le mélange réactionnel pendant 5 min.</li>
		<li>Ajouter ZnCl2 anhydre (108 mg, 0,8 mM, 1,0 équiv) au mélange réactionnel à -20 °C et laisser agir pendant 5 min.</li>
		<li>Ajouter ensuite le triméthyl(prop-1-en-2-yloxy)silane (11) (104 mg, 0,8 mM, 1,0 équiv) dissous dans duCH3CN sec (3,0 mL) au mélange réactionnel à -20 °C par goutte et laisser agiter le mélange réactionnel pendant 1 h à la même température.</li>
		<li>Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince en utilisant de l’hexane:acétate d’éthyle (EtOAc) de 8:2 v/v, Rf = 0,2) comme éluant.</li>
		<li>Trempez le mélange réactionnel avec du NaHCO3 saturé (4 mL).</li>
		<li>Extraire la couche organique avec EtOAc (2 x 15 mL) deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation.</li>
		<li>Sécher la couche organique combinée avec 3,0 g de Na2SO4 anhydre et la concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles) en éluant avec 80% d’EtOAc/hexane, (Rf = 0,20) pour obtenir 58 mg de (S)-4-hydroxy-4-(((R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)butan-2-one) (12) (rendement de 85%).</li>
	</ol></li>
	<li>Synthèse de (R)-N-((((2R,3 S,5 R)-3-(tert-butyldiméthylsilyl)oxy)-5-méthyltétra hydrofurane-2-yl)méthyl)-1-phényléthanamine (15)<ol>
<li>Transférer le (S)-4-((tert-butyldiméthylsilyl)oxy)-4-((R)-1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-yl)butan-2-one (13) (400 mg, 1,15 mM, 1,0 équiv) et un agitateur magnétique dans une fiole à fond rond à deux cols de 25 mL séchée au four sous atmosphèreN2 .</li>
		<li>Ajouter le THF anhydre (50 mL) à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique.</li>
		<li>Refroidir le mélange réactionnel à -78 °C à l’aide d’un bain de glace carbonique-acétone et laisser remuer pendant 5 min.</li>
		<li>Ajouter ensuite le tri-sec-butylborohydrure de lithium (L-selectride) (solution 1 M en THF) (2,3 mL, 2,0 équiv) goutte à goutte dans le mélange réactionnel à -78 °C et laisser remuer encore 25 min.</li>
		<li>Réchauffer le mélange réactionnel à RT et laisser remuer pendant 8 h.</li>
		<li>Surveiller la progression de la réaction par TLC en utilisant 30% d’EtOAc/hexane (Rf = 0,40) comme éluant.</li>
		<li>Après la consommation complète du composé 13, tremper le mélange réactionnel avec 0,1 M de NaOH (5 mL).</li>
		<li>Extraire la couche organique avec de l’EtOAc (3 x 15 mL), puis laver avec de la saumure (15 mL).</li>
		<li>Sécher la couche organique sur 3,0 g de Na2 SO4anhydre et la concentrer sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif.</li>
		<li>Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice (70-230 mailles, éluant, 8:2 v/v, hexane:acétate d’éthyle (EtOAc), Rf = 0,2) pour obtenir un composé pur (15) (382 mg, rendement de 95 %).</li>
	</ol></li>
	<li>Synthèse de l’iodure de (-)-épiallo-isomuscarine (17)<ol>
<li>Transférer le composé 16 (20 mg, 0,15 mM, 1,0 équiv) et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 10 mL séchée au four sous atmosphèreN2 .</li>
		<li>Ajouter 3 mL de fiole réaction EtOAc à l’aide d’une seringue hermétique.</li>
		<li>Ajouter ensuite l’iodure de méthyle (0,4 mL, 3,0 mM) au mélange réactionnel à RT.</li>
		<li>Ajouter la 1,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine (PMP) (0,05 mL, 0,3 mM, 2,0 équiv) au mélange réactionnel à 0 °C.</li>
		<li>Ensuite, maintenir le mélange réactionnel à RT et laisser remuer pendant 16 h supplémentaires.</li>
		<li>Évaporer le solvant sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif pour donner le produit brut.</li>
		<li>Laver trois fois en ajoutant (3 x 5 mL) 10 % de MeOH dans de l’EtOAc au mélange réactionnel brut.</li>
		<li>Ensuite, lavez le mélange brut avec du n-pentane (5 mL) et concentrez-le sous vide (<15 mbar) à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir de l’iodure pur (-)-épiallo-isomuscarine (17) (32 mg, 68%).</li>
	</ol></li>
</ol>4. Caractérisation de tous les produits
<ol><li>Caractériser tous les nouveaux composés par spectroscopie RMN 1H, 13C et spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS)7,8,11.</li>
</ol>

<ol><li>Pitzer, K. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Strain+energies+of+cyclic+hydrocarbons%5BTitle%5D)+AND+%22Science%22%5BJournal%5D)">Strain energies of cyclic hydrocarbons.</a> Science. 101 (2635), 672(1945).</li>
<li>Dudev, T., Lim, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Ring+strain+energies+from+ab+initio+calculations%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Ring strain energies from ab initio calculations.</a> Journal of the American Chemical Society. 120 (18), 4450-4458 (1998).</li>
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<li>Srivastava, N., Ha, H. -J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Highly+efficient+and+stereoselective+Mukaiyama+Aldol+reaction+with+chiral+aziridine-2-carboxaldehyde+and+its+synthetic+applications%5BTitle%5D)+AND+%22Asian+Journal+of+Organic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Highly efficient and stereoselective Mukaiyama Aldol reaction with chiral aziridine-2-carboxaldehyde and its synthetic applications.</a> Asian Journal of Organic Chemistry. 11 (1), 2021005671(2021).</li>
<li>Kempter, I., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+structural+characterization+of+the+isomuscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">Synthesis and structural characterization of the isomuscarines.</a> Tetrahedron. 70 (10), 1918-1927 (2014).</li>
<li>Pirrrung, M. C., DeAmicis, C. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Total+synthesis+of+the+muscarines%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Total synthesis of the muscarines.</a> Tetrahedron Letters. 29 (2), 159-162 (1988).</li>
</ol>

Les auteurs déclarent qu’il n’y avait pas de conflit d’intérêts dans cette étude.

Les aziridines en tant qu’hétérocycles à trois membres contenant de l’azote ont un énorme potentiel pour les martiaux de départ synthétiques ou les intermédiaires pour préparer des molécules organiques riches en azote. Sur la base du groupe portant à l’anneau l’azote, elles sont classées comme aziridines « activées » et « non activées » dont la réactivité chimique et la sélectivité sont différentes. Cependant, des méthodes très limitées sont disponibles pour préparer cette précieuse aziridine sous une forme optiquement a...

De petits anneaux constitués de cyclopropanes, d’oxiranes et d’aziridines se trouvent dans divers composés tels que les produits naturels et les médicaments 1,2. Ils sont principalement utilisés comme matières premières exploitant leur souche annulaire. Parmi les composés à trois anneaux, l’aziridine a été étudiée de manière moins approfondie en raison de son instabilité et de sa réactivité incontrôlable3. Comme le montrent les cartes de potentiel électrostatique (Figure 1), un groupe attaché à l’azote-cycle aziridine, qu’il donne ou attire des électrons, rend la basicité de l’azote différente. Cette différence offre un contraste frappant avec la réactivité et la sélectivité des aziridines correspondantes.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/63705/63705fig01.jpg"> Figure 1 : Structures chimiques des aziridines « activées » et « non activées » et cartes du potentiel électrostatique de leurs exemples représentatifs N-méthylaziridine et N-acétylaziridine4. Cette figure a été modifiée avec la permission de Ranjith et al.4. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/63705/63705fig01large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
Lorsque l’azote annulaire a un groupe de retrait d’électrons, tel que le sulfonate, le phosphonate et le carbamate, nous l’appelons aziridine « activée ». Ceci est facilement réactif avec les nucléophiles pour compenser son instabilité avec une portée limitée de régiochimie. Ces aziridines activées sont préparées par diverses méthodes catalytiques et utilisées comme matière première. Une grande partie de la chimie récente de l’aziridine a traité de ces aziridines activées. Cependant, les aziridines activées souffrent de certaines restrictions résultant de leur instabilité et de la portée de réaction limitée de l’ouverture de l’anneau. D’autre part, les aziridines portant des substituants donneurs d’électrons, comme les groupes alkyle ou alkyle substitué, au niveau de l’azote en anneau appelé « non activé»4, sont relativement stables dans la plupart des circonstances et peuvent être laissées sur le banc pendant une longue période sans décomposition significative. Les réactions nucléophiles d’ouverture de cycle de l’aziridine non activée se produisent via la formation d’ions aziridinium. La plupart des réactions d’ouverture de cycle d’aziridine et de transformations d’anneaux se déroulent de manière hautement régiochimique. Cependant, très peu de rapports de littérature traitent de la préparation d’aziridines optiquement pures non activées avec des substituants aux positions C2 ou C3 5,6.
Cet article montre la préparation réussie de dérivés chiraux d’aziridine-2-carboxylate contenant du groupe α-méthylbenzyle, en particulier des dérivés de (-)-mentholyl(1R)-phényléthylaziridine-2-carboxylates comme mélange diastéréomérique, à partir de la réaction du 2,3-dibromopropionate et de la (1R)-phényléthylamine. À partir de ce mélange diastéréomérique, des énantiopures (1R)-phényléthyl-(2R)- et (2S)-aziridine-2-carboxylates sous forme d’esters (-)-mentholyliques ont été obtenus sous des formes optiquement pures par recristallisation sélective à partir de MeOH et de n-pentane sur des échelles de plusieurs centaines de kilos (Figure 1)7. Ces esters (-)-mentholyliques peuvent être facilement convertis en leurs esters éthyliques ou méthyliques par transestérification en présence de carbonate de magnésium ou de potassium7. Ces composés peuvent également être préparés facilement à l’échelle du laboratoire à partir des réactions des alkyl 2,3-dibromopropionates ou du triflate vinylique du α-cétoester avec la 2-phényléthylamine chirale suivie de la séparation du mélange diastéréomérique par simple chromatographie sur colonne flash8.
Une fois que nous avons énantiopure chiral aziridine-2-carboxylate, nous pouvons synthétiser diverses molécules cibles cycliques et acycliques contenant de l’azote biologiquement importantes sur la base de transformations de groupes fonctionnels de carboxylate et de réactions d’ouverture de cycle aziridine hautement régio- et stéréosélectives 6,9,10. La première synthèse asymétrique expéditive a été appliquée aux deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β11,12. Deuxièmement, la synthèse diastéréosélective des β-(aziridin-2-yl)-β-hydroxycétones a été réalisée par réaction d’aldol mukaiyama de 1-(1-phényléthyl)-aziridine-2-carboxaldéhyde optiquement pure et de divers silanes énols en présence de ZnCl2, à haut rendement (&gt;82%) avec une stéréosélectivité presque parfaite (98:2 dr) via un état de transition contrôlé par chélation. Ceux-ci ont été utilisés pour la synthèse asymétrique des alcaloïdes épiallo-isomuscarine 13,14,15.

<table><tbody><tr><td>Ester de (2R)-1-[(1R)-1-Phényléthyl]-2-aziridinecarboxylique (-)-menthol, 98</td><td> %Sigma-Aldrich</td><td>57054-0</td><td></td></tr><tr><td>(2S)-1-[(1R)-1-Phényléthyl]-2-aziridinecarboxylique (-)-menthol ester</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>57051-6</td><td></td></tr><tr><td>1-(3-Diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide chlorhydrate TCI</td><td></td><td>424331-25 g</td><td>N° CAS : 25952-53-8</td></tr><tr><td>1,4-Dioxane</td><td>SAMCHUN</td><td>D0654-1 kg</td><td>N° CAS : 123-91-1</td></tr><tr><td>1-Hydroxybenzotriazole hydraté</td><td>Aldrich</td><td>219-989-7-50 g</td><td>N° CAS : 123333-53-9</td></tr><tr><td>2,6-Lutidine</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10478-AP, 500 mL</td><td>N° CAS : 108-48-5</td></tr><tr><td>Acétonitrile</td><td>SAMCHUN</td><td>A0127-18 ; L</td><td>N° CAS : 75-05-8</td></tr><tr><td>Acétonitrile-d3</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,15G-744-25</td> <td>g</td><td>N° CAS : 2206-26-0</td></tr><tr><td>Chlorure d’aluminium hexahydraté</td><td>Aldrich</td><td>231-208-1, 500 g</td><td>N° CAS : 7784-13-6</td></tr><tr><td>Spectromètre Bruker AVANCE III HD (400 MHz)</td><td>Bruker</td><td>NA</td><td></td></tr><tr><td>Chloroform-d</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,</td><td>&nbsp ; 100 g</td><td>N° CAS : 865-49-6</td></tr><tr><td>Dichlorométhane</td><td>SAMCHUN</td><td>M0822-18 L</td><td>N° CAS : 75-09-2</td></tr><tr><td>Diméthylsulfoxyde-d6</td><td>Cambridge Isotope Laboratories,</td> <td>25 g</td><td>N° CAS : 2206-27-1</td></tr><tr><td>Ethanol</td><td>EMSURE&</td><td>nbsp ; 1009831000,1L</td><td>N° CAS : 64-17-5</td></tr><tr><td>Acétate d’éthyle</td><td>SAMCHUN</td><td>E0191-18 L</td><td>N° CAS : 141-78-6</td></tr><tr><td>Spectres de masse haute résolution/MALDI-TOF/TOF Spectrométrie de masse</td><td>AB SCIEX</td><td>4800 Plus</td><td>Spectres de masse haute résolution</td></tr><tr><td>JASCO P-2000</td><td>JASCO</td><td>P-2000</td><td>Pour la rotation optique</td></tr><tr><td>Hydrure d’aluminium lithium</td><td>TCI</td><td>L0203-100 g</td><td>N° CAS : 16853-85-3</td></tr><tr><td>L-Selectride, solution 1 M dans du THF</td><td>Acros</td><td>176451000, 100 mL</td><td>N° CAS : 38721-52-7</td></tr><tr><td>Méthanol</td><td>SAMCHUN</td><td>M0585-18 L</td><td>N° CAS : 67-56-1</td></tr><tr><td>N-[(9H-Fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-&beta ;-alanine</td><td>TCI</td><td>F08825G-5 g</td><td>N° CAS : 35737-10-1</td></tr><tr><td>N-Ethyldiisopropylamine</td><td>Aldrich</td><td>230-392-0, 100 mL</td><td>N° CAS : 7087-68-5</td></tr><tr><td>n-Hexane</td><td>SAMCHUN</td><td>H0114-18 L</td><td>N° CAS : 110-54-3</td></tr><tr><td>Ninhydrine</td><td>Alfa Aesar</td><td>A10409-250 g</td><td>N° CAS : 485-47-2</td></tr><tr><td>p-Anisaldehyde</td><td>aldrich</td><td>A88107-5 g</td><td>N° CAS : 123-11-5</td></tr><tr><td>Acide phosphomolybdique hydraté</td><td>TCI</td><td>P1910-100 g</td><td>N° CAS : 51429-74-4</td></tr><tr><td>Azoture de sodium</td><td>D.S.P</td><td>703301-500 g</td><td>N° CAS : 26628-22-8</td></tr><tr><td>Dispersion de l’hydrure de sodium à 60 % dans l’huile minérale</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>452912-100 G</td><td>N° CAS : 7646-69-7</td></tr><tr><td>Hydroxyde de sodium</td><td>DUKSAN</td><td>A31226-1 kg</td><td>N° CAS : 1310-73-2</td></tr><tr><td>Sulfate de sodium</td><td>SAMCHUN</td><td>S1011-1 kg</td><td>N° CAS : 7757-82-6</td></tr><tr><td>Chromatographie sur couche mince (TLC)</td><td>Merck</td><td>100390</td><td></td></tr><tr><td>Tert-Butyldiméthylsilyl trifluorométhanesulfonate, 98 %</td><td>Aldrich</td><td>274-102-0, 25 g</td><td>N° CAS : 69739-34-0</td></tr><tr><td>Tétrahydrofurane</td><td>SAMCHUN</td><td>T0148-18 L</td><td>N° CAS : 109-99-9</td></tr><tr><td>Triéthyléthylamine</td><td>DAEJUNG</td><td>8556-4400-1 L</td><td>N° CAS : 121-44-8</td></tr><tr><td>Lumière UV</td><td>Corée Ace Sci</td><td>TN-4C</td><td>254 nm</td></tr><tr><td>Chlorure de zinc, anhydre, 98+ %</td><td>Alfa Aesar</td><td>A16281-22100 g</td><td>N° CAS : 7646-85-7</td></tr></tbody></table>

préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide b, d et d’épiallo-isomuscarine

Preparation of Enantiopure Non-Activated Aziridines and Synthesis of Biemamide B, D, and epiallo-Isomuscarine

Les hétérocycles aziridines contenant de l’azote sont synthétiquement très précieux pour la préparation de molécules azacycliques et acycliques. Cependant, il est très difficile et laborieux de fabriquer des aziridines sous des formes optiquement pures à grande échelle pour appliquer une synthèse asymétrique de composés d’aza. Heureusement, nous avons réussi à obtenir à la fois des énantiomères (2R) et (2S)-aziridine-2-carboxylates avec le groupe α-méthylbenzyle donneur d’électrons au niveau de l’azote en anneau sous forme d’aziridines non activées. Ces aziridines de départ ont deux groupes fonctionnels distincts: un anneau à trois membres hautement réactif et un carboxylate polyvalent. Ils sont applicables dans l’ouverture de l’anneau ou la transformation de l’anneau avec l’aziridine et dans la transformation du groupe fonctionnel à d’autres à partir du carboxylate. Ces deux énantiomères ont été utilisés dans la préparation de composés aminés acycliques et/ou aza-hétérocycliques biologiquement importants de manière asymétrique. Plus précisément, ce rapport décrit la première synthèse asymétrique opportune des deux énantiomères de produits naturels marins de type 5, 6-dihydrouracile, le biémamide B et D, en tant qu’inhibiteurs potentiels du TGF-β. Cette synthèse consistait en une réaction d’ouverture de l’anneau régio- et stéréosélective de l’aziridine-2-carboxylate et de la formation ultérieure de 4-aminotérastérahydropyrimidine-2,4-dione. Un autre exemple dans ce protocole portait sur une réaction de Mukaiyama hautement stéréosélective d’aziridine-2-carboxylate et d’éther d’énol de silyle, suivant l’ouverture intramoléculaire de l’anneau aziridine pour fournir un accès facile et facile à l'(-)-épiallo-isomuscarine.

Ici, nous rapportons la synthèse d’énantiopure aziridine-2-carboxylates. Le mélange diastéréomérique de (R)-(1R,2 S,5 R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (2) et de (S)-(1R,2S,5R)-2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl1-((R)-1-phényléthyl)aziridine-2-carboxylate (3) (4,1 g, 90 %) a été préparé en rendement quantitatif à partir de l’ester de 2,3-dibromopropane (-)-mentholyl et de la (1...

Dans cette étude, nous préparons les deux énantiomères de l’aziridine-2-carboxylate, qui sont utilisés dans la synthèse asymétrique d’alcaloïdes, y compris le biémamide B et D, et la (-)-épiallo-isomuscarine.

Préparation d’énoprures aziridines non activées et synthèse de biémamide B, D et d’épiallo-isomuscarine

Nitrogen-containing heterocycle aziridines are synthetically very valuable for the preparation of azacyclic and acyclic molecules. However, it is very ...

Au cours des 30 dernières années, le groupe du professeur Hyun-Joon Ha a étudié la chimie de l’aziridine et développé la synthèse de molécules précieuses contenant de l’azote de manière asymétrique. Dans cette expérience visuelle, nous montrons ici la synthèse du carboxylate d’énantiopure aziridine-2 et son application pour la synthèse des alcaloïdes biémamide B, D et épiallo-isomuscarine. Cette méthode montre la préparation à la fois de l’ester de L-méthanol énantiopure de 2R et du carboxylate d’aziridine-2 2S à grande échelle via un processus de cristallisation sélective.Dans cette expérience visuelle, nous avons montré la fabrication du carboxylate d’énantiopure aziridine-2 et son application pour la synthèse des alcaloïdes biémamide B, D et épiallo-isomuscarine. Le protocole de cet article est une méthode facile pour préparer des aziridines non activées à grande échelle, qui comprend des étapes simples comme la cristallisation, la filtration et le processus de chromatographie sur colonne. Commencez par ajouter 2, 3-dibromopropane L-méthanol ester 1A et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 250 millilitres, séchée au four, à deux cols, sous atmosphère d’azote.Utilisez une seringue hermétique pour ajouter 60 millilitres d’acétonitrile anhydre à la fiole de réaction. Ensuite, refroidissez le mélange réactionnel à zéro degré Celsius sur un bain de glace et remuez le mélange réactionnel pendant cinq minutes. Ajouter le carbonate de potassium dans le mélange réactionnel à la même température et continuer à remuer pendant 30 minutes.Ensuite, ajoutez la 2R-phényléthylamine par goutte à température ambiante et laissez le mélange réactionnel remuer pendant 12 heures. Ensuite, surveillez la progression de la réaction avec la chromatographie sur couche mince en utilisant 9:1 volume par volume d’acétate d’hexane éthyle comme éluant. Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur un papier filtre et ajouter de l’eau dans le filtrat organique.Extraire la couche organique avec de l’éther diéthylique deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation. Après séchage des extraits organiques combinés sur 7,5 grammes de sulfate de sodium anhydre, concentrez l’extrait organique sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un mélange brut d’aziridine chirale diastéréomérique contenant les deux isomères. Ensuite, ajoutez 8,7 grammes du mélange brut de dérivé de l’ester 1 de l’aziridine laziridine chirale dans 70 millilitres de méthanol dans une fiole à fond rond de 250 millilitres séchée au four.Ensuite, réchauffez le mélange réactionnel jusqu’à 70 degrés Celsius à l’aide d’un bain d’eau chaude et refroidissez le mélange réactionnel à moins 10 degrés Celsius jusqu’à ce que des cristaux solides se forment. Filtrer le composé solide sur un papier filtre pour obtenir 2,2 grammes d’ester de carboxylate R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-méthyl-cyclohexyle, 1R1 phényléthyl aziridine-2 et concentrer à nouveau la solution de filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Après avoir dissous le mélange réactionnel restant dans 50 millimètres d’éthanol, recristalliser à moins 10 degrés Celsius pour obtenir 1,2 gramme de R, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl 5-méthyl-cyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate et utiliser l’autre alcool-éthanol de la même manière que le méthanol à ce moment-là.Filtrer ensuite le produit recristallisé sur un papier filtre et concentrer complètement les 5,3 grammes bruts restants de solution de filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Ensuite, ajoutez 50 millilitres d’un solvant d’hydrocarbure pentane tout en maintenant la solution réactionnelle restante à moins 15 degrés Celsius et un composé solide de près de 1,9 gramme de S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1-phenylethyl aziridine-2 carboxylate ester est obtenu. Une fois les cristaux prêts, concentrer à nouveau la solution sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif et la dissoudre dans 30 millilitres d’un solvant hydrocarboné pentane.Recristalliser à nouveau à moins 15 degrés Celsius pour obtenir 8 grammes de S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyle, 5-méthomyloxyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate ester deux premiers. Ajouter R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-méthomyloxyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 25 millilitres, à deux cols, séchée au four, sous atmosphère d’azote. Ajouter 1,8 millilitre d’éthanol à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique et remuer à température ambiante.Ensuite, ajoutez du carbonate de potassium et laissez-le remuer à température ambiante pendant deux jours et surveillez la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince. Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur du papier filtre et ajouter de l’eau dans le filtrat organique. À l’aide d’un entonnoir de séparation, extraire la couche organique avec du dichlorométhane deux fois.Après avoir séché les extraits organiques combinés sur trois grammes de sulfate de sodium anhydre, utilisez un évaporateur rotatif pour se concentrer sous vide. Ensuite, purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice pour obtenir un produit pur de carboxylate de R-éthyl-1 R1 phényléthyl-aziridine-2. Pour synthétiser un composé ouvert à l’azide, transférer 500 milligrammes de carboxylate chiral de S-éthyle 1R1 phényléthyl aziridine-2 et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 50 millilitres, à deux cols, séchée au four, sous atmosphère ouverte.Ensuite, ajoutez de l’éthanol aqueux à 50% au mélange réactionnel. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à zéro degré Celsius, ajouter par goutte d’acide sulfurique concentré pour maintenir un pH de 4,0 et remuer pendant cinq minutes. Ensuite, ajoutez l’azoture de sodium en remuant le mélange réactionnel pendant 10 minutes à la même température, puis réchauffez à température ambiante.Ensuite, ajoutez du chlorure d’aluminium hexahydraté comme catalyseur à température ambiante et laissez remuer pendant trois heures supplémentaires. Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince et éteindre le mélange réactionnel avec deux portions de 20 millilitres de bicarbonate de sodium saturé. Ensuite, filtrez le mélange brut sur un tampon de célite avec de l’éthanol et concentrez le mélange réactionnel sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.Extraire la couche organique de dichlorométhane deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation. Sécher la couche organique combinée sur cinq grammes de sulfate de sodium anhydre pendant cinq minutes. Concentrez la couche organique brute sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un produit d’azoture brut.Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice en éluant avec de l’acétate d’éthyle ou de l’hexane à 40 % pour obtenir 490 milligrammes de composé ouvert à l’azoture sous forme de liquide visqueux. Le 2,3-dibromopropane L-méthyl ester et la 1R-phényléthylamine conduisent à la formation d’un mélange diastéréomérique de R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-méthomyloxyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboylate et de S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl 5-méthylcyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate. Le méthanol donne lieu à des formes énantiopures de R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl methocyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate, et le N-pentane donne naissance à S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate.La transestérification à l’aide de carbonate de magnésium ou de potassium avec des alcools tels que le méthanol et l’éthanol a donné un ester alkylique correspondant des carboxylates d’aziridine-2 chirale L’ouverture du cycle sélectif Regio du carboxylate d’aziridine-2 d’aziridine-2 via l’azide nucléophile par des réactions séquentielles conduit à la synthèse totale du biémamide B et du biémamide D.La réaction stéréo-sélective de Mukaiyama aldol de l’aldéhyde carboxylique de l’aziridine-2 chiral et de l’éther énol de silyle donne un adduit et son régio-et les transformations stéréo-sélectives ont donné moins l’épiallo-isomuscarine. Nous avons réussi à préparer à la fois un méthyle énantiopure et un ester de carboxylates d’aziridine-2 2R et 2S à grande échelle via un processus de cristallisation sélective. Après avoir fabriqué des carboxylates d’énantiopure aziridine-2, nous avons montré ici son application pour la synthèse totale des alcaloïdes bémamide B, D et épiallo-isomuscarine.

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