Name: Imagerie TEP/RM non invasive dans un modèle murin orthotopique de carcinome hépatocellulaire (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-08-31T13:40:00.000+00:00
Duration: 7 min 47 s
Description: Découvrez l'imagerie TEP/RM non invasive pour étudier l'hypoxie tumorale dans un modèle murin orthotopique de carcinome hépatocellulaire. Cette méthode permet le suivi en temps réel de la biologie tumorale.

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Nous reconnaissons le soutien du Hong Kong Anticancer Trust Fund, Hong Kong Research Grants Council Collaborative Research Fund (CRF C7018-14F) pour les expériences d’imagerie des petits animaux. Nous remercions également le Molecular Imaging and Medical Cyclotron Center (MIMCC) de l’Université de Hong Kong pour le soutien de [18 F]FMISO et [18F]FDG.

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<li>Wong, T. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((CRAF+methylation+by+PRMT6+regulates+aerobic+glycolysis-driven+hepatocarcinogenesis+via+ERK-dependent+PKM2+nuclear+relocalization+and+activation%5BTitle%5D)+AND+%22Hepatology%22%5BJournal%5D)">CRAF methylation by PRMT6 regulates aerobic glycolysis-driven hepatocarcinogenesis via ERK-dependent PKM2 nuclear relocalization and activation.</a> Hepatology. 71 (4), 1279-1296 (2020).</li>
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<li>Shi, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Longitudinal+evaluation+of+five+nasopharyngeal+carcinoma+animal+models+on+the+microPET%2FMR+platform%5BTitle%5D)+AND+%22European+Journal+of+Nuclear+Medicine+and+Molecular+Imaging%22%5BJournal%5D)">Longitudinal evaluation of five nasopharyngeal carcinoma animal models on the microPET/MR platform.</a> European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 49 (5), 1497-1507 (2021).</li>
<li>Kilian, K., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Imaging+of+hypoxia+in+small+animals+with+F+fluoromisonidasole%5BTitle%5D)+AND+%22Nukleonika%22%5BJournal%5D)">Imaging of hypoxia in small animals with F fluoromisonidasole.</a> Nukleonika. 61 (2), 219-223 (2016).</li>
<li>Kawamura, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Evaluation+of+optimal+post-injection+timing+of+hypoxic+imaging+with+18F-Fluoromisonidazole-PET%2FCT%5BTitle%5D)+AND+%22Molecular+Imaging+and+Biology%22%5BJournal%5D)">Evaluation of optimal post-injection timing of hypoxic imaging with 18F-Fluoromisonidazole-PET/CT.</a> Molecular Imaging and Biology. 23 (4), 597-603 (2021).</li>
</ol>

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.

Dans cette étude, nous avons décrit les procédures pour effectuer HAL sur des xénogreffes de CHC orthotopiques hépatiques utilisant des tumeurs sous-cutanées, ainsi que des méthodes de surveillance non invasive de l’hypoxie tumorale dans les xénogreffes orthotopiques en utilisant [18 F]FMISO et [18F]FDG PET/MR. Nous nous intéressons à l’imagerie métabolique de divers modèles de cancer et de maladie pour le diagnostic précoce et l’évaluation de la réponse au traitement11,13,14,15</s...

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le sixième cancer le plus diagnostiqué et la troisième cause de décès par cancer dans le monde, avec plus de 900 000 nouveaux cas et 800 000 décès en 20201. Le principal facteur de risque est la cirrhose, qui survient à la suite d’infections virales (virus de l’hépatite B et C), de l’abus d’alcool, du diabète et de la stéatohépatite2 non alcoolique. La prise en charge du CHC est assez complexe et plusieurs options de traitement sont disponibles, notamment la résection chirurgicale, l’ablation thermique ou chimique, la transplantation, la chimioembolisation transartérielle, la radiothérapie et la chimiothérapie, selon la stadification de la maladie 2,3. Le CHC est une tumeur réfractaire à la chimiothérapie avec récidive de la maladie chez jusqu’à 70% des patients suivant un traitement à visée curative2.
Malgré le degré élevé d’hétérogénéité tumorale, le CHC est associé à deux résultats communs : (i) le CHC est très hypoxique, et (ii) l’hypoxie tumorale est liée à une plus grande agressivité tumorale et à l’échec du traitement. La prolifération incontrôlée des cellules CHC entraîne un taux de consommation d’oxygène élevé qui précède la vascularisation, créant ainsi un microenvironnement hypoxique. De faibles niveaux d’oxygène intra-tumoral déclenchent alors une gamme de réponses biologiques qui influencent l’agressivité tumorale et la réponse au traitement. Les facteurs inductibles par l’hypoxie (HIF) sont souvent reconnus comme les régulateurs transcriptionnels essentiels dans la réponse à l’hypoxie 2,3. Par conséquent, la capacité de détecter l’hypoxie est cruciale pour visualiser les tissus néoplasiques et identifier les sites inaccessibles, qui nécessitent des procédures invasives. Il aide également à mieux comprendre les changements moléculaires qui conduisent à l’agressivité tumorale et à améliorer les résultats du traitement des patients.
L’imagerie moléculaire par tomographie par émission de positrons (TEP) est couramment utilisée dans le diagnostic et la stadification de nombreux cancers, y compris le CHC. En particulier, l’utilisation combinée de l’imagerie TEP à double traceur impliquant [18 F]Fluorodésoxyglucose ([18F]FDG) et [11C]Acétate peut augmenter significativement la sensibilité globale dans le diagnostic du CHC 4,5. L’imagerie de l’hypoxie, d’autre part, peut être réalisée en utilisant le marqueur hypoxique couramment utilisé [18 F]Fluoromisonidazole ([18F]FMISO). En pratique clinique, l’évaluation non invasive de l’hypoxie est importante pour différencier les différents types de tumeurs et de régions pour la planification de la radiothérapie6.
L’imagerie préclinique est devenue un outil indispensable pour l’évaluation non invasive et longitudinale de modèles murins pour différentes maladies. Un modèle de CHC robuste et hautement reproductible représente une plate-forme importante pour la recherche préclinique et translationnelle sur la physiopathologie du CHC humain et l’évaluation de nouvelles thérapies. Avec l’imagerie TEP, les comportements in vivo peuvent être élucidés pour fournir des informations importantes au niveau moléculaire pour un point temporel donné. Ici, nous décrivons un protocole pour la génération de xénogreffes orthotopiques du CHC ligature de l’artère hépatique (HAL) et l’analyse de leur métabolisme tumoral in vivo en utilisant [18 F]FMISO et [18F]FDG PET/MR. L’incorporation de HAL permet d’obtenir un modèle approprié de xénogreffes de souris CHC transgéniques ou induites chimiquement pour étudier l’hypoxie tumorale in vivo, car HAL peut bloquer efficacement l’apport sanguin artériel pour induire une hypoxie intra-tumorale 7,8. En outre, contrairement à la coloration immunohistochimique ex vivo à l’aide de pimonidazole, les modifications du métabolisme tumoral résultant de l’hypoxie peuvent être facilement visualisées et quantifiées avec précision de manière non invasive à l’aide de l’imagerie TEP, ce qui permet une évaluation longitudinale de la réponse au traitement ou une mesure de l’émergence d’une résistance 3,7,8 . Notre méthode présentée ici permet la création d’un modèle de CHC hypoxique robuste ainsi qu’une surveillance non invasive de l’hypoxie tumorale à l’aide de l’imagerie TEP/RM pour étudier la biologie du CHC in vivo.

<table><tbody><tr><td>Solution saline stérile à 0,9 %</td><td>BBraun</td><td>N/A</td><td>Perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %, 500 mL</td></tr><tr><td>10# Lame de scalpel</td><td>RWD Life Science Co.,Ltd</td><td>S31010-01</td><td>Outil de chirurgie animale</td></tr><tr><td>Solution de povidone iodée à 10 %</td><td>Banitore</td><td>6.425.678</td><td>Pour la désinfection</td></tr><tr><td>Aiguille 25G avec une seringue de 1 mL</td><td>BD PrecisionGlide</td><td>N/A</td><td>Seringue de 1 mL avec aiguille 25G pour suspensions cellulaires injections</td></tr><tr><td>Seringue de 5 mL</td><td>Terumo</td><td>SS05L</td><td>Seringue de 5 mL Luer Lock</td></tr><tr><td>70 % Ethanol</td><td>Merck</td><td>1.07017</td><td>Pour la désinfection</td></tr><tr><td>Compteur de cellules automatisé</td><td>Invitrogen</td><td>AMQAF2000</td><td>Pour le comptage cellulaire automatisé</td></tr><tr><td>Buprénorphine</td><td>HealthDirect</td><td>N/A</td><td>Injection sous-cutanée (0,05-0,2 mg/kg/12 heures) pour analgésique après l’opération</td></tr><tr><td>Boîte de culture cellulaire (60 mm de diamètre)</td><td>Thermo Scientific</td><td>150462</td><td>Pour le traitement des tissus tumoraux</td></tr><tr><td>Centrifugeuse</td><td>Sigma</td><td>3-16KL, rotor à angle fixe 12311</td><td>Pour la collecte de suspensions cellulaires</td></tr><tr><td>Centrifugeuse Tube conique</td><td>Eppendorf</td><td>EP0030122151</td><td>Pour la collecte de suspensions cellulaires</td></tr><tr><td>Milieux de culture (Dulbecco' Eagle modifié' s medium)</td><td>Gibco</td><td>10566024</td><td>glucose élevé, GlutaMAX&trade ; Supplément</td></tr><tr><td>Pied à coulisse numérique</td><td>RS PRO</td><td>841-2518</td><td>Pour la mesure de la taille des tumeurs sous-cutanées</td></tr><tr><td>Chaleur directe CO2 </sous>incubateur</td><td>Techcomp Limited</td><td>NU5841</td><td>Pour la culture cellulaire</td></tr><tr><td>Calibrateur</td><td>de dose Biodex</td><td>&nbsp ; N/A</td><td>Atomlab 500</td></tr><tr><td>DPBS (Dulbecco' s solution saline tamponnée au phosphate)</td><td>Gibco</td><td>14287072</td><td>Pour le lavage cellulaire et l’injection</td></tr><tr><td>Lubrifiant pour les yeux</td><td>Alcon Duratears</td><td>&nbsp ; N/A</td><td>Pommade lubrifiante oculaire stérile, 3,5 g</td></tr><tr><td>Sérum de veau fœtal (FBS)</td><td>Gibco</td><td>A4766801</td><td>Utilisé pour une large gamme de types de cellules, en particulier les lignées cellulaires sensibles</td></tr><tr><td>Pinces (courbées, fines et droites, émoussées)</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>F12012-10 & F12011-13</td><td>Outil de chirurgie animale</td></tr><tr><td>Coussin chauffant</td><td>ALA Scientific Instruments</td><td>N/A</td><td>Coussin chauffant pour souris pendant l’opération</td></tr><tr><td>Seringue à insuline</td><td>Terumo</td><td>10ME2913</td><td>Seringue à insuline de 1 mL avec aiguille pour injections de radiotraceur</td></tr><tr><td>Logiciel de fusion InterView</td><td>Mediso</td><td>Version 3.03</td><td>Logiciel de post-traitement et d’analyse d’images</td></tr><tr><td>Microscope inversé</td><td>Yu Lung Scientific Co., Ltd</td><td>BM-209G</td><td>Pour la visualisation de la morphologie cellulaire</td></tr><tr><td>Isoflurane</td><td>Chanelle Pharma</td><td>&nbsp ; N/A</td><td>Iso-Vet, anesthésique par inhalation, 250 mL</td></tr><tr><td>de kétamine</td><td>Alfasan International B.V.</td><td>HK-37715</td><td>Kétamine 10 % solution injectable, 10 mL&nbsp ;</td></tr><tr><td>Oxygène médical</td><td>Linde HKO</td><td>101-HR</td><td>gaz comprimé, pureté de 99,5</td></tr> % <tr><td>nanoScan PET/MR Scanner</td><td>Mediso</td><td>&nbsp ; N/A</td><td>3 Tesla MR</td></tr><tr><td>Porte-aiguille</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>F31026-12</td><td>Outil de chirurgie animale</td></tr><tr><td>Logiciel Nucline nanoScan Mediso</td><td></td><td>Version 3.0</td><td>Logiciel d’exploitation du scanner</td></tr><tr><td>Suture en nylon (6/0 et 5/0)</td><td>Healthy Medical Company Ltd</td><td>000524 & 000526</td><td>Outil de chirurgie animale</td></tr><tr><td>Pénicilline- Streptomycine</td><td>Gibco</td><td>15140122</td><td>Milieux de culture pour une concentration finale de 50 à 100 UI/mL de pénicilline et de 50 à 100 &micro ; g/mL de streptomycine.</td></tr><tr><td>Pentabarbital</td><td>AlfaMedic</td><td>13003</td><td>Injection intrapéritonéale (330 mg/kg) pour induire l’arrêt de la respiration des souris</td></tr><tr><td>Ciseaux tranchants</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>S14014-10</td><td>Outil de chirurgie animale</td></tr><tr><td>Ciseaux à ressort</td><td>RWD Life Science Co.,ltd</td><td>S11005-09</td><td>Outil de chirurgie animale</td></tr><tr><td>Trypan Blue Solution, 0,4 %</td><td>Gibco</td><td>15250061</td><td>Pour le comptage cellulaire</td></tr><tr><td>Trypsine-éthylènediaminetétraacétique (EDTA, 0,25 %), rouge de phénol.</td><td>Gibco</td><td>25200072</td><td>Pour la digestion cellulaire</td></tr><tr><td>Xylazine</td><td>Alfasan International B.V.</td><td>HK-56179</td><td>Xylazine solution injectable à 2 %, 30 mL</td></tr></tbody></table>

imagerie tep/rm non invasive dans un modèle murin orthotopique de carcinome hépatocellulaire

Non-Invasive PET/MR Imaging in an Orthotopic Mouse Model of Hepatocellular Carcinoma

Les modèles expérimentaux précliniques de carcinome hépatocellulaire (CHC) qui récapitulent la maladie humaine représentent un outil important pour étudier la tumorigenèse et évaluer de nouvelles approches thérapeutiques. L’imagerie non invasive du corps entier utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) fournit des informations essentielles sur les caractéristiques in vivo des tissus au niveau moléculaire en temps réel. Nous présentons ici un protocole pour la création de xénogreffes orthotopiques du CHC avec et sans ligature de l’artère hépatique (HAL) pour induire l’hypoxie tumorale et l’évaluation de leur métabolisme tumoral in vivo en utilisant [18 F]Fluoromisonidazole ([18 F]FMISO) et [18 F]Fluorodésoxyglucose ([18F]FDG) TEP/résonance magnétique (RM). L’hypoxie tumorale pouvait être facilement visualisée à l’aide du marqueur d’hypoxie [18 F]FMISO, et il a été constaté que l’absorption de [18 F]FMISO était plus élevée chez les souris CHC ayant subi HAL que dans le groupe non-HAL, alors que [18F]FDG ne pouvait pas distinguer l’hypoxie tumorale entre les deux groupes. Les tumeurs HAL ont également montré un niveau plus élevé d’expression du facteur inductible par l’hypoxie (HIF)-1α en réponse à l’hypoxie. La quantification des tumeurs HAL a montré une augmentation de 2,3 fois de l’absorption de [18F]FMISO sur la base de l’approche d’absorption de la valeur standardisée (SUV).

Pour obtenir un bloc tumoral approprié pour les implantations orthotopiques successives, des clones stables ont d’abord été générés par injection sous-cutanée de 200 μL de suspension cellulaire dans DPBS (contenant des cellules MHCC97L) dans le flanc inférieur de souris nues (Figure 1A). La croissance tumorale a été surveillée et, lorsque la taille de la tumeur a atteint 800-1000 mm 3 (environ 4 semaines après l’injection), les souris ont été euthanasiées et le bloc tumoral résultant a<...

Ici, nous présentons un protocole pour créer des xénogreffes orthotopiques de carcinome hépatocellulaire avec et sans ligature de l’artère hépatique et effectuer une imagerie non invasive par tomographie par émission de positrons (TEP) de l’hypoxie tumorale en utilisant [18 F]Fluoromisonidazole ([18 F]FMISO) et [18 F]Fluorodésoxyglucose ([18F]FDG).

Imagerie TEP/RM non invasive dans un modèle murin orthotopique de carcinome hépatocellulaire

Preclinical experimental models of hepatocellular carcinoma (HCC) that recapitulate human disease represent an important tool to study tumorigenesis and ...

Nos méthodes créent un modèle fiable de carcinome hépatocellulaire hypoxique pour l’imagerie non invasive de l’hypoxie tumorale afin d’étudier la biologie du CHC in vivo, ce qui peut mieux récapituler le développement du cancer chez l’homme. Notre modèle fiable de CHC associé à une méthode d’image hautement productible constitue une plate-forme importante pour la recherche translationnelle sur la physiopathologie du CHC humain. La surveillance en temps réel de l’hypoxie tumorale fournit des informations sur les changements moléculaires conduisant à l’agressivité tumorale, permettant de déterminer les zones d’hypoxie et de prédire la réponse au traitement.Bien que la chirurgie intraabdominale puisse être techniquement difficile, une planification et des soins adéquats aux animaux amélioreront le taux de réussite global de la chirurgie et le bien-être des petits animaux. Pour commencer, stérilisez la région dorsale d’une souris anesthésiée âgée de 6 à 8 semaines sur le côté gauche ou droit du flanc inférieur avec de l’éthanol à 70%. Ensuite, utilisez une pince pour soulever la peau et insérez doucement l’aiguille d’injection en dessous.Pour éviter une fuite accidentelle de la suspens

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Une technique d’imagerie TEP in vivo pour détecter des tumeurs dans un modèle murin à l’aide d’anticorps radiomarqués

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