Préparation de bisaziridines contiguës pour les réactions régiosélectives d’ouverture de cycle
28 juillet 2022
Des bisaziridines contiguës contenant des aziridines non activées et activées ont été synthétisées par aziridinations organocatalytiques asymétriques, puis soumises à des réactions chimiosélectives d’ouverture de cycle dans des conditions acides ou basiques. Le cycle aziridine non activé s’ouvre avec des nucléophiles moins réactifs dans des conditions acides, tandis que le cycle aziridine activé s’ouvre avec des nucléophiles plus réactifs dans des conditions de base.
L’importance de notre protocole est la conception rationnelle de bisaziridine contiguë contenant à la fois des aziridines activées et non activées, et la soumettre à des réactions régiosélectives d’ouverture de cycle avec divers nucléophiles. L’avantage de cette technique est qu’elle permet la synthèse de molécules riches en azote à l’aide d’outils de modélisation prédictive pour les ouvertures sélectives des cycles. Le protocole actuel peut être utilisé pour développer des méthodes pratiques pour la synthèse de composés bioactifs enrichis en azote et de produits naturels.
Pour commencer, séchez à la flamme une fiole à fond rond de 50 millilitres munie d’une barre d’agitation et d’un septum sous vide. Après l’avoir refroidi à température ambiante, remplissez-le de gaz argon. Ajouter ensuite du méthanol anhydre et de l’aldéhyde dans la fiole et agiter la solution pendant une minute.
Ensuite, ajoutez du borohydrure de sodium à la solution agitée et agitez le mélange réactionnel à zéro degré Celsius pendant une heure. Surveiller la progression de la réaction par CCM, en utilisant de l’acétate d’éthyle et des hexanes comme éluant. Après une heure, tremper le mélange réactionnel avec de l’eau distillée et extraire avec de l’acétate d’éthyle dans un entonnoir séparateur.
Sécher la couche organique combinée sur du sulfate de sodium anhydre, filtrer et concentrer sous vide. Purifier le résidu brut par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle et des hexanes comme éluant, afin d’isoler les produits purs sous forme de liquide jaune. Ensuite, confirmez le produit par RMN et mesures polarimétriques.
Tout d’abord, sécher à la flamme une fiole à fond rond de cinq millilitres munie d’une barre d’agitation et d’un septum dans des conditions de vide. Ensuite, refroidissez-le à température ambiante tout en le remplissant de gaz argon. Ensuite, ajoutez la bisaziridine et l’acide acétique préalablement synthétisés dans la fiole.
Remuer le mélange à température ambiante pendant cinq heures et surveiller la progression de la réaction par CCM, en utilisant de l’acétate d’éthyle et des hexanes comme éluant. Après cinq heures, retirer l’acide acétique sous vide et purifier le résidu brut par chromatographie flash sur gel de silice avec de l’acétate d’éthyle et des hexanes comme éluant, afin d’isoler le produit pur sous forme de liquide jaune. Confirmez le produit par des mesures RMN et polarimétriques.
Le spectre RMN du proton a révélé un pic à 1,42 ppm, correspondant à l’hydrogène de l’alcool dans l’alcool éthylique adjacent à l’aziridine, indiquant la réduction d’un aldéhyde en alcool éthylique. De plus, les pics à 4,00 et 3,54 ppm représentent les hydrogènes de méthylène dans l’alcool éthylique. Le pic observé à 2,13 ppm correspond aux hydrogènes méthyliques de l’acétate, tandis que les pics à 4,43 et 4,15 ppm correspondent aux hydrogènes de méthylène adjacents à l’acétate formés après la réaction d’ouverture du cycle aziridine.
La réduction impliquant NaBH4 s’est avérée exothermique et maintient donc la température de réaction à zéro degré Celsius. En outre, des précautions sont nécessaires lors de la trempe de NaBH4 par H2O. Nous pensons que cette technique stimulera la recherche vers le développement de méthodes pratiques pour la construction de molécules complexes enrichies en azote ayant des activités biologiques.
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Aperçu
Cette étude présente un protocole pour la conception rationnelle de bisaziridines contigus, comprenant à la fois des aziridines activées et non activées. L'accent est mis sur des réactions d'ouverture régiosélective de cycle avec divers nucléophiles, améliorant ainsi la synthèse de composés riches en azote.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Chimie synthétique
- Organocatalyse
- Synthèse organique
Contexte
- Les bisaziridines contiguës sont précieuses en synthèse organique.
- Les aziridines peuvent être activées ou non activées, ce qui influence leur réactivité.
- Les réactions régiosélectives sont cruciales pour la synthèse de molécules complexes.
- Cette étude vise à améliorer les méthodes de synthèse de composés bioactifs riches en azote.
Objectif de l'étude
- Développer un protocole pour la synthèse de bisaziridines contigus.
- Explorer l'ouverture chimiosélective de cycles aziridines.
- Utiliser la modélisation prédictive pour des ouvertures sélectives de cycles.
Méthodes utilisées
- Aziridinations organocatalytiques asymétriques.
- Réactions d'ouverture de cycle chimiosélectives en conditions acides et basiques.
- Utilisation de nucléophiles variés pour la régiosélectivité.
- Application d'outils de modélisation prédictive.
Résultats principaux
- Synthèse réussie de bisaziridines contigus.
- Mise en évidence de la réactivité différente des aziridines activées par rapport aux aziridines non activées.
- Utilisation efficace de nucléophiles dans des conditions variées.
- Potentiel pour la synthèse de composés bioactifs enrichis en azote.
Conclusions
- Le protocole améliore la synthèse de molécules riches en azote.
- Une ouverture régiosélective de cycle peut être obtenue par modélisation prédictive.
- Cette méthode a des implications pour le développement de produits naturels.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle pour l'industrie
La synthèse efficace de bisaziridines contiguës présentant divers substituants N permet des réactions d'ouverture régiosélective de cycle, élargissant ainsi l'accès à des squelettes riches en azote pour la chimie médicinale. Ce protocole soutient la modélisation prédictive de transformations sélectives, ayant un impact direct sur la conception précoce des composés et les stratégies de fonctionnalisation. L'approche renforce la diversité du portefeuille en facilitant la construction d'architectures moléculaires complexes et bioactives pertinentes pour la découverte de médicaments.
Applications stratégiques en recherche et développement en biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Permet la conception rationnelle de molécules riches en azote pour l'interrogation ciblée.
- Prend en charge la réduction des risques mécanistiques grâce à la fonctionnalisation régiosélective de motifs d'aziridine.
- Facilite la confiance prédictive dans le choix des voies de synthèse pour des échafaudages proches des composés leaders.
Développement de tests et criblage
- Permet d'accéder à des composés fonctionnalisés structurellement diversifiés pour les bibliothèques de criblage.
- Produit des dérivés de réouverture régiosélective reproductibles, adaptés aux tests en aval.
- Facilite la standardisation des intermédiaires synthétiques pour une évaluation fiable des composés.
Recherche translationnelle et préclinique
- Permet la synthèse de pyrrolidines chirales multi-substituées possédant une activité biologique potentielle.
- Répond au besoin de structures riches en azote dans l'optimisation des candidats précliniques.
- Facilite la continuité entre la découverte synthétique et le développement de composés translationnels.
Intégration du pipeline et du flux de travail
Ce protocole s'intègre aux étapes précoces de la découverte et de l'identification de composés candidats, en offrant une plateforme permettant de générer et de modifier des squelettes riches en azote avec une précision régiosélective.
- Biologie de la découverte : Facilite la vérification d'hypothèses en permettant l'accès à des aziridines fonctionnalisées et diversifiées pour l'exploration de voies biologiques.
- Criblage : Produit des composés reproductibles et régiosélectifs destinés à être intégrés dans des collections de criblage.
- Analyse : Fournit des données quantitatives de RMN et de polarimétrie pour confirmer l'identité et la pureté des produits.
- Recherche translationnelle : Permet la synthèse de molécules complexes pertinentes pour les études précliniques.
- Réutilisation interprogrammes : Met en place une plateforme synthétique réutilisable pour la génération de composés riches en azote dans divers programmes.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive et réduit l'ambiguïté mécanistique dans la synthèse de squelettes azotés.
- Valeur opérationnelle : Normalise les protocoles de réouverture régiosélective des cycles pour assurer la reproductibilité et la montée en échelle.
- Valeur stratégique : Permet de prendre des décisions éclairées d'aller/arrêt en élargissant l'espace chimique accessible.
- Impact sur le portefeuille : Favorise la priorisation ajustée au risque de nouveaux squelettes fonctionnalisés à promouvoir.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en organocatalyse et en chimie synthétique régiosélective.
- Suppose l'accès à une infrastructure de RMN, de polarimétrie et de chromatographie pour la validation des produits.
- Exige un contrôle rigoureux de la température et des réactifs lors des étapes de réduction exothermiques.
- Une standardisation entre les équipes est essentielle pour assurer la reproductibilité dans les environnements de recherche et développement multisites.
- Des adaptations peuvent être nécessaires selon les classes de nucléophiles ou les substrats d'aziridine utilisés.
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