Synthèse d’un dérivé d’ibuprofène borylé par couplage croisé Suzuki et réactions de boracarboxylation alcène

Ce protocole fournit une voie facile pour synthétiser un nouveau dérivé de bora-ibuprofène avec un rendement modéré en deux étapes en utilisant la chimie de paillasse conventionnelle, et sans avoir besoin d’une boîte à gants remplie d’azote. Le couplage croisé en tandem et le travail catalysé par le cuivre des protocoles d’oxylation peuvent être appliqués à divers dérivés du styrène alpha-substitués et non substitués. Purifier le bora-ibuprofène à l’aide du bilan aqueux décrit peut être difficile.

Parfois, des traces et des puretés resteront après la purification. Si nécessaire, une ou plusieurs recristallisations élimineront ces traces d’impuretés. Commencer à synthétiser le 4-isobutylstyrène par couplage croisé Suzuki en ajoutant de la tétrakistriphénylphosphine de palladium et du carbonate de potassium anhydre dans un flacon à scintillation de 40 millilitres contenant une barre d’agitation magnétique.

Scellez le flacon avec un bouchon de décharge de pression et encapsulez complètement le joint du flacon à l’aide de ruban électrique avant de purger le mélange réactionnel avec de l’argon pendant deux minutes. Ajouter ensuite un bromo-4-isobutylbenzène dans le flacon, suivi d’un tétrahydrofurane anhydre obtenu à partir d’un système de purification de solvant à flux continu d’argon, et commencer l’agitation magnétique. Ensuite, ajoutez de l’eau désionisée barbotée d’argon et de l’ester de pinacol d’acide vinylboronique au mélange réactionnel.

Purger le mélange réactionnel avec de l’argon pendant cinq minutes. Une fois la purge terminée, chauffer le mélange réactionnel sur une plaque chauffante sous agitation à 85 degrés Celsius pendant 24 heures. Pour assurer l’achèvement de la réaction après 24 heures, retirer une petite partie aliquote du mélange réactionnel.

Diluez-le avec deux millilitres de dichlorométhane et effectuez une chromatographie sur couche mince à l’aide d’hexane. Lors de la confirmation de la consommation de réactifs par TLC, ajouter le mélange réactionnel dans un entonnoir séparateur de 125 millilitres, suivi de l’ajout de 30 millilitres d’eau désionisée. Maintenant, effectuez l’extraction avec cinq millilitres de dichlorométhane trois fois et combinez les extraits organiques dans une fiole Erlenmyer de 125 millilitres.

Jetez la couche aqueuse. Transférer les extraits organiques combinés dans un entonnoir de séparation de 125 millilitres et le laver avec 30 millilitres de saumure. Après avoir transféré la couche organique dans une fiole Erlenmyer séparée de 125 millilitres, mélangez-la avec cinq grammes de sulfate de sodium et agitez la fiole pendant au moins 20 secondes.

Utilisez un entonnoir Buchner pour filtrer la solution sous vide dans un ballon filtrant de 125 millilitres. Concentrer le filtrat dans une fiole à fond rond de 100 millilitres en appliquant le vide jusqu’à ce qu’une huile visqueuse jaune pâle soit produite. Pour obtenir du 4-isobutylstyrène pur, purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en utilisant 100% d’hexane comme éluant.

Pour synthétiser le bora-ibuprofène à partir du 4-isobutylstyrène, ajouter le chlorure de N, N dicyclohexyl-imidazolium et le butoxyde tertiaire de sodium dans un flacon à scintillation de 40 millilitres contenant une barre d’agitation magnétique. Scellez le flacon avec un septum hermétique et purgez-le immédiatement avec de l’argon pendant cinq minutes. Maintenant, à l’aide d’une seringue, ajoutez 20 millilitres de tétrahydrofurane anhydre et dégazé dans le flacon de scintillation contenant le mélange de ligand et de base.

Remuez la solution obtenue pendant 30 minutes supplémentaires après l’avoir purgée avec de l’argon pendant cinq minutes. Pendant ce temps, ajoutez soigneusement 119 milligrammes de chlorure cuivrique dans un autre flacon à scintillation de 40 millilitres contenant une barre d’agitation magnétique. Scellez-le avec un septum hermétique et purgez immédiatement le flacon avec de l’argon pendant cinq minutes.

Après agitation pendant 30 minutes, transférer la solution de ligand dans le flacon de scintillation contenant du chlorure cuivrique sous un flux d’argon positif. Remuez la solution résultante pendant une heure pour générer le catalyseur. Dans une fiole à fond rond de 500 millilitres contenant une barre d’agitation magnétique, ajouter 5,08 grammes de bis(pinacolato)diboron.

Scellez correctement la fiole et ajoutez 140 millilitres de THF et 1,8 millilitre de 4-isobutylstyrène dans la fiole avant de la purger avec de l’argon pendant cinq minutes. Ensuite, purgez immédiatement la fiole à fond rond avec du dioxyde de carbone non désossé. Ajoutez lentement la solution catalytique pendant environ 30 secondes et continuez à purger avec du dioxyde de carbone sec pendant 15 minutes avant de maintenir la réaction sous agitation à température ambiante pendant 16 heures.

Une fois la réaction terminée, concentrer le mélange pendant 15 à 30 minutes sous vide, puis l’acidifier avec 30 millilitres d’acide chlorhydrique aqueux 1-Molar. Ajoutez ensuite 50 millilitres d’éther diéthylique au mélange réactionnel acidifié et agitez la solution pendant 10 secondes avant de la transférer dans un entonnoir de séparation de 500 millilitres. Séparer les couches organiques et aqueuses et ajouter la couche aqueuse dans une fiole d’Erlenmyer d’un litre.

Extraire la couche organique huit fois avec 50 millilitres de bicarbonate de sodium saturé et transférer les extraits aqueux dans une fiole Erlenmyer séparée d’un litre. Acidifiez lentement et soigneusement l’extrait aqueux combiné avec de l’acide chlorhydrique 12-Molar et transférez la solution dans un entonnoir de séparation propre de 500 millilitres. Extraire la solution aqueuse huit fois avec 50 millilitres de dichlorométhane.

Transférer les extraits organiques dans une fiole Erlenmyer propre d’un litre, ajouter 50 grammes de sulfate de sodium à l’extrait organique et agiter la fiole pendant 20 secondes. Ensuite, filtrez la solution à travers un entonnoir Buchner et recueillez-la dans un ballon de filtration propre de 1000 millilitres avant de transférer le filtrat dans une fiole à fond rond pour le concentrer sous vide. Dissoudre le résidu dans 10 millilitres d’heptane de qualité CLHP et le conserver dans un congélateur à 20 degrés Celsius pendant la nuit pour produire du bora-ibuprofène pur recristallisé.

Le protocole de synthèse décrit a produit de manière fiable du 4-isobutylstyrène avec un rendement de 89%. Alors que le rendement pour la synthèse de paillasse du bora-ibuprofène s’est avéré être de 59%Le spectre RMN protonique du 4-isobutyl styrène a montré une division AMX, une signature des dérivés monosubstitués du styrène. Les résonances sont apparues comme un doublet à 5,17 ppm, un autre doublet à 5,69 ppm et un doublet de doublets à 6,62 à 6,78 ppm.

Une autre caractéristique était le proton d’isobutylméthane apparaissant sous forme de nonet à 2,37 à 2,52 ppm, avec des groupes méthyle correspondants à 0,89 ppm. Les neuf résonances observées dans le spectre 13 C-RMN du 4-isobutylstyrène étaient également en bon accord avec sa structure. Le spectre proton-RMN du bora-ibuprofène a montré le schéma de division ABX caractéristique.

Les résonances A et B sont apparues comme un doublet de doublets à 1,53 et 1,29 ppm, tandis que la résonance X est apparue à 3,82 ppm. Le spectre RMN 13-C du bora-ibuprofène a montré un signal large à 16 ppm, indiquant un carbone quadrupolaire élargi lié au bore. Une autre résonance significative était à 180,8 ppm correspondant au carbone carbonyle du groupe acide carboxyle libre.

Le spectre RMN 11-B a montré une seule résonance large à 33,4 ppm, indiquant un ester boronique trivalent. Il est important d’encapsuler correctement la libération de pression du bouchon du flacon pour empêcher l’air ou l’humidité de pénétrer. En outre, du dioxyde de carbone gazeux de qualité suffisamment pure doit être utilisé, en particulier 99,8% ou sec d’os.

Cette technique donne accès à du bora-ibuprofène unique dans des produits similaires qui pourraient maintenant être fonctionnalisés par l’acide carboxylique ou les groupes fonctionnels de bore.