Name: Synthèse d’un dérivé d’ibuprofène borylé par couplage croisé Suzuki et réactions de boracarboxylation alcène (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2022-11-30T14:10:00.000+00:00
Duration: 8 min 56 s
Description: Découvrez la synthèse d'un dérivé borylé de l'ibuprofène par couplage croisé Suzuki et boracarboxylation alcène. Cette méthode en deux étapes utilise une chimie conventionnelle sur paillasse sans boîte à gants.

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Nous tenons à remercier les programmes CAREER et IRM de la National Science Foundation (CHE-1752986 et CHE-1228336), le West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), les programmes West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) et Summer Undergraduate Research Experience (SURE) (ACR), ainsi que la famille Brodie (Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation) pour leur généreux soutien à cette recherche.

1. Synthèse du 4-isobutylstyrène par couplage croisé Suzuki du 1-bromo-4-isobutylbenzène avec l’ester de pinacol de l’acide vinylboronique
<ol><li>Ajouter 144 mg de palladium(0) tétrakistriphénylphosphine (5 % en morc, voir le tableau des matières), 1,04 g de carbonate de potassium anhydre (2 éq) et une barre d’agitation magnétique (0,5 po x 0,125 po) dans un flacon à scintillation de 40 mL, puis sceller avec un bouchon de décharge de pression. Encapsulez complètement le joint du flacon avec du ruban électrique.<ol><li>Purger le mélange réactionnel avec de l’argon pendant 2 min. Après les 2 minutes, ajouter 1,07 g de 1-bromo-4-isobutylbenzène (1 éq, voir le tableau des matières), puis ajouter 13 mL de tétrahydrofurane anhydre (THF) obtenu à partir d’un système de purification de solvant (ou pot immobile) à flux continu d’argon, puis commencer l’agitation magnétique. NOTE: Le gaz argon peut être remplacé par de l’azote gazeux sec.</li>
		<li>Ajouter 1,5 mL d’eau désionisée barbotée d’argon à la solution, suivi de 0,72 mL d’ester de pinacol d’acide vinylboronique (1,5 éq, voir le tableau des matières), puis purger le mélange réactionnel avec de l’argon pendant 5 minutes supplémentaires.</li>
		<li>Une fois la purge à l’argon terminée, chauffer le mélange réactionnel à 85 °C pendant 24 h sur une plaque chauffante sous agitation (voir le tableau des matériaux).</li>
		<li>Après 24 h, retirer une petite partie aliquote du mélange réactionnel, la diluer avec 2 mL de dichlorométhane, puis effectuer une chromatographie sur couche mince (CCM, visualisation UV) à l’aide d’hexane pour assurer l’achèvement de la réaction (R f = 0,9 réactif, Rf = 0,91 produit). </li>
	</ol></li>
	<li>Après confirmation de la consommation de 1-bromo-4-isobutylbenzène, ajouter le mélange réactionnel dans un entonnoir séparatoire de 125 mL, puis ajouter 30 mL d’eau désionisée.<ol><li>Extraire 3x avec 5 mL de dichlorométhane, ajouter les extraits organiques dans une fiole d’erlenmeyer de 125 ml (voir le tableau des matières), puis jeter la couche aqueuse.</li>
		<li>Transférer les extraits organiques dans un entonnoir séparateur de 125 mL, laver avec 30 mL de saumure (une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium) et jeter la saumure.</li>
		<li>Transvaser la couche organique dans une fiole d’erlenmeyer de 125 mL, puis ajouter 5 g de sulfate de sodium et agiter la fiole pendant au moins 20 s.</li>
		<li>À l’aide d’un entonnoir de Buchner (voir le tableau des matériaux), filtrer la solution sous vide dans une fiole filtrante de 125 mL.</li>
		<li>Transférer la couche organique dans une fiole à fond rond de 100 mL, puis concentrer la réaction sous vide pendant 15 à 30 minutes (selon la résistance du vide) pour obtenir une huile visqueuse jaune pâle.</li>
	</ol></li>
	<li>Soumettre le mélange réactionnel brut à la chromatographie sur colonne en utilisant 50 g de gel de silice SilicaFlash P60 (voir le tableau des matières) et de l’hexane pur comme éluant pour obtenir du 4-isobutylstyrène pur (1) (figure 2). NOTE : Pour la présente étude, le rendement était de 89 % (moyenne de trois réactions). Le 4-isobutylstyrène est soumis à une polymérisation à température ambiante sous lumière, de sorte qu’une fois isolé, le produit doit être stocké dans l’obscurité à une température égale ou inférieure à −20 °C jusqu’à ce qu’il soit nécessaire. Si nécessaire, une petite quantité d’hydroxytoluène butylé (BHT) peut être ajoutée pour inhiber la polymérisation. Le BHT n’a pas d’impact sur l’efficacité de la boracarboxylation catalysée par le cuivre.</li>
</ol>2. Synthèse à grande échelle de bora-ibuprofène dans une boîte à gants 
REMARQUE : Cette réaction a été préparée à l’intérieur d’une boîte à gants remplie d’azote (voir le tableau des matériaux). Tous les produits chimiques ont été séchés ou purifiés avant d’être déplacés dans la boîte. Le 4-isobutylstyrène a été congelé avant utilisation. Tous les flacons et verreries ont été séchés et chauffés dans un four (180 °C) pendant au moins 24 heures avant utilisation. Le précatalyseur au cuivre (ICyCuCl) a été préparé conformément à un rapport publié précédemment29.
<ol><li>Ajouter 160 mg d’ICyCuCl (5 mol.), 131 mg de triphénylphosphine (5 mol.), 1,92 g de tert-butoxyde de sodium (2 eq), 20 mL de THF anhydre dégazé et 0,5 po x 0,125 po sous agitation magnétique dans un flacon de scintillation de 20 mL, puis sceller avec un septum hermétique et agiter la solution obtenue pendant 20 minutes.<ol><li>Après 20 minutes, transférer la solution catalytique dans une seringue de 60 ml et brancher l’aiguille dans un septum.</li>
		<li>Ajouter 2,79 g de bis(pinacolato)dibore (1,1 eq), 1,87 mL de 4-isobutylstyrène (1 eq), 140 mL de THF et une barre magnétique de 2 po x 0,3125 po dans une fiole à fond rond de 500 mL, sceller avec un septum, puis coller du ruban adhésif autour du septum jusqu’à ce que le joint soit encapsulé.</li>
	</ol></li>
	<li>Retirer de la boîte à gants la fiole à fond rond de 500 ml contenant la solution de styrène et la seringue de 60 ml contenant la solution catalytique, puis passer à une hotte. REMARQUE : Après préparation, la fiole à fond rond de 500 ml et la seringue de solution catalytique doivent être retirées immédiatement de la boîte à gants. Le substrat de styrène est soumis à une polymérisation dans le THF, et la solution catalytique se décompose en position debout pendant une longue période de temps ou lors de l’exposition à l’air.<ol><li>Commencer à purger la fiole à fond rond de 500 ml avec du dioxyde de carbone (os sec) (voir le tableau des matières). Après 5 minutes, ajouter la solution catalytique sur 30 s, purger pendant 10 minutes supplémentaires, puis agiter la réaction à température ambiante pendant 3 h.</li>
		<li>Après 3 h, purger à nouveau la fiole à fond rond avec du dioxyde de carbone (os sec) (voir le tableau des matières) pendant 15 min, puis agiter à température ambiante pendant 33 h.</li>
	</ol></li>
	<li>Une fois la réaction terminée, concentrer le mélange réactionnel sous vide, puis acidifier avec 30 mL de HCl aqueux (1,0 M).<ol><li>Ajouter 50 mL d’éther diéthylique dans la fiole à fond rond contenant la solution réactionnelle acidifiée, agiter la solution pendant au moins 10 s, transférer la solution dans une ampoule séparatoire de 500 mL et séparer les couches organiques et aqueuses en ajoutant la couche aqueuse dans une fiole d’erlenmeyer de 1 000 mL.</li>
		<li>Extraire la couche organique (8x) avec 50 mL de NaHCO3 saturé et transférer les extraits aqueux dans une fiole d’erlenmeyer de 1 000 mL.</li>
		<li>Acidifier les couches aqueuses combinées dans l’erlenmeyer de 1 000 ml avec 12 M HCl (jusqu’à pH ≤ 1,0 par papier de tournesol) et transférer la solution dans un entonnoir séparateur propre de 1 000 mL.</li>
		<li>Extraire la solution aqueuse (8x) avec 50 mL de dichlorométhane et transférer les extraits organiques dans une fiole d’erlenmeyer propre de 1 000 mL.</li>
		<li>Ajouter 50 g de sulfate de sodium à la solution d’extraction organique et agiter la fiole pendant au moins 20 s.</li>
		<li>Filtrer la solution d’extraction organique à travers un entonnoir Buchner et la recueillir dans un ballon de filtration propre de 1 000 mL.</li>
		<li>Concentrer la réaction dans le vide pendant 15-30 minutes (selon la force du vide) pour obtenir une huile visqueuse jaune pâle.</li>
	</ol></li>
	<li>Dissoudre le résidu dans 10 mL d’heptane de qualité CLHP, puis le conserver au congélateur (−20 °C) pendant une nuit pour produire du bora-ibuprofène pur et recristallisé (figure 1). REMARQUE : Dans la présente étude, le rendement en bora-ibuprofène était de 62 % (moyenne de deux réactions).</li>
</ol>3. Synthèse à grande échelle de paillasse de bora-ibuprofène
REMARQUE: Cette procédure de réaction a été effectuée sans utiliser une boîte à gants remplie d’azote. Tous les produits chimiques ont été utilisés tels qu’ils ont été reçus ou synthétisés sans autre purification (séchage, distillation, etc.). Tous les flacons et verreries ont été séchés et chauffés dans un four (180 °C) pendant au moins 24 heures avant utilisation et refroidis sous argon à température ambiante immédiatement avant la mise en réaction.
<ol><li>Ajouter 334 mg d’ICyH•Cl (13 mol.), 2,92 g de tert-butoxyde de sodium (3 eq) et 0,5 po x 0,125 po de barre d’agitation magnétique dans un flacon à scintillation de 20 mL, puis sceller avec un septum hermétique et purger immédiatement avec de l’argon pendant 5 min.<ol><li>Ajouter 20 mL de THF anhydre dégazé à l’aide d’une seringue dans le flacon de scintillation de 20 mL contenant le mélange de ligand et de base, purger la solution obtenue pendant 5 minutes avec de l’argon, puis agiter pendant 30 minutes supplémentaires.</li>
		<li>Ajouter 119 mg de CuCl (12 mol%) et une barre d’agitation magnétique de 0,5 po x 0,125 po dans un flacon à scintillation de 20 mL, puis sceller avec un septum hermétique et purger immédiatement avec de l’argon pendant 5 minutes. Après avoir agité la solution de ligand (à partir de l’étape 3.1.1) pendant 30 min, l’ajouter au flacon de scintillation de CuCl sous un flux d’argon positif, puis agiter la solution obtenue pendant 1 h. REMARQUE: Lorsque vous pesez le CuCl, veillez à le placer directement au centre du fond du flacon à scintillation, car il a tendance à rester coincé autour des bords du coin intérieur du flacon, ce qui entraîne une mauvaise dissolution dans la solution de ligand.</li>
	</ol></li>
	<li>Ajouter 5,08 g de bis(pinacolato)dibore (2 eq) et un 2 x 0,3125 po. agiter la barre magnétique dans une fiole à fond rond de 500 ml et sceller avec un septum, puis encapsuler le joint du septum avec du ruban électrique noir. Une fois scellé, ajouter 140 mL de THF et 1,78 mL de 4-isobutylstyrène (1 éq) dans la fiole, puis purger avec de l’argon pendant 5 min.<ol><li>Purger la fiole à fond rond de 500 ml avec du dioxyde de carbone sec immédiatement après la purge à l’argon. Ensuite, ajouter la solution catalytique (à partir de l’étape 3.1.2) pendant 30 s, poursuivre la purge avec du dioxyde de carbone sec pendant 15 min, puis agiter la réaction à température ambiante pendant 16 h.</li>
	</ol></li>
	<li>Concentrer le mélange réactionnel pendant 15 à 30 minutes sous vide à la fin de la réaction, puis acidifier avec 30 mL de HCl aqueux (1,0 M).<ol><li>Ajouter 50 mL d’éther diéthylique dans la fiole à fond rond contenant la solution réactionnelle acidifiée, agiter la solution pendant au moins 10 s, transférer la solution dans un entonnoir de séparation de 500 mL, séparer les couches organiques et aqueuses et ajouter la couche aqueuse dans une fiole d’erlenmeyer de 1 000 mL.</li>
		<li>Extraire la couche organique (8x) avec 50 mL de NaHCO3 saturé et transférer les extraits aqueux dans une fiole d’erlenmeyer de 1 000 mL.</li>
		<li>Acidifier les couches aqueuses combinées dans le flacon de 1 000 mL d’erlenmeyer avec 12 M HCl (jusqu’à pH ≤ 1,0 par papier tournesol) et transférer la solution dans un entonnoir séparateur propre de 1 000 mL.</li>
		<li>Extraire la solution aqueuse (8x) avec 50 mL de dichlorométhane et transférer les extraits organiques dans une fiole d’erlenmeyer propre de 1 000 mL.</li>
		<li>Ajouter 50 g de sulfate de sodium à la solution d’extraction organique et agiter la fiole pendant au moins 20 s.</li>
		<li>Filtrer la solution d’extraction organique à travers un entonnoir Buchner et la recueillir dans un ballon de filtration propre de 1 000 mL. Transvaser le filtrat dans une fiole à fond rond.</li>
		<li>Concentrer la réaction dans le vide pendant 15-30 minutes (selon la force du vide) pour obtenir une huile visqueuse jaune pâle.</li>
	</ol></li>
	<li>Dissoudre le résidu dans 10 mL d’heptane de qualité CLHP, puis le conserver au congélateur (−20 °C) pendant une nuit pour produire du bora-ibuprofène pur et recristallisé (figure 1). REMARQUE : Pour la présente étude, le rendement en bora-ibuprofène était de 59 %.</li>
</ol>

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<li>Knowlden, S. W., Popp, B. V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Regioselective+boracarboxylation+of+%CE%B1-substituted+vinyl+arenes%5BTitle%5D)+AND+%22Organometallics%22%5BJournal%5D)">Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes.</a> Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).</li>
<li>Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+general+synthetic+route+to+%5BCu%28X%29%28NHC%29%5D+%28NHC+%3D+N-heterocyclic+carbene%2C+X+%3D+Cl%2C+Br%2C+I%29+complexes%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Communications%22%5BJournal%5D)">A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes.</a> Chemical Communications. 49 (89), 10483(2013).</li>
<li>Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nickel-catalyzed+reductive+cross-coupling+of+aryl+bromides+with+vinyl+acetate+in+dimethyl+isosorbide+as+a+sustainable+solvent%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent.</a> Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).</li>
<li>JoVE. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((JoVE+Science+Education+Database.+Organic+Chemistry.+Degassing+liquids+with+freeze-pump-thaw+cycling%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Visual+Experiments%22%5BJournal%5D)">JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling.</a> Journal of Visual Experiments. , Cambridge, MA. (2022).</li>
<li>Li, D., Ollevier, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Mechanism+studies+of+oxidation+and+hydrolysis+of+Cu%28I%29-NHC+and+Ag-NHC+in+solution+under+air%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Organometallic+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air.</a> Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).</li>
<li>Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Association+between+nonsteroidal+anti-inflammatory+drugs+and+upper+gastrointestinal+tract+bleeding%2Fperforation%3A+An+overview+of+epidemiologic+studies+published+in+the+1990s%5BTitle%5D)+AND+%22Archives+of+Internal+Medicine%22%5BJournal%5D)">Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s.</a> Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093(2000).</li>
<li>Wolfe, M. M., Singh, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gastrointestinal+toxicity+of+nonsteroidal+antiinflammatory+drugs%5BTitle%5D)+AND+%22The+New+England+Journal+of+Medicine%22%5BJournal%5D)">Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs.</a> The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).</li>
<li>Singh, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gastrointestinal+tract+complications+of+non-steroidal+anti-inflammatory+drug+treatment+in+rheumatoid+arthritis.+A+prospective+observational+cohort+study%5BTitle%5D)+AND+%22Archives+of+Internal+Medicine%22%5BJournal%5D)">Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study.</a> Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).</li>
<li>Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Nonsteroidal+anti-inflammatory+drugs+and+the+gastrointestinal+tract+the+double-edged+sword%5BTitle%5D)+AND+%22Arthritis+%26+Rheumatism%22%5BJournal%5D)">Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword.</a> Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).</li>
<li>Singh, G., Triadafilopoulos, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Epidemiology+of+NSAID+induced+gastrointestinal+complications%5BTitle%5D)+AND+%22The+Journal+of+Rheumatology%22%5BJournal%5D)">Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications.</a> The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).</li>
</ol>

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.

Le 4-isobutylstyrène (1) a été obtenu efficacement par une réaction de couplage croisé Suzuki à partir de 1-bromo-4-isobutylbenzène et d’ester de pinacol d’acide vinylboronique peu coûteux et disponibles dans le commerce. Par rapport à l’approche de Wittig, cette réaction permet de produire le styrène souhaité de manière plus respectueuse de l’environnement et avec une meilleure économie d’atomes. La surveillance des réactions par CCM était cruciale pour assurer la conversion complète d...

Les composés organoboron sont utilisés stratégiquement dans la synthèse chimique depuis plus de 50 ans 1,2,3,4,5,6. Des réactions telles que l’hydroboration-oxydation 7,8,9,10, l’halogénation 11,12, l’amination 13,14 et le couplage croisé Suzuki-Miyaura 15,16,17 ont conduit à d’importantes innovations multidisciplinaires en chimie et dans les disciplines connexes. Les réactions Suzuki-Miyaura, par exemple, représentent 40% de toutes les réactions formant des liaisons carbone-carbone dans la recherche de candidats médicamentspharmaceutiques 18. La réaction de couplage croisé Suzuki-Miyaura produit des arènes vinyliques en une seule étape à partir du précurseur d’arène halogéné19. Cette stratégie catalytique plus verte est précieuse par rapport aux synthèses traditionnelles de Wittig à partir d’aldéhydes qui ont une économie d’atome médiocre et produisent un sous-produit stœchiométrique d’oxyde de triphénylphosphine.
Il a été prédit qu’une hétéro(élément)carboxylation régiosélective des arènes vinyliques permettrait un accès direct à de nouveaux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) contenant des hétéro(éléments), en utilisant le CO2 directement dans la synthèse. Cependant, les réactions de carboxylation hétéro(élément) étaient extrêmement rares et se limitaient aux substrats d’alcynyles et d’allényles avant2016 20,21,22. L’extension de la réaction de boracarboxylation aux arènes vinyliques fournirait des AINS fonctionnalisés par le bore, et les candidats pharmaceutiques à base de bore (Figure 1) ont gagné en popularité, comme l’indiquent les récentes décisions de la FDA d’approuver le bortézomib chimiothérapeutique, le tavaborole antifongique et le crisaborole anti-inflammatoire. L’acidité Lewis du bore est intéressante du point de vue de la conception du médicament en raison de sa capacité à lier facilement les bases de Lewis, telles que les diols, les groupes hydroxyle sur les glucides ou les bases azotées dans l’ARN et l’ADN, puisque ces bases de Lewis jouent un rôle important dans les processus physiologiques et pathologiques23.
Cette approche catalytique de la boracarboxylation repose sur la borylcupration de l’alcène par un intermédiaire Cu-boryl, suivie de l’insertion de CO2 dans l’intermédiaire Cu-alkyle résultant. Laitar et coll. ont signalé la borylcupration des dérivés du styrène par l’utilisation du (NHC)Cu-boryl24, et la carboxylation des espèces de Cu-alkyle a également été démontrée25. En 2016, le laboratoire Popp a développé une nouvelle approche synthétique pour obtenir une difonctionnalisation douce des arènes vinyliques à l’aide d’un catalyseur (NHC)Cu-boryl et de seulement 1 atm de CO226 gazeux. En utilisant cette méthode, le pharmacophore de l’acide α-arylpropionique est accessible en une seule étape, et une nouvelle classe inexplorée d’AINS modifiés par le bore peut être préparée avec un excellent rendement. En 2019, des additifs catalytiques ont amélioré l’efficacité du catalyseur et élargi la portée du substrat, y compris la préparation de deux nouveaux AINS borylés27 supplémentaires (Figure 1).
Les réactions antérieures de boracarboxylation des alcènes n’ont pu être obtenues que dans des conditions rigoureuses sans air et sans humidité avec l’utilisation d’un précatalyseur isolé en cuivre(I) ligaturé en N-hétérocyclique carbène (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylidène, ICy). Une méthode de paillasse dans laquelle l’ibuprofène borylé peut être synthétisé à l’aide de réactifs simples serait plus souhaitable pour la communauté synthétique, ce qui nous inciterait à développer des conditions de réaction permettant à la boracarboxylation des arènes vinyliques, en particulier du 4-isobutylstyrène, de procéder à partir de la génération in situ d’un précatalyseur NHC-Cu et sans avoir besoin d’une boîte à gants. Récemment, un protocole de boracarboxylation a été signalé utilisant des sels d’imidazolium et du chlorure de cuivre(I) pour générer in situ un catalyseur actif de cuivre(I) ligaturé par NHC28. En utilisant cette méthode, le α-méthylstyrène a été boracarboxylé pour donner un rendement isolé de 71% du produit désiré, mais avec l’utilisation d’une boîte à gants. Inspiré par ce résultat, une procédure modifiée pour boracarboxylate tert-butylstyrène sans utiliser une boîte à gants remplie d’azote a été conçue. Le produit tert-butylstyrène boracarboxylé désiré a été produit avec un rendement de 90 % sur une échelle de 1,5 g. Heureusement, cette méthode pourrait être appliquée au 4-isobutylstyrène pour produire un dérivé d’AINS bora-ibuprofène avec un rendement modéré. Le pharmacophore de l’acide α-arylpropionique est le motif central parmi les AINS; Par conséquent, les stratégies synthétiques qui permettent un accès direct à ce motif sont des transformations chimiques hautement souhaitables. Ici, une voie synthétique pour accéder à un dérivé unique d’AINS bora-ibuprofène à partir d’un matériau de départ abondant et peu coûteux de 1-bromo-4-isobutylbenzène (~ 2,50 $ / 1 g) avec un rendement modéré en deux étapes, sans avoir besoin d’une boîte à gants, est présentée.

<table><tbody><tr><td>Fiole de filtration de 125 mL</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Flacon de 20 mL avec bouchon de décharge de pression</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>4-isobutylbromobenzène&nbsp ;</td><td>Matrix scientific</td><td>8824</td><td></td></tr><tr><td>Carbonate de potassium anhydre</td><td>Produits chimiques de Beantown</td><td>124060</td><td></td></tr><tr><td>Sulfate de sodium anhydre&nbsp ;</td><td>Oakwood</td><td>44702</td><td></td></tr><tr><td>Bis(pinacolato)diboron&nbsp ;</td><td>Bore Produits chimiques moléculaires</td><td>BM002</td><td></td></tr><tr><td>Entonnoir Buchner avec adaptateur en caoutchouc</td><td>ChemGlass</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Dioxyde de carbone gazeux (os sec)</td><td>Le tube Mateson</td><td></td><td>Tygon relie le régulateur de cylindre à l’aiguille utilisée pour la purge par réaction</td></tr><tr><td>CHLORURE DE CUIVRE(I), QUALITÉ RÉACTIF, 97 %</td><td>Aldrich</td><td>212946</td><td></td></tr><tr><td>Dichlorométhane - haute pureté</td><td>Fisher</td><td>D37-20</td><td></td></tr><tr><td>Éther diéthylique - haute pureté</td><td>Fisher</td><td>E138-20</td><td></td></tr><tr><td>Fiole Erlenmyer, 125 mL</td><td>ChemGlass</td><td>CG-8496-125</td><td></td></tr><tr><td>Papier filtre</td><td>Fisher</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Heptane</td><td>Fisher</td><td>H360-4</td><td></td></tr><tr><td>Acide chlorhydrique</td><td>Fisher</td><td>AC124635001</td><td></td></tr><tr><td>IKA Plaque chauffante d’agitation</td><td>Fisher</td><td>3810001 RCT Basic MAG</td><td></td></tr><tr><td>Boîte à gants remplie d’azote</td><td>MBRAUN</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Palladium(0) tétrakistriphenylphosine&nbsp ;</td><td>Ark Pharm</td><td></td><td></td></tr><tr><td>SilicaFlash P60 gel de silice</td><td>SiliCycle</td><td>R12030B</td><td></td></tr><tr><td>Bicarbonate de sodium</td><td>Fisher</td><td>S233-3</td><td></td></tr><tr><td>Tert-butoxyde de sodium&nbsp ;</td><td>Fisher</td><td>A1994222</td><td></td></tr><tr><td>Tétrahydrofurane - haute pureté</td><td>Fisher</td><td>T425SK-4</td><td>Séchage sur un verre Système de purification par solvant Contours</td></tr><tr><td>Triphénylphosphine</td><td>Sigma</td><td>T84409</td><td></td></tr><tr><td>Collecteur</td><td></td><td></td> de vide/gaz <td>Utilisé pour la configuration de la réaction de boracarboxyaltion de boîte à gants</td></tr><tr><td>Ester de pinacol d’acide vinylboronique&nbsp ;</td><td>Oxchem</td><td></td><td></td></tr></tbody></table>

synthèse d’un dérivé d’ibuprofène borylé par couplage croisé suzuki et réactions de boracarboxylation alcène

Synthesis of a Borylated Ibuprofen Derivative Through Suzuki Cross-Coupling and Alkene Boracarboxylation Reactions

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont parmi les médicaments les plus couramment utilisés pour gérer et traiter la douleur et l’inflammation. En 2016, une nouvelle classe d’AINS fonctionnalisés au bore (AINS au bora) a été synthétisée dans des conditions douces via la boracarboxylation régiosélective catalysée par le cuivre d’arènes vinyliques à l’aide de dioxyde de carbone (ballon de CO2) et d’un réducteur de dibore à température ambiante. Cette méthode originale a été réalisée principalement dans une boîte à gants ou avec un collecteur de gaz sous vide (ligne Schlenk) dans des conditions rigoureuses sans air et sans humidité, ce qui a souvent conduit à des résultats de réaction non reproductibles en raison de traces d’impuretés. Le présent protocole décrit une méthode de paillasse plus simple et plus pratique pour synthétiser un bora-AINS représentatif, le bora-ibuprofène. Une réaction de couplage croisé Suzuki-Miyaura entre le 1-bromo-4-isobutylbenzène et l’ester de pinacol de l’acide vinylboronique produit du 4-isobutylstyrène. Le styrène est ensuite boracarboxylé de manière régiosélective pour fournir du bora-ibuprofène, un acide α-aryl-β-boryl-propionique, avec un bon rendement à l’échelle de plusieurs grammes. Cette procédure permet une utilisation plus large de la boracarboxylation catalysée par le cuivre dans les laboratoires synthétiques, ce qui permet de poursuivre la recherche sur les AINS de bora et d’autres molécules uniques de type médicament fonctionnalisées par le bore.

Le 4-isobutylstyrène a été caractérisé par spectroscopie RMN 1 H et 13C. Le bora-ibuprofène a été caractérisé par spectroscopie RMN 1H, 13C et 11B pour confirmer la structure du produit et évaluer la pureté. Les données clés pour ces composés sont décrites dans cette section.
Les données spectrales sont en bon accord avec la structure du 4-isobutylstyrène (1) (Figure 2). Le s...

Le présent protocole décrit une méthode catalytique détaillée de paillasse qui donne un dérivé borylé unique de l’ibuprofène.

Synthèse d’un dérivé d’ibuprofène borylé par couplage croisé Suzuki et réactions de boracarboxylation alcène

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most common drugs used to manage and treat pain and inflammation. In 2016, a new class of ...

Ce protocole fournit une voie facile pour synthétiser un nouveau dérivé de bora-ibuprofène avec un rendement modéré en deux étapes en utilisant la chimie de paillasse conventionnelle, et sans avoir besoin d’une boîte à gants remplie d’azote. Le couplage croisé en tandem et le travail catalysé par le cuivre des protocoles d’oxylation peuvent être appliqués à divers dérivés du styrène alpha-substitués et non substitués. Purifier le bora-ibuprofène à l’aide du bilan aqueux décrit peut être difficile.Parfois, des traces et des puretés resteront après la purification. Si nécessaire, une ou plusieurs recristallisations élimineront ces traces d’impuretés. Commencer à synthétiser le 4-isobutylstyrène par couplage croisé Suzuki en ajoutant de la tétrakistriphénylphosphine de palladium et du carbonate de potassium anhydre dans un flacon à scintillation de 40 millilitres contenant une barre d’agitation magnétique.Scellez le flacon avec un bouchon de décharge de pression et encapsulez complètement le joint du flacon à l’aide de ruban électrique avant de purger le mélange réactionnel avec de l’argon pendant deux minutes. Ajouter ensuite un bromo-4-isobutylbenzène dans le flacon, suivi d’un tétr

synthesis-borylated-ibuprofen-derivative-through-suzuki-cross

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JoVE Journal

Chemistry

Chimie

Ici, on décrit la synthèse, de l'isolement, et les réactions des hypervalentes iodonium alkynyles triflates (HIATs) avec azides pour générer cyanocarbenes. Les procédures impliquent des techniques sensibles à l'air et cryogéniques, notamment filtration à froid sous une atmosphère inerte. Manipulation et la sécurité des composés synthétisés seront également discutées.

Synthèse des hypervalent iodonium Alcynyle triflates pour l&#39;application de Génération Cyanocarbenes

L’objectif de ce manuscrit est de démontrer une méthode simple pour la préparation des ynones à partir de matériaux de départ de chlorure d’acyle et de sel d’alkynyltrifluoroborate de potassium. La réaction en un seul pot se déroule rapidement en présence de trichlorure de bore sans exclusion de l’air et de l’humidité.

Synthèse sans métal de Ynones de Acyl chlorures et du potassium Alkynyltrifluoroborate Sels

Des protocoles détaillés et généralisés sont présentés pour la synthèse et la purification subséquente de quatre complexes de carbène N- hétérocyclique au palladium à partir de sels de benzimidazolium. Les complexes ont été testés pour l'activité catalytique dans l'arylation et les réactions de Suzuki-Miyaura. Pour chaque réaction étudiée, au moins un des quatre complexes a catalysé avec succès la réaction.

Palladium N - Complexes de carbène hétérocyclique: synthèse des sels de benzimidazolium et activité catalytique dans les réactions de formation de liaison carbone-carbone

Bispiro énantiomériquement enrichi [γ-butyrolactone-pyrrolidine-4, 4'-pyrazolone] squelettes sont asymétriquement synthétisés par une réaction de cycloaddition 1, 3-dipolaire simple rapide.

Efficace Construction d’échafaudages Drug-like Bispirocyclic Via Cycloadditions rapide de α-Imino γ-Lactones et alkylidène Hydantoïdes

Un protocole simple et pratique pour l’addition efficace conjuguée de bromures de monoorganozinc fonctionnalisées aux carbonyles α, β-insaturés cycliques pour fournir des centres quaternaires tout carbone a été développé.

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Découvrez la synthèse d'un dérivé borylé de l'ibuprofène par couplage croisé Suzuki et boracarboxylation alcène. Cette méthode en deux étapes utilise une chimie conventionnelle sur paillasse sans boîte à gants.

Synthèse d’un dérivé d’ibuprofène borylé par couplage croisé Suzuki et réactions de boracarboxylation alcène

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