Name: Protocole de réaction Balz-Schiemann évolutif dans un réacteur à flux continu (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2023-02-10T12:55:00.000+00:00
Duration: 5 min 21 s
Description: Découvrez une méthode de flux continu pour synthétiser des fluorures d'aryle à partir d'amines d'aryle via la réaction de Balz-Schiemann. Ce protocole sécurisé et efficace offre des applications prometteuses pour l'industrie pharmaceutique et la chimie fine.

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Nous tenons à remercier le soutien du programme scientifique et technologique de Shenzhen (subvention n ° KQTD20190929172447117).

ATTENTION : Vérifiez soigneusement les propriétés et les toxicités des produits chimiques décrits ici pour la manipulation chimique appropriée du matériau concerné conformément aux fiches signalétiques (FS). Certains des produits chimiques utilisés sont nocifs pour la santé et des précautions particulières doivent être prises. Éviter l’inhalation et le contact avec la peau de ces matières. Veuillez porter l’EPI approprié pendant tout le processus.
1. Préparation des aliments pour le protocole de flux continu
<ol><li>Acheter BF3· Et2Oavec une concentration de 8,1 mmol/mL. Étiqueter la bouteille en verre avec 2,5 kg de BF3· Et2O comme alimentation A.</li>
	<li>Préparer une solution de substrat 1 comme aliment B. Ajouter 12,7 L de tétrahydrofurane (THF) dans un récipient propre de 50 L à l’aide d’un agitateur mécanique. Démarrez l’agitateur à 150 tr / min, puis ajoutez soigneusement la 2-méthylpyridine-3-amine (0,5 kg) dans le récipient ci-dessus. Vérifiez visuellement la dissolution complète. Ensuite, arrêtez l’agitateur et transférez la solution dans un récipient et étiquetez comme aliment A. NOTE: Assurez-vous que la teneur en eau de la réaction de Karl Fischer (KF) du THF est inférieure à 0,5% p/p. La teneur en eau influence la génération de sous-produits, tels que l’OH Imp-1 hydrolysé; par conséquent, du THF anhydre a été utilisé. Si la teneur en eau du mélange réactionnel est supérieure à 1%, le pourcentage de sous-produits augmentera jusqu’à 5%. Le THF avec une teneur en eau de <0,5% est un étalon normal, pas strictement pour le THF anhydre.</li>
	<li>Préparer une solution de nitrite de tert-butyle comme aliment C. Ajouter 10,7 L de THF dans un récipient propre de 50 L à l’aide d’un agitateur mécanique. Démarrer l’agitateur à un régime modéré et ajouter le nitrite de tert-butyle (0,53 kg) dans le récipient ci-dessus. Remuer pendant 10 min. Transférer ensuite la solution dans un récipient et l’étiqueter comme Feed C.</li>
	<li>Étiqueter un contenant contenant 25 L d’heptane comme aliment D. REMARQUE: Assurez-vous que la teneur en eau sur la réaction KF de l’heptane est inférieure à 0,5%. L’heptane joue deux rôles dans ce protocole : i) diluer les boues de sel de diazonium, ce qui peut ralentir le flux gazeux pendant le processus de décomposition du diazonium ; et ii) éliminer les impuretés non polaires dans le processus de distillation lors de la première phase de séparation.</li>
	<li>Étiquetez un contenant contenant 2 L de THF comme aliment E, qui sera utilisé comme solution de lavage.</li>
</ol>2. Configuration de l’équipement à flux continu
<ol><li>Préparer deux modules d’un réacteur à microflux avec 9 mL de volume de réaction interne, un réacteur à tube de mélange dynamique avec 500 mL de volume de réaction interne, une pompe à débit constant avec une tête de pompe PTFE et trois pompes à débit constant avec une tête de pompe de 316 L.</li>
	<li>Assemblez l’équipement conformément au schéma de traitement illustré à la figure 1. Vérifiez l’intégrité mécanique de toutes les connexions entre les pompes, les pipelines et les réacteurs à écoulement avant utilisation.</li>
	<li>Pour les pompes, régler les débits suivants : pompe A à 23,8 mL/min; pompe B à 3,4 mL/min; pompe C à 22,8 mL/min; et pompe D à 50 mL/min.</li>
	<li>Maintenir la régulation de la température en réglant la température de sortie de l’enveloppe de la zone de formation de sel de prémélange et de diazonium à -5 °C et la température de sortie de l’enveloppe de la zone de décomposition thermique à 60 °C.</li>
	<li>Pour une vérification de la sécurité de l’équipement et un test d’étanchéité, procédez comme suit.<ol><li>Placez les conduites de dosage des pompes A, B, C et D dans le flacon Feed E. Placez la conduite de décharge dans la bouteille de collecte des déchets.</li>
		<li>Démarrez les pompes A, B, C et D. Réglez la contre-pression jusqu’à 3 bars, lentement.</li>
		<li>Observez la stabilité de chaque pompe et vérifiez tous les joints, pipelines et réacteurs pour détecter toute fuite de solvant.</li>
		<li>Observez la température d’entrée et de sortie de chaque zone et la pression d’entrée en temps réel de chaque pompe et vérifiez si elles se situent dans les plages cibles.</li>
		<li>Arrêtez les pompes A, B, C et D après 10 minutes d’équilibre en régime permanent.</li>
	</ol></li>
</ol>3. Traitement de réaction en flux continu
<ol><li>Placez les conduites de dosage A, B, C et D dans les pompes A, B, C et D, respectivement. Placez la conduite de décharge dans la bouteille de collecte des déchets.</li>
	<li>Démarrez les pompes A et B simultanément et enregistrez l’heure. Démarrez la pompe C après 30 s et la pompe D après 8 min.</li>
	<li>Placer la conduite de décharge dans le récipient de collecte des produits après 10 minutes d’équilibre en régime permanent.</li>
	<li>Observez et enregistrez la température de chaque zone et la pression de chaque pompe.</li>
	<li>Placer le pipeline de dosage B dans l’alimentation E à la fin du pompage de l’alimentation B.</li>
	<li>Placez la conduite de décharge dans la bouteille de collecte des déchets. Placez les conduites de dosage A, C et D dans le flacon Feed E.</li>
	<li>Arrêtez les pompes A, B, C et D après 10 minutes de lavage.</li>
</ol>4. Distillation des solvants organiques
<ol><li>Ajuster la valeur du pH à 1-2 en ajoutant 4 M HCl dans le récipient de collecte du produit à 20-30 °C.</li>
	<li>Séparer la couche aqueuse dans un récipient provisoire. REMARQUE: Après avoir ajouté 4 M HCl pour ajuster la valeur du pH, il y a deux couches dans le récipient. Le produit a été acidifié sous forme de sel de chlorhydrate, qui peut être dissous dans la couche aqueuse inférieure, tandis que certaines impuretés non polaires ont été dissoutes dans la couche supérieure d’heptane.</li>
	<li>Ajuster la valeur du pH de la couche aqueuse séparée ci-dessus à 9-10 en ajoutant 20% de NaOH aqueux à 20-30 °C.</li>
	<li>Ajouter l’éther tert-butylméthylique (5,4 L) dans le récipient ci-dessus.</li>
	<li>Remuer le mélange pendant 10 minutes avant de laisser reposer le mélange pendant encore 10 minutes.</li>
	<li>Répartir le mélange entre la couche organique et la couche aqueuse. Recueillir la couche organique dans un récipient et décharger la couche aqueuse dans le récipient séparateur.</li>
	<li>Ajouter l’éther méthylique ter-butylique (4,6 L) dans le récipient séparateur.</li>
	<li>Remuer le mélange pendant 10 minutes avant de laisser reposer le mélange pendant encore 10 minutes.</li>
	<li>Répartir le mélange entre la couche organique et la couche aqueuse. Conserver la couche organique dans le récipient séparateur et recueillir la couche aqueuse dans le conteneur à déchets.</li>
	<li>Ajouter la première partie de la couche organique séparée dans le récipient séparateur.</li>
	<li>Laver la phase organique combinée avec 4% d’acide citrique à pH 4-5.</li>
	<li>Partitionner le mélange ci-dessus et transférer la couche organique dans l’équipement de distillation.</li>
	<li>Distiller les solvants organiques à 1 atm et 60 °C, puis distiller sous vide (25 mmHg) à 60 °C pour obtenir le produit.</li>
</ol>

<ol><li>Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Beyond+the+Balz-Schiemann+reaction%3A+The+utility+of+Tetrafluoroborates+and+Boron+Trifluoride+as+nucleophilic+fluoride+sources%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources.</a> Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).</li>
<li>Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+development+of+Aryl+Diazonium+chemistry+for+the+derivatization+of+aromatic+compounds%5BTitle%5D)+AND+%22Chemical+Reviews%22%5BJournal%5D)">Recent development of Aryl Diazonium chemistry for the derivatization of aromatic compounds.</a> Chemical Reviews. 121 (10), 5741-5829 (2021).</li>
<li>Riccardo, P., Maurizio, B., Alessandra, P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Flow+chemistry%3A+Recent+developments+in+the+synthesis+of+pharmaceutical+products%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Flow chemistry: Recent developments in the synthesis of pharmaceutical products.</a> Organic Process Research & Development. 20 (1), 2-25 (2016).</li>
<li>Ball, N. D., Sanford, M. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Synthesis+and+reactivity+of+a+Mono-%CF%83-aryl+Palladium%28iv%29+fluoride+complex%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Synthesis and reactivity of a Mono-σ-aryl Palladium(iv) fluoride complex.</a> Journal of the American Chemical Society. 131 (11), 3796-3797 (2009).</li>
<li>Griffete, N., Herbst, F., Pinson, J., Ammar, S., Mangeney, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Preparation+of+water-soluble+magnetic+nanocrystals+using+aryl+diazonium+salt+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+the+American+Chemical+Society%22%5BJournal%5D)">Preparation of water-soluble magnetic nanocrystals using aryl diazonium salt chemistry.</a> Journal of the American Chemical Society. 133 (6), 1646(2011).</li>
<li>Stefan, A., Gunther, S., Matthew, J. F., Heinz, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+one-pot+Diazotation-Fluorodediazoniation+reaction+and+fluorine+gas+for+the+production+of+fluoronaphthyridines%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A one-pot Diazotation-Fluorodediazoniation reaction and fluorine gas for the production of fluoronaphthyridines.</a> Organic Process Research & Development. 18 (8), 993-1001 (2014).</li>
<li>Carl, T., Alexandre, L., Rajeev, S. B., Réjean, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Concise+and+efficient+synthesis+of+4-Fluoro-1H-pyrrolo%5B2%2C3-b%5Dpyridine%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Letters%22%5BJournal%5D)">Concise and efficient synthesis of 4-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine.</a> Organic Letters. 5 (26), 5023-5025 (2003).</li>
<li>Nicolas, O., Erwan, L. G., François, X. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Handling+diazonium+salts+in+flow+for+organic+and+material+chemistry%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Chemistry+Frontiers%22%5BJournal%5D)">Handling diazonium salts in flow for organic and material chemistry.</a> Organic Chemistry Frontiers. 2 (5), 590-614 (2015).</li>
<li>Fortt, R., Wootton, R., Mello, A. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+generation+of+anhydrous+diazonium+species%3A+Monolithic+microfluidic+reactors+for+the+chemistry+of+unstable+intermediates%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow generation of anhydrous diazonium species: Monolithic microfluidic reactors for the chemistry of unstable intermediates.</a> Organic Process Research & Development. 7 (5), 762-768 (2003).</li>
<li>Liu, Y., Zeng, C., Wang, C., Zhang, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+diazotization+of+aromatic+amines+with+high+acid+and+sodium+nitrite+concentrations+in+microreactors%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous diazotization of aromatic amines with high acid and sodium nitrite concentrations in microreactors.</a> Journal of Flow Chemistry. 8 (3-4), 139-146 (2018).</li>
<li>Arlene, B., Aisling, L., Alex, C. P., Marcus, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Forgotten+and+forbidden+chemical+reactions+revitalised+through+continuous+flow+technology%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+%26+Biomolecular+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Forgotten and forbidden chemical reactions revitalised through continuous flow technology.</a> Organic & Biomolecular Chemistry. 19 (36), 7737-7753 (2021).</li>
<li>Jianli, C., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Zhiqun, Y., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Revisiting+aromatic+diazotization+and+aryl+diazonium+salts+in+continuous+flow%3A+highlighted+research+during+2001-2021%5BTitle%5D)+AND+%22Reaction+Chemistry+%26+Engineering%22%5BJournal%5D)">Revisiting aromatic diazotization and aryl diazonium salts in continuous flow: highlighted research during 2001-2021.</a> Reaction Chemistry & Engineering. 7 (6), 1247-1275 (2022).</li>
<li>Li, B., Widlicka, D., Boucher, S., Hayward, C., Young, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+flow+process+for+the+syntheses+of+N-Aryl+pyrazoles%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped flow process for the syntheses of N-Aryl pyrazoles.</a> Organic Process Research & Development. 16 (12), 2031-2035 (2012).</li>
<li>Zhi, Y., Yan, L., Chuan, Y., Wei-ke, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous+flow+reactor+for+Balz-Schiemann+reaction%3A+a+new+procedure+for+the+preparation+of+aromatic+fluorides%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron+Letters%22%5BJournal%5D)">Continuous flow reactor for Balz-Schiemann reaction: a new procedure for the preparation of aromatic fluorides.</a> Tetrahedron Letters. 54 (10), 1261-1263 (2013).</li>
<li>Li, B., Steven, G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+flow+processes+for+the+syntheses+of+N-aryl+pyrazoles+and+diethyl+cyclopropane-cis-1%2C2-dicarboxylate%5BTitle%5D)+AND+%22Acs+Symposium%22%5BJournal%5D)">Development of flow processes for the syntheses of N-aryl pyrazoles and diethyl cyclopropane-cis-1,2-dicarboxylate.</a> Acs Symposium. 1181 (14), 383-402 (2014).</li>
<li>Zhiqun, Y., Hei, D., Xiaoxuan, X., Jiming, L., Weike, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-Flow+diazotization+for+efficient+synthesis+of+Methyl+2-%28Chlorosulfonyl%29benzoate%3A+An+example+of+inhibiting+parallel+side+reactions%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Continuous-Flow diazotization for efficient synthesis of Methyl 2-(Chlorosulfonyl)benzoate: An example of inhibiting parallel side reactions.</a> Organic Process Research & Development. 20 (12), 2116-2123 (2016).</li>
<li>Jiming, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Continuous-flow+double+diazotization+for+the+synthesis+of+m-difluorobenzene+via+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Flow+Chemistry%22%5BJournal%5D)">Continuous-flow double diazotization for the synthesis of m-difluorobenzene via Balz-Schiemann reaction.</a> Journal of Flow Chemistry. 10 (4), 589-596 (2020).</li>
<li>Zhiqun, Y., Yanwen, L., Chuanming, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+Continuous+kilogram-scale+process+for+the+manufacture+of+o-Difluorobenzene%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">A Continuous kilogram-scale process for the manufacture of o-Difluorobenzene.</a> Organic Process Research & Development. 16 (10), 1669-1672 (2012).</li>
<li>Hathaniel, H. P., Timothyl, J. S., Stephen, L. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Rapid+synthesis+of+aryl+fluorides+in+continuous+flow+through+the+Balz-Schiemann+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Angewandte+Chemie+International+Edition%22%5BJournal%5D)">Rapid synthesis of aryl fluorides in continuous flow through the Balz-Schiemann reaction.</a> Angewandte Chemie International Edition. 55 (39), 11907-11911 (2016).</li>
<li>David, R. S., François, L., William, J. M., John, R. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((An+improved+Balz-Schiemann+reaction+enabled+by+ionic+liquids+and+continuous+processing%5BTitle%5D)+AND+%22Tetrahedron%22%5BJournal%5D)">An improved Balz-Schiemann reaction enabled by ionic liquids and continuous processing.</a> Tetrahedron. 75 (32), 4261-4265 (2019).</li>
<li>He, G., Wang, D., Liang, C., Chen, H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Theoretical+study+on+thermal+safety+of+preparing+fluorobenzene+by+the+Balz-Schiemann+reaction+and+fluorodenitration+reaction%5BTitle%5D)+AND+%22Journal+of+Chemical+Health+%26+Safety%22%5BJournal%5D)">Theoretical study on thermal safety of preparing fluorobenzene by the Balz-Schiemann reaction and fluorodenitration reaction.</a> Journal of Chemical Health & Safety. 20 (1), 30-34 (2013).</li>
<li>Schotten, C., Leprevost, S. K., Yong, L. M., Hughes, C. E., Browne, D. L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Comparison+of+the+thermal+stabilities+of+diazonium+salts+and+their+corresponding+triazenes%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Comparison of the thermal stabilities of diazonium salts and their corresponding triazenes.</a> Organic Process Research & Development. 24 (10), 2336-2341 (2020).</li>
<li>Sharma, Y., Nikam, A. V., Kulkarni, A. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Telescoped+sequence+of+exothermic+and+endothermic+reactions+in+multistep+flow+synthesis%5BTitle%5D)+AND+%22Organic+Process+Research+%26+Development%22%5BJournal%5D)">Telescoped sequence of exothermic and endothermic reactions in multistep flow synthesis.</a> Organic Process Research & Development. 23 (2), 170-176 (2018).</li>
</ol>

Aucun des auteurs de ce protocole n’a d’intérêts financiers concurrents ou de conflits d’intérêts.

Un protocole à flux continu de la réaction de Balz-Schiemann a été réalisé avec succès grâce à une combinaison d’un réacteur à flux à microcanaux et d’un réacteur à flux mixte dynamique. Cette stratégie présente plusieurs avantages par rapport au procédé par lots : (i) elle est plus sûre avec une formation contrôlée de sel de diazonium ; ii) elle se prête mieux à une température de réaction plus élevée, de 10 °C contre -20 °C; et (iii) il est plus efficace sans isolement de l’intermédiaire diazonium, deux étapes dans un ...

La réaction de Balz-Schiemann est une méthode classique pour remplacer le groupe diazonium par du fluor en chauffantArN2+BF4− sans solvant 1,2. La réaction peut être appliquée à une grande variété de substrats d’arylamines, ce qui en fait une approche généralement applicable à la synthèse des arylamines, qui sont fréquemment utilisées pour les intermédiaires avancés dans les industries pharmaceutiques ou chimiques fines 2,3. Malheureusement, des conditions de réaction difficiles sont souvent utilisées dans la réaction de Balz-Schiemann, et la réaction génère des sels d’aryldiazoniumpotentiellement explosifs 4,5,6,7,8. D’autres défis associés à la réaction de Balz-Schiemann sont la formation de produits secondaires au cours du processus de décomposition thermique et son rendement modeste. Afin de minimiser la formation de produits secondaires, la dédédiazotisation thermique peut être effectuée dans des solvants non polaires ou en utilisant des sels de diazonium purs 9,10, ce qui signifie que les sels d’aryldizanium doivent être isolés. Cependant, la diazotisation des amines aromatiques est généralement exothermique et rapide, ce qui est un risque associé à l’isolement du sel de diazonium explosif, en particulier dans la production à grande échelle.
Ces dernières années, les technologies de synthèse en flux continu ont permis de surmonter les problèmes de sécurité liés aux réactions de Balz-Schiemann11,12. Bien qu’il existe quelques exemples de diazotisation d’amines aromatiques à l’aide de microréacteurs continus pour la désamination à des positions para aux chlorures d’aryle, aux colorants 5-azodiques et à la chlorosulfonylation, ces contributions n’ont été rapportées qu’à l’échelle du laboratoire 13,14,15,16,17. Yu et ses collègues ont développé un procédé continu à kilo-échelle pour la synthèse des fluorures d’aryle18. Ils ont montré que l’amélioration du transfert de chaleur et de masse d’un système d’écoulement profiterait à la fois au processus de diazotisation et au processus de fluoration. Cependant, ils utilisaient deux réacteurs à flux continu distincts; Par conséquent, les procédés de diazotisation et de décomposition thermique ont été étudiés séparément. Une autre contribution a été publiée par Buchwald et ses collègues19, où ils ont présenté une hypothèse selon laquelle si la formation du produit se faisait par le mécanisme SN2Ar ou SN1, le rendement pouvait être amélioré en augmentant la concentration de la source de fluorure. Ils ont mis au point un procédé hybride de réacteur à cuve agitée continue (CSTR) dans lequel les sels de diazonium ont été générés et consommés de manière continue et contrôlée. Cependant, l’efficacité du transfert de chaleur et de masse d’un CSTR n’est pas suffisante en tant que réacteur à flux tubulaire, et on ne peut pas s’attendre à ce qu’un gros CSTR soit utilisé avec des sels de diazonium explosifs dans la production à grande échelle. Par la suite, Naber et ses collègues ont développé un processus à flux entièrement continu pour synthétiser la 2-fluoroadénine à partir de 2,6-diaminopurine20. Ils ont constaté que la réaction exothermique de Balz-Schiemann était plus facile à contrôler en flux continu et que les dimensions des tubes du réacteur à flux influenceraient les aspects de transfert de chaleur et de contrôle de la température - un réacteur tubulaire de grandes dimensions montre une amélioration positive. Cependant, l’effet d’échelle du réacteur tubulaire sera notable, et la faible solubilité du sel d’aryle diazonium polaire dans les solvants organiques est gênante pour les réacteurs tubulaires statiques, qui font face à un risque de blocage. Même si des progrès remarquables ont été réalisés, il subsiste quelques problèmes liés aux réactions Balz-Schiemann à grande échelle. Ainsi, le développement d’un protocole amélioré qui fournirait un accès rapide et évolutif aux fluorures d’aryle est encore important.
Les défis associés au traitement de réaction Balz-Schiemann à grande échelle sont les suivants:(i)l’instabilité thermique d’un intermédiaire de diazonium accumulé sur une courte périodede temps 21; ii) les longs délais de traitement; et iii) le chauffage non uniforme ou la présence d’eau dans le fluoroborate de diazonium, entraînant une décomposition thermique incontrôlable et une formation accrue de sous-produits22,23. De plus, (iv) dans certains modes de traitement en flux, un isolement de l’intermédiaire diazonium est toujours nécessaire en raison de sa faible solubilité14, qui est ensuite introduit dans une réaction de décomposition à vitesse incontrôlée. Le risque de manipuler une grande quantité de sel de diazonium en ligne ne peut être évité. Ainsi, il y a un avantage significatif à développer une stratégie d’écoulement continu pour résoudre les problèmes susmentionnés et éviter à la fois l’accumulation et l’isolement des espèces instables du diazonium.
Afin d’établir une production intrinsèquement plus sûre de produits chimiques dans les produits pharmaceutiques, notre groupe s’est concentré sur la technologie à flux continu en plusieurs étapes. Dans ce travail, nous appliquons cette technologie à la synthèse de Balz-Schiemann à l’échelle du kilogramme de manière à éliminer l’isolement des sels d’aryle diazonium, tout en facilitant une fluoration efficace.

<table><tbody><tr><td>2-méthylpyridine-3-amine</td><td>Raffles Pharmatech Co. Ltd</td><td>C2021236-SM5-H221538-008</td><td>HPLC : >98 %, Eau de KF &le ; </td></tr><tr><td>Pompe à débit constant à piston 0,5 % 316L</td><td>Oushisheng (Pékin) Technology Co., Ltd</td><td>DP-S200</td><td></td></tr><tr><td>BF3. Et2O</td><td></td><td>Whmall.com B802217</td><td></td></tr><tr><td>Acide citrique</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>G83162G</td><td></td></tr><tr><td>con. HCl</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1270110101601M&nbsp ; &nbsp ;</td><td></td></tr><tr><td>Réateur à flux mixte dynamique</td><td>Autichem Ltd</td><td>DM500</td><td>316L avec 500 mL de volume interne</td></tr><tr><td>Heptane</td><td>Shenzhen Huachang</td><td>HCH606</td><td>Water par KF &le ; 0,5</td></tr> % <tr><td>Réacteur à micro-flux</td><td>Corning Reactor Technology Co., Ltd</td><td>G1 Galss AFR</td><td>Module en verre avec 9 ml de pompe à</td></tr><tr><td>débit constant à piston PTFE</td> de volume interne <td>Sanotac Chine</td><td>MPF1002C</td><td></td></tr><tr><td>Hydroxyde de sodium</td><td>Foshang Xilong Huagong</td><td>1010310101700</td><td></td></tr><tr><td>tert-Butyl</td><td>méthyl éther Titan Technology Co., Ltd</td><td>01153694</td><td></td></tr><tr><td>tert-Butyl nitrite</td><td></td><td>Whmall.com XS22030900060</td><td></td></tr><tr><td>tétrahydrofurane</td><td>Titan Technology Co., Ltd</td><td>1152930</td><td>Water par KF &le ; 0,5 %</td></tr></tbody></table>

protocole de réaction balz-schiemann évolutif dans un réacteur à flux continu

A Scalable Balz-Schiemann Reaction Protocol in a Continuous Flow Reactor

La demande de fluorures aromatiques augmente régulièrement dans les industries pharmaceutique et de chimie fine. La réaction de Balz-Schiemann est une stratégie simple de préparation de fluorures d’aryle à partir d’arylamines, via la préparation et la conversion d’intermédiaires tétrafluoroborates de diazonium. Cependant, il existe des risques importants pour la sécurité lors de la manipulation des sels d’aryle diazonium lors de la mise à l’échelle. Afin de minimiser le danger, nous présentons un protocole à flux continu qui a été réalisé avec succès à l’échelle du kilogramme qui élimine l’isolement des sels d’aryle diazonium tout en facilitant une fluoration efficace. Le procédé de diazotisation a été réalisé à 10 °C avec un temps de séjour de 10 min, suivi d’un procédé de fluoration à 60 °C avec un temps de séjour de 5,4 s avec un rendement d’environ 70 %. Le temps de réaction a été considérablement réduit grâce à l’introduction de ce système à flux continu en plusieurs étapes.

La réaction du modèle est illustrée à la figure 2. La 2-méthylpyridine-3-amine (composé 1 de la figure 2) a été choisie comme matière première pour préparer le fluorure de 2-méthylpyridine-3 (composé 3 de la figure 2) par réaction de Balz-Schiemann. Les paramètres expérimentaux ont été systématiquement étudiés en faisant varier la température de réaction et le temps de séjour. L’aliment A contient 0,35 M de 2-méthylpyridine...

Un protocole d’écoulement continu évolutif détaillé est présenté pour synthétiser un fluorure d’aryle à partir d’une arylamine par la réaction de Balz-Schiemann.

Protocole de réaction Balz-Schiemann évolutif dans un réacteur à flux continu

The demand for aromatic fluorides is steadily increasing in the pharmaceutical and fine chemical industries. The Balz-Schiemann reaction is a ...

Notre protocole est une stratégie simple pour préparer du fluorure d’aryle à partir d’arylamine en flux continu. Le est sûr, contrôlable et efficace. Cette mesure pourrait donner un aperçu de la chimie fine et de l’industrie pharmaceutique, ce qui pourrait rendre le processus sûr et fiable.S’il vous plaît soyez prudent et attentif à l’exécution de cette technique. Tout d’abord, lisez toutes les étapes et déterminez les détails de l’opération avant d’essayer cette technique. Pour effectuer la réaction de Balz-Schiemann dans un système à flux continu, préparez deux modules du réacteur à microflux avec un volume de réaction interne de neuf millilitres et un réacteur à tube de mélange dynamique avec un volume de réaction interne de 500 millilitres.Préparez également une pompe à débit constant avec une tête de pompe PTFE et trois pompes à débit constant avec la tête de pompe en acier inoxydable de 316 L. Assemblez l’équipement tel que décrit dans le manuscrit. Vérifiez l’intégrité mécanique de toutes les connexions entre les pompes, les pipelines et les réacteurs à écoulement avant utilisation.Réglez les débits des pompes. Réglez ensuite la sortie de l’enveloppe, la température de la zone de formation de sel de prémélange et de diazonium à moins cinq degrés Celsius et la température de sortie de l’enveloppe de la zone de décomposition thermique à 60 degrés Celsius pour maintenir la régulation de la température. Pour vérifier la sécurité de l’équipement et les fuites, placez d’abord le pipeline de dosage des pompes A, B, C et D dans le flacon d’alimentation E.Et le déchargement du pipeline dans la bouteille de collecte des déchets. Ensuite, démarrez les pompes et régulez lentement la contre-pression jusqu’à trois bars. Observez la stabilité de chaque pompe et vérifiez tous les joints, pipelines et réacteurs pour détecter toute fuite de solvant.Vérifiez également si la température d’entrée et de sortie de chaque zone et la pression d’entrée actuelle de chaque pompe se situent dans les plages cibles. Ensuite, arrêtez les pompes après 10 minutes d’équilibre en régime permanent. Pour commencer le processus de réaction, placez les conduites de dosage A, B, C et D dans les alimentations correspondantes et placez le pipeline de décharge dans le flacon de collecte des déchets.Démarrez les pompes A et B simultanément et enregistrez l’heure. Ensuite, démarrez la pompe C après 30 secondes et la pompe D après 8 minutes. Après 10 minutes d’équilibre en régime permanent, placez le tuyau de décharge dans le récipient de collecte des produits.Observez et enregistrez la température de chaque zone et la pression de chaque pompe. Une fois le pompage de l’alimentation B terminé, insérez le pipeline de dosage B dans l’alimentation E.Ensuite, placez le tuyau de décharge dans une bouteille de collecte des déchets. Et doser les pipelines, A, C et D dans la bouteille d’alimentation E.Éteignez les pompes A, B, C et D après 10 minutes de lavage. Un réacteur à flux continu a été appliqué avec succès à la réaction de Balz-Schiemann sur un substrat modèle. La température de réaction des expériences d’écoulement a été contrôlée avec succès à 10 degrés Celsius avec une pureté de produit brut de 70%, ce qui était supérieur à ce qui a été obtenu dans le traitement par lots.Près de 98 % des conversions ont été atteintes en 600 secondes du temps du résident. Lorsque le débit était de 50 millilitres par minute dans la zone de diazotisation et de 5,4 secondes dans la zone de décomposition thermique, à un débit de 100 millilitres par minute. L’augmentation du débit laisse une grande quantité de matière première dans la réaction et la réduction du débit peut consommer complètement la matière première, mais limiter l’efficacité de la production.Le produit brut a ensuite été purifié et analysé par spectroscopie de masse, proton-RMN et fluor-RMN. Il est important de montrer que les réacteurs sont des pompes en fonction des propriétés chimiques et de l’absorbabilité des substances, en particulier pour ceux qui sont fortement ou pour les réactions à formation solide. Les réactions qui ont un effet liquide et une vitesse de réaction plus rapide peuvent être effectuées à l’aide d’un système à flux continu.En outre, il peut provoquer une réaction qui peut ou non entraîner la formation d’un solide.

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