Procédure contrôlée par la stimulation pour l’évaluation des fonctions diastoliques dépendantes de la fréquence cardiaque dans des modèles murins d’insuffisance cardiaque
21 juillet 2023
Le présent protocole décrit l’obtention de la relation pression-volume par la stimulation transœsophagienne, qui constitue un outil précieux pour évaluer la fonction diastolique dans des modèles murins d’insuffisance cardiaque.
La relation liée à la fréquence cardiaque est importante pour déterminer les caractéristiques cardiaques, en particulier dans l’HFpEF. Ce protocole vise à évaluer la fonction cardiaque dépendante de la fréquence cardiaque. Tous les modèles expérimentaux, les modalités disponibles pour évaluer la fonction cardiaque liée à la fréquence cardiaque, sont limités aux tests d’effort sur tapis roulant.
Le test sur tapis roulant, cependant, est influencé par des variables telles que le poids corporel. Pour surmonter ces limitations, nous avons développé un protocole de stimulation auriculaire pour détecter des changements subtils mais significatifs dans les performances ultérieures qui sont liés à la fréquence cardiaque. Notre protocole offre un outil variable pour identifier les dysfonctionnements cardiaques, se manifestant par des changements de fréquence cardiaque.
Il présente également une approche numérique pour étudier le dysfonctionnement diastolique dans les modèles d’insuffisance cardiaque miroir, en particulier dans l’HFpEF.
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Aperçu
Cette étude présente un protocole permettant d'évaluer la relation pression-volume par stimulation transœsophagienne chez des modèles murins d'insuffisance cardiaque, en se concentrant particulièrement sur la fonction diastolique. Ce protocole est conçu pour détecter des modifications subtiles de la performance cardiaque liées à la fréquence cardiaque.
Composantes clés de l'étude
Domaine de recherche
- Évaluation de la fonction cardiaque
- Modèles d'insuffisance cardiaque
- Évaluation du dysfonctionnement diastolique
Contexte
- Influence de la fréquence cardiaque sur les caractéristiques cardiaques
- Limites de l'épreuve d'effort sur tapis roulant
- Nécessité de méthodes d'évaluation améliorées de la fonction cardiaque
Méthodes utilisées
- Protocole de stimulation atriale
- Modèles murins d'insuffisance cardiaque
- Technologie de stimulation transœsophagienne
Résultats principaux
- Identification réussie d'un dysfonctionnement cardiaque lié aux variations de la fréquence cardiaque
- Mise en évidence de changements subtils dans la performance de la fonction cardiaque
- Validation de l'approche pour l'étude du dysfonctionnement diastolique
Conclusions
- Le protocole évalue efficacement la fonction diastolique dans les modèles d'insuffisance cardiaque
- Propose une approche novatrice pour l'étude des fonctions cardiaques dépendantes de la fréquence cardiaque
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle dans le secteur industriel
L'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) pose un défi translationnel majeur en raison de la complexité de la dysfonction diastolique et des limites des outils classiques d'évaluation préclinique. Ce protocole contrôlé par stimulation permet une évaluation précise, dépendante de la fréquence cardiaque, de la fonction diastolique chez les modèles murins, répondant directement au besoin de réduction des risques mécanistiques et de confiance prédictive dans la découverte précoce de médicaments cardiovasculaires. En isolant la performance cardiaque des variables perturbatrices, cette méthode renforce la validation des cibles thérapeutiques et éclaire les décisions de portefeuille ajustées au risque.
Applications stratégiques en recherche et développement en biopharmaceutique
Début de la découverte et validation de la cible
- Permet l'analyse d'une dysfonction diastolique dépendante de la fréquence cardiaque dans des modèles murins pertinents pour la maladie.
- Facilite la détection mécanistique des risques en isolant les effets spécifiques au cœur des influences systémiques.
- Améliore la confiance prédictive pour la validation des cibles dans les voies de recherche sur l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF).
Développement de tests et de criblages
- Facilite la préparation de tests validés de fonction cardiaque destinés au criblage de composés en aval.
- Fournit des courbes pression-volume quantitatives et reproductibles pour des augmentations contrôlées de la fréquence cardiaque.
- Permet la standardisation de l'évaluation de la fonction diastolique, soutenant ainsi des protocoles de criblage évolutifs.
Recherche translationnelle et préclinique
- Aligne le phénotypage cardiaque préclinique avec la physiopathologie humaine de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée en se concentrant sur le défaut diastolique.
- Assure une continuité allant de la découverte précoce jusqu'à la validation préclinique des cibles cardiaques.
- Permet de prendre des décisions d'avancement adaptées au niveau de risque en quantifiant le dysfonctionnement dépendant de la fréquence cardiaque.
Intégration du pipeline et du flux de travail
Ce protocole s'intègre dans la continuité découverte-préclinique en permettant une évaluation robuste et quantitative de la fonction diastolique dans les modèles murins d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF).
- Biologie de la découverte : Soutient la vérification d'hypothèses et la clarification mécanistique des dysfonctionnements cardiaques dépendants de la fréquence cardiaque.
- Écrantage : Fournit des données reproductibles de boucles pression-volume prêtes à l'analyse pour l'évaluation de composés.
- Analytique : Génère des paramètres quantitatifs tels que Tau et EDPVR pour des analyses comparatives entre différentes conditions expérimentales.
- Recherche translationnelle : Relie les résultats précliniques aux critères d'évaluation cliniques de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF) en modélisant un trouble diastolique sous stimulation cardiaque contrôlée.
- Réutilisation institutionnelle : Met en place une plateforme réutilisable pour l'évaluation de la fonction cardiaque dans divers modèles d'insuffisance cardiaque.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive et réduit l'ambiguïté mécanistique dans la validation des cibles cardiaques.
- Valeur opérationnelle : Améliore la standardisation, la reproductibilité et la reproductibilité des tests de fonction diastolique.
- Valeur stratégique : Éclaire les décisions d'orientation (go/no-go) et améliore l'efficacité du capital en réduisant les risques des programmes cardiaques précoces.
- Impact sur le portefeuille : Permet une priorisation et une avancée ajustées au risque des actifs cardiovasculaires.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en chirurgie cardiaque murine et en analyse des boucles pression-volume.
- Exige un instrumentation spécialisée pour le rythme atrial et la cathétérisation par cathéter de conductance.
- Implique une standardisation interéquipes des protocoles d'acquisition et d'analyse des données.
- Une adaptation peut être nécessaire selon les modèles d'insuffisance cardiaque ou les paramètres de stimulation.
- Les limites potentielles incluent les effets de l'anesthésie et la variabilité technique liée au positionnement du cathéter.
Foire aux questions en biopharmacie
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:15
Instrument and Animal Preparation for Catheterization in a Murine Heart Failure Model
2:35
Surgical Procedure for Left Ventricular Catheterization (Open Chest Approach) in a Murine Heart Failure Model
3:37
Determining the End‐Systolic and End‐Diastolic Pressure‐Volume Relationships in a Murine Heart Failure Model and Transesophageal Pacing
6:42
Saline Calibration and Aortic Flow Calibration in a Murine Heart Failure Model
