La production hépatique de glucose, l’uréagénèse et la lipolyse quantifiées à l’aide du modèle de foie de souris perfusé
6 octobre 2023
Nous présentons ici une méthode robuste de perfusion in situ du foie de souris pour étudier la régulation aiguë et directe du métabolisme hépatique sans perturber l’architecture hépatique mais en l’absence de facteurs extra-hépatiques.
Dans notre laboratoire, nous étudions comment le foie réagit aux maladies hépatiques courantes et rares, et comment ces adaptations peuvent prédisposer à un état pré-diabétogène. Le foie réagit aux changements dans la disponibilité des nutriments et les concentrations d’hormones par une transcription accrue des gènes pertinents, mais aussi et surtout par une régulation aiguë et non transcriptionnelle. Avec le foie perfusé, nous pouvons quantifier tous les aspects du métabolisme, y compris la libération de métabolites dans une résolution minute par minute.
Les avantages de cette technique par rapport à d’autres modèles in vitro sont que le foie est laissé in situ avec une architecture hépatique intacte. Et que le foie soit viable pendant au moins trois heures, ce qui permet à chaque foie de souris d’être son propre contrôle. Enfin, l’augmentation de la pertinence translationnelle.
En utilisant le système hépatique perfusé de souris, nous sommes en mesure d’identifier et de caractériser une nouvelle cascade de signalisation de l’hormone glucagon. Cela peut être important car le glucagon, ainsi que d’autres hormones, peuvent jouer un rôle vital dans les conditions dysmétaboliques du foie chez les patients atteints de stéatose hépatique et de diabète.
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Aperçu
Cette étude présente une méthode robuste de perfusion in situ du foie de souris, permettant aux chercheurs d'étudier la régulation du métabolisme hépatique sans perturber l'architecture hépatique. La technique permet une quantification minute par minute des processus métaboliques, renforçant la pertinence translationnelle dans la compréhension des maladies du foie.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Neurosciences
- Métabolisme
- Physiologie du foie
Contexte
- Le foie joue un rôle crucial dans la régulation métabolique.
- Comprendre les réponses hépatiques aux variations nutritionnelles et hormonales est essentiel pour aborder les maladies du foie.
- La régulation aiguë et non transcriptionnelle du métabolisme est significative dans la fonction hépatique.
- Les modèles existants peuvent ne pas refléter fidèlement les conditions in vivo.
Objectif de l'étude
- Développer une méthode pour étudier le métabolisme hépatique in situ.
- Évaluer les effets d'hormones telles que le glucagon sur la fonction hépatique.
- Approfondir la compréhension des troubles dysmétaboliques dans les maladies du foie.
Méthodes utilisées
- Perfusion in situ du foie de souris.
- Quantification minute par minute des processus métaboliques.
- Caractérisation des cascades de signalisation liées au glucagon.
- Comparaison des réponses au sein du même foie de souris pour un meilleur contrôle.
Résultats principaux
- La méthode du foie perfusé préserve l'architecture hépatique intacte.
- La viabilité du foie est maintenue pendant au moins trois heures.
- De nouvelles voies de signalisation liées au glucagon ont été identifiées.
- La technique permet une analyse détaillée des réponses métaboliques.
Conclusions
- La méthode de perfusion in situ constitue une avancée majeure pour la recherche hépatique.
- Elle permet d'obtenir des informations sur la régulation aiguë du métabolisme hépatique.
- Cette approche pourrait améliorer la compréhension des maladies du foie telles que la stéatose hépatique et le diabète.
Questions fréquemment posées
Pertinence sectorielle pour les professionnels
Le modèle de foie de souris perfusé permet une quantification à haute résolution de la production hépatique de glucose, de l'uréogenèse et de la lipolyse dans des conditions contrôlées, soutenant ainsi la réduction des risques mécanistiques dans la recherche sur les maladies métaboliques. En préservant l'architecture hépatique intacte et en isolant les réponses spécifiques au foie, ce système renforce la fiabilité prédictive pour la validation des cibles et le développement de biomarqueurs translationnels. Sa capacité à intégrer des témoins intrasujets et à effectuer des mesures résolues dans le temps en fait un outil essentiel à l'interface entre la découverte et le développement préclinique pour les programmes portant sur les portefeuilles métaboliques et endocriniens.
Applications stratégiques en recherche et développement biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Permet l'interrogation directe des voies métaboliques hépatiques en réponse aux hormones et aux nutriments.
- Permet la validation fonctionnelle des cibles impliquées dans le métabolisme du glucose, de l'urée et des lipides.
- Facilite la réduction des risques mécanistiques en isolant les effets spécifiques au foie des influences systémiques.
- Fournit des données quantitatives, résolues dans le temps, afin d'alimenter les modèles prédictifs et le triage des cibles.
Développement de tests et criblage
- Fournit des résultats validés et physiologiquement pertinents pour le criblage de composés en métabolisme hépatique.
- Assure la reproductibilité des tests grâce à des contrôles internes et à une viabilité hépatique stable pendant jusqu'à trois heures.
- Permet la standardisation des mesures de production métabolique afin de faciliter la comparaison entre études.
- Prépare des systèmes biologiques robustes pour une évaluation pharmacologique en aval.
Recherche translationnelle et préclinique
- Aligne les résultats métaboliques avec des critères pertinents pour les modèles de stéatose hépatique et de diabète.
- Relie les découvertes à la validation préclinique en conservant le contexte physiologique.
- Permet de prendre des décisions d'avancement ajustées au risque grâce à l'alignement quantitatif de biomarqueurs.
- Améliore la continuité translationnelle en modélisant la régulation aiguë et non transcriptionnelle.
Intégration des pipelines et des flux de travail
Ce modèle s'intègre à la chaîne de découverte, depuis les premières études mécanistiques jusqu'à l'identification de candidats médicaments et la validation préclinique pour les indications métaboliques et endocriniennes.
- Biologie de la découverte : Permet la vérification d'hypothèses sur la régulation métabolique hépatique et la cartographie des voies métaboliques.
- Écrans de sélection : Fournit des résultats reproductibles et quantitatifs pour l'évaluation de composés et d'hormones.
- Analytique : Permet la mesure minute par minute du relargage de glucose, d'urée et d'acides gras, en vue d'analyses comparatives.
- Recherche translationnelle : Relie les réponses métaboliques aiguës à des phénotypes pertinents pour les maladies et à des stratégies de biomarqueurs.
- Réutilisation en entreprise : Offre une plateforme réutilisable pour diverses études métaboliques et de signalisation à travers différents programmes.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive et réduit l'ambiguïté mécanistique dans la validation des cibles hépatiques.
- Valeur opérationnelle : Fournit des tests métaboliques standardisés, reproductibles et évolutifs.
- Valeur stratégique : Améliore les décisions d'orientation (go/no-go) et l'efficacité du capital en permettant une dé-risquisation biologique robuste.
- Impact sur le portefeuille : Soutient la priorisation et l'avancement ajustés au risque des actifs dans les maladies métaboliques.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en techniques de microchirurgie et en physiologie hépatique.
- Requiert un équipement de perfusion spécialisé et des plateformes analytiques pour les mesures métaboliques.
- Exige une standardisation rigoureuse entre les équipes afin d'assurer la comparabilité et la reproductibilité des données.
- Une adaptation peut être nécessaire selon les souches de souris ou les modèles de maladie.
- La viabilité est limitée à trois heures ; il convient donc de planifier en conséquence le débit et l'extensibilité.
