Caractérisation in vivo des effets chimiques perturbateurs endocriniens via une souris indicatrice d’action des hormones thyroïdiennes
6 octobre 2023
Le modèle murin Thyroid Hormone Action Indicator a été développé pour permettre la quantification tissulaire spécifique de l’action locale des hormones thyroïdiennes à l’aide de sa machinerie de régulation endogène. Récemment, il a été démontré que le modèle est adapté à la caractérisation des produits chimiques perturbateurs endocriniens interagissant avec l’économie des hormones thyroïdiennes, à la fois par des méthodologies ex vivo et in vivo .
Les perturbateurs endocriniens sont des polluants de plus en plus présents et ils peuvent grandement interférer avec l’économie des hormones thyroïdiennes. Il s’agit d’une préoccupation majeure car les hormones thyroïdiennes sont d’importants régulateurs de la fonction biologique. L’un de nos principaux objectifs est de mesurer si des molécules spécifiques et leurs métabolites sont capables de perturber l’économie des hormones thyroïdiennes in vivo chez les mammifères.
Bien qu’il existe des méthodes de criblage pour ces composés, on sait peu de choses sur la façon dont ils agissent in vivo sur les tissus. Cela est dû au manque de systèmes de test appropriés visant à caractériser leurs effets spécifiques sur les tissus. De plus, cela nécessiterait la mesure quantitative de l’action locale des hormones thyroïdiennes, ce qui est également difficile.
Nous avons développé l’indicateur d’action des hormones thyroïdiennes, ou modèle murin THAI, afin de caractériser l’action des hormones thyroïdiennes dans les tissus. Nous avons réalisé que cela serait suffisant pour mesurer les effets des perturbateurs endocriniens sur la thyroïde d’une manière spécifique aux tissus. Notamment, le modèle THAI nous permettrait de le faire dans un organisme mammifère vivant.
Le modèle THAI permet de détecter in vivo des changements endogènes dans l’action locale des hormones thyroïdiennes grâce à l’imagerie bioluminescente. Cela permet d’utiliser des conceptions croisées, des études de suivi, des études d’autocontrôle et une exposition continue aux perturbateurs. Le modèle THAI nous permet notamment de réduire le nombre requis d’animaux utilisés dans l’étude.
Consultez la transcription complète et accédez à des milliers de vidéos scientifiques
Aperçu
Le modèle murin Indicateur de l'Action de l'Hormone Thyroïdienne (THAI) a été mis au point pour permettre la quantification spécifique aux tissus de l'action locale de l'hormone thyroïdienne. Ce modèle est particulièrement utile pour caractériser les effets des produits chimiques perturbateurs endocriniens sur l'économie de l'hormone thyroïdienne par des méthodologies ex vivo et in vivo.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Endocrinologie
- Toxicologie
- Imagerie in vivo
Contexte
- Les perturbateurs endocriniens peuvent interférer avec le métabolisme des hormones thyroïdiennes chez les mammifères.
- Les hormones thyroïdiennes sont des régulateurs essentiels de fonctions biologiques.
- Les méthodes de dépistage existantes pour les perturbateurs endocriniens présentent des limites quant à l'évaluation de leurs effets spécifiques aux tissus in vivo.
- Il existe un besoin de systèmes d'essai capables de mesurer quantitativement l'action locale des hormones thyroïdiennes.
Objectif de l'étude
- Caractériser l'action des hormones thyroïdiennes dans les tissus à l'aide du modèle murin THAI.
- Mesurer in vivo les effets spécifiques aux tissus des perturbateurs endocriniens.
- Évaluer l'impact de molécules spécifiques et de leurs métabolites sur l'économie des hormones thyroïdiennes.
Méthodes utilisées
- Le modèle murin THAI est utilisé pour l'imagerie in vivo de l'action de l'hormone thyroïdienne.
- Les animaux subissent une imagerie bioluminescente afin de détecter les modifications de l'activité locale de l'hormone thyroïdienne.
- La luciférine est administrée par voie intrapéritonéale pour l'évaluation par imagerie.
- Le suivi comprend les réglages temporels de l'imagerie et l'analyse de régions d'intérêt spécifiques (ROIs).
Résultats principaux
- L'imagerie in vivo a révélé des signaux luciférasiques de base plus élevés dans les zones non velues telles que les coussinets plantaires et la queue.
- Une activité significative des hormones thyroïdiennes a été observée dans le tissu adipeux brun lors d'un stress thermique froid.
- On a constaté que le traitement n'avait pas d'impact sur les signaux luciférasiques provenant de certaines régions.
- Des études d'imagerie ont suivi l'accumulation et l'élimination du perturbateur endocrinien diclazuril sur une période de trois semaines.
Conclusions
- Le modèle THAI permet de comprendre in vivo la dynamique des hormones thyroïdiennes et sa perturbation par des produits chimiques.
- Ce modèle facilite la caractérisation des effets des perturbateurs endocriniens dans un organisme vivant, réduisant potentiellement le nombre d'animaux nécessaires aux études.
- Les implications s'étendent à une meilleure compréhension de la régulation des hormones thyroïdiennes et des impacts des polluants environnementaux sur la physiologie des mammifères.
Questions fréquemment posées
Pertinence stratégique pour l'industrie
Les perturbateurs endocriniens (PE) représentent un défi important pour la recherche et le développement en biopharmacie&D en raison de leurs effets complexes et spécifiques aux tissus sur l'action des hormones thyroïdiennes (HT). Le modèle murin THAI permet une évaluation quantitative in vivo des perturbations locales de l'action des HT, renforçant la fiabilité prédictive dans l'identification précoce des dangers et l'analyse mécanistique des risques. Cette capacité est essentielle pour le tri des portefeuilles de composés et la sélection de molécules présentant des profils de risque endocrinien plus faibles.
Applications stratégiques en R&D biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Permet une interrogation directe de l'impact des perturbateurs endocriniens sur les voies des hormones thyroïdiennes in vivo.
- Facilite la réduction des risques mécanistiques en distinguant les effets spécifiques aux tissus des effets systémiques.
- Permet la validation fonctionnelle de cibles pour les effets indésirables liés au système endocrinien.
- Améliore la fiabilité prédictive des décisions concernant la progression des composés.
Développement de tests et de criblages
- Offre un système in vivo validé pour la mesure quantitative de l'action des hormones thyroïdiennes.
- Permet une évaluation reproductible et longitudinale des effets de composés chez le même animal.
- Facilite la standardisation des tests dans les pipelines de criblage des perturbateurs endocriniens.
- Permet une évaluation à grande échelle de mélanges et de métabolites pertinents par rapport aux expositions réelles.
Recherche translationnelle et préclinique
- S'aligne sur des modèles de perturbation endocrinienne pertinents pour la maladie, afin de développer des biomarqueurs translationnels.
- Permet une continuité allant de la découverte à la validation préclinique des effets indésirables endocriniens.
- Facilite l'avancement ajusté au risque en fournissant des preuves in vivo de perturbations spécifiques aux tissus.
- Permet des études longitudinales sur les effets chroniques ou de sevrage des perturbateurs endocriniens.
Intégration du pipeline et du flux de travail
Le modèle murin THAI s'intègre à la continuité découverte-préclinique, reliant l'identification précoce des dangers à la validation translationnelle de la perturbation endocrinienne.
- Découverte biologique : Quantifie l'action tissu-spécifique de la TH afin de clarifier les mécanismes des ED et les risques biologiques.
- Évaluation : Fournit des mesures reproductibles et quantitatives pour la priorisation et le triage des ED.
- Analytique : Offre des mesures bioluminescentes robustes permettant des comparaisons statistiques entre différentes conditions et points temporels.
- Recherche translationnelle : Facilite l'alignement avec des paramètres endocriniens pertinents pour l'humain et des stratégies de biomarqueurs.
- Réutilisation en entreprise : Propose une plateforme réutilisable et adaptable pour diverses études sur les ED et les risques endocriniens.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive et réduit l'ambiguïté mécanistique dans l'évaluation des perturbateurs endocriniens.
- Valeur opérationnelle : Standardise les protocoles in vivo et réduit l'utilisation d'animaux grâce à des dispositifs expérimentaux longitudinaux avec auto-contrôle.
- Valeur stratégique : Permet de meilleures décisions de poursuite ou d'abandon et une meilleure efficacité du capital en identifiant précocement les risques liés aux effets endocriniens.
- Impact sur le portefeuille : Favorise la priorisation et la progression de composés plus sûrs, ajustées au risque.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en imagerie in vivo et en manipulation de souris transgéniques.
- Requiert un accès à un équipement d'imagerie bioluminescente et à un logiciel d'analyse compatible.
- Exige une standardisation interéquipes des paramètres d'imagerie et des flux de travail d'analyse des données.
- Adaptable à divers régimes de traitement et mélanges de perturbateurs endocriniens, mais limité à l'exploration de la voie de la TH.
- Les limitations pratiques incluent l'interférence du pelage et la variabilité du signal selon les régions.
