Modélisation de la sclérose en plaques chez les deux sexes : encéphalomyélite auto-immune expérimentale induite par MOG35-55
13 octobre 2023
L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale est l’un des modèles murins les plus utilisés de la sclérose en plaques. Dans le protocole actuel, les souris C57BL/6J des deux sexes sont immunisées avec le peptide glycoprotéique oligodendrocytaire de myéline, ce qui entraîne principalement une parésie ascendante de la queue et des membres. Nous discutons ici du protocole d’induction et d’évaluation de l’EAE.
Nos recherches se concentrent sur le modèle expérimental de l’encéphalomyélite auto-immune, ou EAE, qui peut annoncer de manière significative la compréhension du mécanisme à médiation immunitaire périphérique et évaluer les processus neuro-inflammatoires et partiellement délimitants. Ce modèle a également été largement utilisé pour développer et tester une large gamme de médicaments thérapeutiques. En raison de l’étiologie inconnue et de la complexité de la sclérose en plaques, aucun modèle animal ne récapitule actuellement toutes les caractéristiques cliniques et radiologiques observées chez l’homme.
Il est donc assez difficile pour les chercheurs de sélectionner le modèle animal le plus adapté à une question expérimentale spécifique. L’EAE est un modèle largement utilisé de la sclérose en plaques. Cependant, pour faire plusieurs questions, seules certaines études exécutant ce modèle ont pris en compte les deux sexes.
Avec notre protocole, nous voulons une faible possibilité d’inclure les deux sexes dans l’étude menée dans ce modèle. Plus précisément, notre protocole proposait une évaluation clinique basée sur deux méthodes : l’évaluation du score clinique et le test des rotateurs, conduisant à une évaluation clinique plus quantitative, moins subjective et plus précise de l’évolution de la maladie. Même si ce modèle ne reproduit pas entièrement le dimorphisme sexuel de la sclérose en plaques, il présente des avantages potentiels.
La combinaison de l’induction avec d’autres facteurs de risque possibles, en particulier les facteurs environnementaux, peut aboutir à la compréhension des effets spécifiques de ces facteurs et à l’identification du rôle spécifique dans certains aspects sexuellement dimorphiques de la maladie.
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Aperçu
Cette étude porte sur l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), un modèle murin largement utilisé de la sclérose en plaques. Des souris C57BL/6J des deux sexes sont immunisées avec un peptide de la glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline, permettant ainsi d'étudier les processus neuroinflammatoires et de tester des médicaments thérapeutiques.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Neurosciences
- Immunologie
- Neuroinflammation
Contexte
- L'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) sert de modèle pour comprendre la sclérose en plaques.
- Le modèle permet d'évaluer les mécanismes immunitaires et les options thérapeutiques.
- Il permet d'explorer les différences liées au sexe dans la présentation de la maladie.
- Ce modèle présente des limites quant à la reproduction complète des caractéristiques de la maladie humaine.
Objectif de l'étude
- Fournir un protocole d'induction de l'EAE incluant les deux sexes dans la recherche.
- Améliorer la précision des évaluations cliniques à l'aide de l'évaluation des scores cliniques et des tests de rotarod.
- Étudier le rôle des facteurs de risque environnementaux dans la progression de la maladie.
Méthodes utilisées
- La plateforme principale consiste à immuniser des souris C57BL/6J avec le peptide MOG 35-55.
- Les deux sexes de souris sont inclus afin d'évaluer les différences liées au sexe dans l'EAE.
- Des évaluations quotidiennes du score clinique et des performances au rotarod sont réalisées après l'immunisation.
- La difficulté des séances de rotarod augmente progressivement pour évaluer la fonction motrice au fil du temps.
- Des investigateurs en insu évaluent la progression clinique selon une échelle allant de 0 à 5.
Résultats principaux
- Les deux sexes ont présenté une augmentation des scores cliniques au fil du temps, les femelles obtenant des scores plus élevés, mais sans différence significative.
- Les mâles ont obtenu de meilleurs résultats que les femelles aux tests de rotarod, particulièrement lors de la phase chronique de la maladie.
- Les données suggèrent que les femelles pourraient présenter un début plus précoce de la maladie.
- Les résultats mettent en évidence d'éventuelles différences dans l'évolution de la maladie entre les sexes.
Conclusions
- La présente étude décrit une méthode d'analyse de l'EAE incluant les deux sexes, ce qui améliore la compréhension de la sclérose en plaques.
- Les résultats suggèrent des différences importantes liées au sexe dans l'évolution de la maladie et la performance motrice dans le modèle EAE.
- Ce travail contribue à la compréhension des complexités associées aux modèles de sclérose en plaques.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle pour l'industrie
La modélisation de la sclérose en plaques (SEP) à l'aide de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) induite par MOG35-55 chez les deux sexes permet aux équipes biopharmaceutiques d'analyser les mécanismes de la maladie spécifiques au sexe et les voies neuroinflammatoires. Cette approche renforce la confiance prédictive en phase de découverte précoce et oriente les décisions de ciblage thérapeutique ajustées au risque dans les troubles auto-immuns hétérogènes du système nerveux central. L'inclusion de modèles mâles et femelles améliore la pertinence translationnelle et l'alignement du portefeuille pour la découverte de médicaments contre la sclérose en plaques.
Applications stratégiques en recherche et développement en biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Permet d'étudier les mécanismes immunitaires sous-jacents à la pathogenèse de la sclérose en plaques chez les deux sexes.
- Permet la validation fonctionnelle des cibles en quantifiant les processus neuroinflammatoires et démyélinisants.
- Facilite la réduction des risques mécanistiques grâce à l'analyse comparative de la progression de la maladie selon le sexe.
- Améliore la fiabilité prédictive pour la sélection de candidats dans les indications auto-immunes du système nerveux central.
Développement de tests et criblage
- Offre un système in vivo validé pour évaluer les interventions thérapeutiques ciblant la neuroinflammation.
- Standardise les échelles cliniques et les tests de performance motrice afin d'obtenir des résultats quantitatifs reproductibles.
- Permet une évaluation objective et en aveugle de l'évolution de la maladie, facilitant ainsi une évaluation rigoureuse des composés.
- Constitue une plateforme évolutible pour le criblage d'agents immunomodulateurs dans des modèles pertinents pour la sclérose en plaques.
Recherche translationnelle et préclinique
- Aligne les modèles précliniques avec l'hétérogénéité des maladies humaines en intégrant le sexe comme variable biologique.
- Permet une continuité allant de la découverte à la validation préclinique pour la sclérose en plaques et les troubles neuroinflammatoires associés.
- Permet de prendre des décisions d'avancement ajustées au risque, fondées sur des profils d'efficacité et de sécurité spécifiques au sexe.
- Facilite le développement de biomarqueurs translationnels grâce à des critères d'évaluation quantitatifs comportementaux et histologiques.
Intégration des pipelines et des flux de travail
Ce modèle EAE s'inscrit dans la continuité entre la découverte précoce et le stade préclinique, en soutenant la validation de cibles, l'identification de composés leaders et la recherche translationnelle pour les traitements de la sclérose en plaques.
- Biologie de la découverte : Permet la vérification d'hypothèses concernant les voies immunitaires et neuroinflammatoires chez les deux sexes.
- Évaluation : Fournit des indicateurs reproductibles des performances cliniques et motrices pour l'analyse de composés.
- Analytique : Fournit des scores cliniques quantitatifs et des mesures de latence à la rotarod pour des analyses comparatives.
- Recherche translationnelle : Relie les découvertes fondamentales à la validation préclinique en modélisant des caractéristiques de la maladie spécifiques au sexe.
- Réutilisation institutionnelle : Met en place une plateforme in vivo réutilisable pour les programmes sur la sclérose en plaques et d'autres maladies auto-immunes du système nerveux central.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive et réduit l'ambiguïté mécanistique dans la validation des cibles de la sclérose en plaques.
- Valeur opérationnelle : Améliore la standardisation, la reproductibilité et l'extensibilité des modèles d'inflammation neurologique in vivo.
- Valeur stratégique : Éclaire les décisions de poursuite ou d'abandon et l'affectation des capitaux en modélisant l'hétérogénéité de la maladie.
- Impact sur le portefeuille : Soutient la priorisation et le développement ajustés au risque des actifs liés à la sclérose en plaques et à l'inflammation neurologique.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en neuro-immunologie et en évaluation comportementale in vivo.
- Exige un accès à des installations animales, à un équipement de rotarod et à des protocoles d'évaluation en aveugle.
- Implique une standardisation interéquipes des tests cliniques et de performance motrice.
- Une adaptation entre souches de souris ou selon différents facteurs de risque environnementaux peut affecter la fidélité du modèle.
- Le modèle ne reproduit pas intégralement toutes les caractéristiques humaines de la sclérose en plaques, limitant ainsi la traduction clinique directe.
Foire aux questions en biopharmacie
Chapters in this video
0:00
Introduction
2:05
Preparation of MOG35‐55 Emulsion for Immunization of Mouse
3:02
Immunization of Mouse with MOG35‐55 to Induce Experimental Autoimmune Encephalomyelitis
3:53
Clinical Score and Motor Performance Evaluation of Mouse Induced with ExperimentalAutoimmune Encephalomyelitis
