Modèle murin de l’association de la partition hépatique et de la ligature de la veine porte pour une procédure d’hépatectomie échelonnée assistée par microscopie
19 janvier 2024
Il a été démontré que l’association de la partition hépatique et de la ligature de la veine porte pour l’hépatectomie échelonnée (ALPPS) entraîne une régénération hépatique remarquable plusieurs semaines après la première étape de la chirurgie. Des modèles animaux ayant subi l’ALPPS ont été développés pour explorer la capacité potentielle de régénération du foie et obtenir des résultats cliniques favorables.
L’ALPPS peut rapidement favoriser la régénération du foie. Cependant, le modèle animal plutôt petit et le mécanisme de la vision rythmique sont encore insuffisants. Ce modèle permet d’étudier la voie moléculaire et cellulaire impliquée dans la régénération hépatique des lésions hépatiques sévères Avec était le A d’un ARVPS et les modèles murins PMX, des études commerciales ont montré que l’équilibre de PMX trois et le deuxième tour dans les comparaisons régulent l’haptique a été tué sous la constitution, imposé la régénération hépatique opérative.
Séquençage de cellules uniques. Séquençage d’attaque sur cellule unique. De plus que la cellule unique, CRISPR a ouvert la voie à la découverte de types et de sous-types de cellules jusqu’alors inconnus dans le foie normal et lister.
La technique des ARB est utilisée pour les patients atteints de tumeurs hépatiques qui ne peuvent pas être enlevées par la chirurgie. La capacité du foie restant à se régénérer après la procédure est cruciale pour la survie du patient. Cependant, le mécanisme sous-jacent post-AFVBS restant inconnu.
Sur la base des rapports précédents sur le rat et les modèles AFVBS GECo de souris, nous avons construit un protocole GECo de souris et il était cohérent avec le fonctionnement clinique et le membre natif.
Aperçu
L'association de la partition hépatique et de la ligature de la veine porte pour une hépatectomie en deux temps (ALPPS) favorise une régénération hépatique importante après la chirurgie. Cette étude explore les mécanismes de régénération hépatique à l'aide de modèles animaux, en se concentrant sur les voies moléculaires.
Composantes clés de l'étude
Domaine scientifique
- Régénération hépatique
- Techniques chirurgicales
- Modèles animaux
Contexte
- ALPPS améliore la régénération hépatique après une lésion grave.
- Les modèles rongeurs sont utilisés pour étudier les mécanismes de régénération.
- La compréhension des voies cellulaires est cruciale pour améliorer les résultats cliniques.
- De récentes études mettent en évidence le rôle de Gata3 et de Ramp2 dans les hépatocytes.
Objectif de l'étude
- Étudier les mécanismes de régénération hépatique après une ALPPS.
- Explorer les voies moléculaires et cellulaires impliquées dans la régénération.
- Utiliser des techniques avancées pour identifier de nouveaux types cellulaires dans le foie.
Méthodes utilisées
- Technique chirurgicale ALPPS
- Modèles murins PMX
- Séquençage à l'échelle de la cellule unique
- Technologie CRISPR à l'échelle de la cellule unique
Résultats principaux
- La PSSH favorise considérablement la régénération hépatique.
- L'équilibre entre Gata3 et Ramp2 est essentiel au fonctionnement des hépatocytes.
- De nouveaux types et sous-types cellulaires ont été identifiés dans les tissus hépatiques.
- Les connaissances approfondies des voies cellulaires peuvent améliorer les résultats chirurgicaux.
Conclusions
- La PPHR est efficace chez les patients présentant des tumeurs hépatiques non résécables.
- La compréhension des mécanismes de régénération peut conduire à de meilleurs traitements.
- Les études futures devraient se concentrer sur les voies identifiées pour leur application clinique.
Questions fréquemment posées
Pertinence professionnelle pour l'industrie
Des modèles précliniques robustes de la PSSA permettent d'analyser mécanistiquement les voies de régénération hépatique afin de réduire les risques, répondant ainsi à un goulot d'étranglement critique dans la recherche et le développement en chirurgie hépatique. En reproduisant une hépatectomie en deux temps et une ligature de la veine porte chez la souris, cette approche renforce la fiabilité prédictive de la validation de cibles thérapeutiques pour les traitements régénératifs du foie. La capacité du modèle à explorer les facteurs moléculaires de la régénération éclaire les décisions d'orientation du portefeuille de projets, ajustées au risque, dans les phases précoces de la découverte et de la recherche translationnelle.
Applications stratégiques en recherche et développement biopharmaceutique
Découverte précoce et validation de cibles
- Permet l'analyse de voies régénératrices et de cibles moléculaires dans un contexte contrôlé in vivo.
- Permet la validation fonctionnelle de gènes candidats tels que Gata3 et Ramp2 dans la régénération dirigée par les hépatocytes.
- Facilite la réduction mécanistique des risques en reliant la modulation des voies à des résultats régénératifs.
- Offre une plateforme pour l'exploration fondée sur des hypothèses des mécanismes de réparation hépatique.
Développement de criblages et de tests
- Établit un modèle animal reproductible pour l'évaluation quantitative de la régénération hépatique.
- Permet la standardisation des critères de lésion et de régénération en vue d'analyses en aval.
- Permet la collecte de données quantitatives telles que la prolifération cellulaire et les niveaux de marqueurs inflammatoires.
- Prépare des systèmes biologiques validés pour des études de perturbation par composés ou de nature génétique.
Recherche translationnelle et préclinique
- Aligne les résultats précliniques avec les mécanismes pertinents de la maladie en matière de régénération hépatique.
- Permet une continuité entre la validation initiale des cibles à l’étape de découverte et les études précliniques d’efficacité.
- Favorise l’identification de biomarqueurs translationnels associés à la capacité régénérative.
- Éclaire la progression ajustée au risque des candidats en médecine régénérative.
Intégration du pipeline et du flux de travail
Ce modèle murin ALPPS fait le lien entre la découverte précoce et la validation préclinique, permettant des études mécanistiques et des mesures quantitatives qui éclairent l'identification de composés candidats et la recherche translationnelle.
- Biologie de la découverte : Soutient la vérification d'hypothèses sur les voies de régénération et la fonction des gènes cibles in vivo.
- Écrans pharmacologiques : Fournit des critères d'évaluation standardisés et reproductibles pour évaluer les interventions régénératrices.
- Analytique : Fournit des mesures quantitatives de la prolifération et des marqueurs inflammatoires pour des analyses comparatives.
- Recherche translationnelle : Relie les connaissances mécanistiques à des modèles précliniques pertinents pour les maladies hépatiques et la régénération.
- Réutilisation en entreprise : Offre une plateforme réutilisable pour la validation itérative des cibles et des études mécanistiques dans divers programmes.
Impact opérationnel et organisationnel
- Valeur scientifique : Accroît la confiance prédictive dans la validation des cibles régénératives et la priorisation des voies.
- Valeur opérationnelle : Améliore la reproductibilité et la standardisation des études régénératives in vivo.
- Valeur stratégique : Permet de prendre des décisions éclairées quant au passage ou non à l'étape suivante et réduit les risques biologiques en phase avancée dans les portefeuilles hépatiques.
- Impact sur le portefeuille : Permet une priorisation ajustée au risque des actifs de médecine régénérative et des candidats translationnels.
Considérations relatives à la mise en œuvre
- Nécessite une expertise en techniques de microchirurgie et en gestion de modèles animaux.
- Exige un accès à des outils analytiques avancés pour le séquençage à l'échelle de la cellule unique et le profilage moléculaire.
- Implique une standardisation transversale des protocoles chirurgicaux et analytiques.
- Une adaptation peut être nécessaire selon les fonds génétiques ou les modèles de maladie.
- Les limites incluent la cinétique régénérative propre à chaque modèle et les différences potentielles entre espèces.
