Name: Synthèse d’acides aminés modifiés avec des carbonyles réactifs in silico pour évaluer les effets structurels à l’aide de simulations de dynamique moléculaire (Vidéo) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-04-26T14:30:00.000+00:00
Duration: 5 min 57 s
Description: Découvrez la création in silico d'acides aminés carbonylés et leur intégration dans des protéines par simulations de dynamique moléculaire. Cette méthode permet d'évaluer les effets structurels des modifications post-traductionnelles.

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Ce travail a été soutenu par le code de subvention de recherche 1107-844-67943 du Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación (Minciencias) et de l’Université de Cartagena (Colombie) pour la subvention de soutien aux groupes de recherche 2021 et Acta 017-2022.

Analyse structurale in silico de la carbonylation des protéines par des dérivés lipidiques

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<li>Pineda-Alemán, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cysteine+carbonylation+with+reactive+carbonyl+species+from+lipid+peroxidation+induce+local+structural+changes+on+thioredoxin+active+site%5BTitle%5D)+AND+%22J+Mol+Graph+Model%22%5BJournal%5D)">Cysteine carbonylation with reactive carbonyl species from lipid peroxidation induce local structural changes on thioredoxin active site.</a> J Mol Graph Model. 124, 108533(2023).</li>
<li>Alviz-Amador, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Effect+of+4-HNE+modification+on+ZU5-ANK+domain+and+the+formation+of+their+complex+with+%CE%B2-Spectrin%3A+A+molecular+dynamics+simulation+study%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Info+Model%22%5BJournal%5D)">Effect of 4-HNE modification on ZU5-ANK domain and the formation of their complex with β-Spectrin: A molecular dynamics simulation study.</a> J Chem Info Model. 60 (2), 805-820 (2020).</li>
<li>Zhou, A., Schauperl, M., Nerenberg, P. S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Benchmarking+electronic+structure+methods+for+accurate+fixed-charge+electrostatic+models%5BTitle%5D)+AND+%22J+Chem+Info+Model%22%5BJournal%5D)">Benchmarking electronic structure methods for accurate fixed-charge electrostatic models.</a> J Chem Info Model. 60 (1), 249-258 (2020).</li>
<li>Gęgotek, A., Skrzydlewska, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biological+effect+of+protein+modifications+by+lipid+peroxidation+products%5BTitle%5D)+AND+%22Che+Phys+Lipids%22%5BJournal%5D)">Biological effect of protein modifications by lipid peroxidation products.</a> Che Phys Lipids. 221, 46-52 (2019).</li>
<li>Moldogazieva, N. T., Zavadskiy, S. P., Astakhov, D. V., Terentiev, A. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Lipid+peroxidation%3A+Reactive+carbonyl+species%2C+protein%2FDNA+adducts%2C+and+signaling+switches+in+oxidative+stress+and+cancer%5BTitle%5D)+AND+%22Biochem+Biophys+Res+Comm%22%5BJournal%5D)">Lipid peroxidation: Reactive carbonyl species, protein/DNA adducts, and signaling switches in oxidative stress and cancer.</a> Biochem Biophys Res Comm. 687, 149167(2023).</li>
</ol>

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

L’une des étapes critiques dans le développement du protocole de paramétrage AMBER a été l’optimisation quantique des nouveaux résidus d’acides aminés modifiés avec les dérivés de peroxydation lipidique, en raison de la variabilité énergétique liée à la minimisation et à la manière d’attribuer les charges RESP dans l’antichambre AMBER. Pour cela, des méthodes d’optimisation ab initio avec Hartree-Fock (HF/6-31G) et la théorie fonctionnelle de la densité semi-empirique (DFT ; B3LYP/6-31G et M062X/6-31G) ont été établis pour évaluer la réponse à l’attribution de la charge. En conséquence, la fonction HF présentait un meilleur rapport performance/coût de calcul, en tenant compte de cela comme une étape précédente du protocole. Cela a également été démontré dans l’étude de Zhou et al.12.
Lors de l’application du protocole, il peut y avoir plusieurs sources d’erreurs. Les éventuelles entraves stériques générées par les structures supplémentaires de la modification conduisent souvent à des erreurs qui sont souvent résolues par les étapes de minimisation du système moléculaire. D’autre part, les paramètres des angles dièdres sont généralement ajustés à la fin du processus de paramétrage et, par conséquent, ils ont parfois tendance à apparaître comme une erreur possible, dans ce cas particulier, il est suggéré d’ajuster les paramètres par homologie, comme rapporté par Alviz-Amador9 et de l’ajouter dans le nouveau format pour éliminer l’erreur.
L’une des limites de la méthode est l’effort requis pour le développement étape par étape des paramétrisations. La génération de nouveaux paramètres à partir des nouvelles structures électroniques, puis l’adaptation de ces paramètres aux systèmes protéiques, nécessitent beaucoup de dévouement pour leur bonne exécution. Par conséquent, une bonne stratégie lors de la mise en œuvre de notre protocole est de suivre les instructions étape par étape et de lire attentivement le guide.
Dans le paysage des simulations de dynamique moléculaire, l’importance du protocole AMBER devient évidente. Sa nature adaptative et sa polyvalence en font un outil précieux pour les chercheurs qui explorent divers domaines de recherche. Au-delà de son application dans les systèmes protéiques, son extension aux structures macromoléculaires ouvre la porte à de nouvelles possibilités. Cette adaptabilité comble non seulement les lacunes existantes dans les méthodes de paramétrisation standard, mais offre également une voie pour la création de nouvelles structures, élargissant ainsi les horizons de la recherche en dynamique moléculaire. Au contraire, d’autres recherches démontrent que la paramétrisation conventionnelle des modifications post-traductionnelles est limitée à un type de modification particulier et est exclusivement dérivée de dépôts accessibles au public8, sans capacité de générer de nouvelles structures.
Les modifications résultant de la présence d’espèces carbonyles réactives sont fréquemment associées à une gamme de pathologies, notamment le cancer, les troubles métaboliques et les maladies dégénératives suivant différents mécanismes13,14 . Le soutien fourni par ce protocole est utile pour évaluer diverses propriétés cruciales, telles que la stabilité conformationnelle, la flexibilité atomique, la perte de structures secondaires, l’accessibilité aux solvants et l’énergie d’interaction protéine-protéine, entre autres. Par conséquent, la mesure de ces propriétés pourrait s’avérer bénéfique dans des situations où les protéines carbonylées peuvent induire des altérations irréversibles dans les systèmes biologiques, conduisant à une instabilité conformationnelle, à une augmentation ou à une diminution de la flexibilité atomique et à la perte de structure secondaire10,11.
En conclusion, le protocole de paramétrage AMBER, avec ses étapes critiques, son adaptabilité et sa polyvalence, est une méthode pionnière dans le domaine des simulations de dynamique moléculaire. Tout en reconnaissant ses limites, son importance est soulignée par sa capacité à combler les lacunes des méthodes existantes, fournissant aux chercheurs un outil puissant pour explorer les subtilités des structures moléculaires et des comportements à travers un éventail de systèmes biologiques et chimiques.

Dans la poursuite constante de la compréhension du comportement moléculaire des protéines présentant des modifications oxydatives, la chimie computationnelle est devenue un pilier fondamental dans le vaste domaine de la recherche scientifique. Cela repose sur l’utilisation de modèles théoriques capables d’interpréter des phénomènes physiques dans les systèmes électroniques, en utilisant des équations mathématiques pour décrire le comportement atomique des molécules. Dans ce paysage, les simulations informatiques de protéines se distinguent comme des outils cruciaux pour analyser le comportement atomique des systèmes moléculaires. Basées sur l’évaluation du comportement structurel, des calculs énergétiques et des états conformationnels1, ces méthodes deviennent des alliés stratégiques pour prédire le comportement des systèmes biomoléculaires.
Ces simulations sont spécialisées dans l’étude des changements structurels et l’évaluation de la perte ou du gain de fonctions biologiques dans les systèmes protéiques. Cependant, les approches computationnelles ont montré des limites significatives lorsqu’elles sont appliquées à des systèmes protéiques contenant des résidus modifiés formés par des modifications post-traductionnelles covalentes dans la séquence. En effet, de nombreuses méthodes disponibles manquent de ressources avec des paramètres adaptables aux champs de force compatibles avec les packages de programmes les plus courants pour les simulations de dynamique moléculaire des protéines 2,3,4,5,6. Par conséquent, la normalisation des paramètres adaptatifs du champ de force compatibles avec les logiciels de calcul est essentielle pour faciliter le couplage précis des topologies et des coordonnées atomiques avec l’équation régissant l’énergie potentielle du système7.
En réponse à ces défis, un protocole adaptable aux nouveaux résidus d’acides aminés modifiés avec des aldéhydes dérivés de la peroxydation lipidique a été développé en utilisant des méthodes ab initio . En ce sens, l’optimisation de la géométrie structurelle des nouveaux résidus permet d’attribuer des charges adaptatives à de nouveaux paramètres de liaison, d’angle et de dièdre qui peuvent être exécutés dans des champs de force généraux tels que AMBER. La validation ultérieure de ces paramètres permet de déterminer la cohérence et la robustesse de la méthode applicable aux simulations de dynamique moléculaire.
L’un des points forts notables de cette méthode réside dans sa capacité à s’adapter à diverses modifications post-traductionnelles, de la carbonylation à la phosphorylation, en passant par l’acétylation et la méthylation, entre autres. Cette polyvalence ne se limite pas aux systèmes protéiques, mais s’étend aux structures macromoléculaires, permettant le couplage avec des topologies et des coordonnées atomiques. En revanche, des études antérieures révèlent que la paramétrisation standard des modifications post-traductionnelles n’est adaptée qu’à un type spécifique de modification et ne peut être obtenue qu’à partir de référentiels publiés, sans capacité à créer de nouvelles structures8.
À l’heure actuelle, les défis de la prédiction et de la conception de la structure des protéines deviennent de plus en plus évidents lors de la modélisation de structures avec des modifications post-traductionnelles. La rareté des paramètres décrivant les altérations à des sites spécifiques d’acides aminés souligne le besoin urgent de développer et d’appliquer des méthodes de calcul qui peuvent être ajustées aux paramétrisations standard. L’objectif de ce protocole est de fournir une voie pour la construction in silico de nouveaux paramètres pour les acides aminés modifiés de manière covalente avec des espèces carbonyles réactives dérivées de l’oxydation des acides gras. Ces acides aminés modifiés sont reconnus par le champ de force ambré général (GAFF) et peuvent donc être utilisés pour évaluer in silico les effets structurels et fonctionnels que ce type de carbonylation a sur leurs protéines cibles.

<table><tbody><tr><td>AmberTools16 ou supérieur</td><td>Le projet</td><td></td> Amber <td>Amber est une suite de programmes de simulation biomoléculaire</td></tr><tr><td>Gaussian 09 ou Upper</td><td>Gaussian Inc</td><td></td><td>Dessinez et optimisez les structures</td></tr><tr><td>Linux Ubuntu</td><td>GNU/Linux</td><td></td><td>Plate-forme pour AmberTools</td></tr><tr><td>GPU NVIDIA GTX 1080 ou Upper</td><td>Nvidia</td><td></td><td>Compatible avec PMEMD</td></tr></tbody></table>

synthèse d’acides aminés modifiés avec des carbonyles réactifs in silico pour évaluer les effets structurels à l’aide de simulations de dynamique moléculaire 

Synthesizing Amino Acids Modified with Reactive Carbonyls in Silico to Assess Structural Effects Using Molecular Dynamics Simulations

La carbonylation des protéines par les aldéhydes réactifs dérivés de la peroxydation lipidique entraîne la réticulation, l’oligomérisation et l’agrégation des protéines, causant des dommages intracellulaires, une altération des fonctions cellulaires et, finalement, la mort cellulaire. Il a été décrit dans le vieillissement et plusieurs maladies chroniques liées à l’âge. Cependant, la base des changements structurels liés à la perte de fonction dans les cibles protéiques n’est pas encore bien comprise. Ainsi, une voie vers la construction in silico de nouveaux paramètres pour les acides aminés carbonylés avec des espèces carbonylées réactives dérivées de l’oxydation des acides gras est décrite. Les adduits de Michael pour Cys, His et Lys avec 4-hydroxy-2-nonénal (HNE), 4-hydroxy-2-hexénal (HHE) et une forme de cycle furane pour 4-Oxo-2-nonénal (ONE) ont été construits, tandis que le malondialdéhyde (MDA) était directement attaché à chaque résidu. Le protocole décrit les détails de la construction, l’optimisation de la géométrie, l’attribution des charges, les liaisons manquantes, les angles, les angles dièdres, les paramètres et sa validation pour chaque structure de résidu modifiée. En conséquence, les effets structurels induits par la carbonylation avec ces dérivés lipidiques ont été mesurés par des simulations de dynamique moléculaire sur différents systèmes protéiques tels que l’enzyme thiorédoxine, l’albumine sérique bovine et le domaine membranaire Zu-5-ankyrine en utilisant l’écart quadratique moyen (RMSD), la fluctuation quadratique moyenne (RMSF), la prédiction secondaire structurelle (DSSP) et l’analyse de surface accessible au solvant (SASA), entre autres.

Afin d’illustrer la mise en œuvre du protocole et d’évaluer les résultats, les analyses suivantes seront considérées. L’ensemble de données généré par l’attribution de nouveaux paramètres aux résidus d’acides aminés modifiés a été construit sur la base de l’optimisation des structures électroniques, qui ont été prises en charge pour les chargements partiels de REEE. La figure 9 montre la conformation structurelle de l’un des résidus d’acides aminés optimisés avec l’affectation des paramètres.
<img alt="Figure 9" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66605/66605fig09.jpg"> Figure 9 : Résidu Cys-HHE synthétisé in silico. Représentation de l’acide aminé cystéine modifié par HHE avec la topologie et les paramètres de coordonnées attribués. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66605/66605fig09large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
Les structures obtenues à partir de niveaux DFT théoriques avec M062X/6-31G ont été comparées aux structures mécaniques classiques par des simulations de dynamique moléculaire dans AMBER. Chacun des paramètres obtenus à partir des simulations a montré une bonne corrélation avec les données théoriques de la mécanique quantique. Les erreurs moyennes de distance de liaison ont montré des valeurs d’environ 0,001 - 0,002 Å, tandis que les angles étaient de ~ 8,2°. La typologie, les distances et les constantes des liaisons et des angles sont énumérées dans le tableau 1. Ces données étaient similaires à celles rapportées dans l’article de données par Alviz-Amador et al.9. Les fichiers de paramètres sont disponibles à l’adresse http://research.bmh.manchester.ac.uk/bryce/amber/.
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody><tr><td colspan="7">Cys-HHE</td>
		</tr><tr><td rowspan="2">Méthode</td>
			<td colspan="3">Obligation</td>
			<td colspan="3">Angle</td>
		</tr><tr><td colspan="3">(Å, ± Stdev)</td>
			<td colspan="3">(°, ± Stdev)</td>
		</tr><tr><td>QM</td>
			<td>S1 à C4</td>
			<td>C6 à C8</td>
			<td>C8 et C9</td>
			<td>S1-C4-C5</td>
			<td>O2-C6-C8</td>
			<td>C6-C8-C9</td>
		</tr><tr><td>(M062X/631G(D)</td>
			<td>1.82</td>
			<td>1.52</td>
			<td>1.53</td>
			<td>115.9</td>
			<td>109.25</td>
			<td>112.21</td>
		</tr><tr><td rowspan="2">MM (AMBRE) aa seul</td>
			<td>1,85 ±</td>
			<td>1,55±</td>
			<td>1,54 ±</td>
			<td>111,66 ±</td>
			<td>109,77 ±</td>
			<td>113.16±</td>
		</tr><tr><td>0.002</td>
			<td>0.002</td>
			<td>0.002</td>
			<td>0.152</td>
			<td>0.14</td>
			<td>0.148</td>
		</tr></tbody></table>Tableau 1 : Comparaison des paramètres de distance et d’angle de liaison. Les valeurs des distances de liaison et de l’angle obtenues par les méthodes quantiques (QM) et classiques n’ont montré aucune différence significative.
Une fois que chacun des paramètres des résidus d’acides aminés modifiés a été généré et validé, les comportements dynamiques ont été examinés par des simulations de dynamique moléculaire avec des trajectoires de 1 μs afin d’évaluer l’effet sur la stabilité de chaque résidu par rapport à son homologue natif (Figure 10). Les valeurs RMSD obtenues pour chacun des acides aminés modifiés n’ont pas montré de différences significatives par rapport à leur homologue natif, et ils ont maintenu leur stabilité conformationnelle tout au long de la trajectoire.
<img alt="Figure 10" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/66605/66605fig10.jpg"> Figure 10 : Graphique RMSD des résidus synthétisés in silico. RMSD représentatif des résidus de cystéine non modifiés et modifiés avec HHE, HNE, MDA et ONE. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/66605/66605fig10large.jpg" target="_blank">Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.</a>
Les fichiers résultant de la paramétrisation des résidus d’acides aminés modifiés ont été utilisés pour substituer des acides aminés structurels naturels dans des protéines qui présentent des preuves expérimentales de carbonylation. Cette substitution a été entreprise afin d’évaluer les impacts structurels et fonctionnels qui peuvent se produire dans la protéine à la suite de ces modifications. Il avait été rapporté par des études in silico de la carbonylation par des espèces carbonylées réactives sur des systèmes protéiques comme l’ankyrine et la thiorédoxine10,11.

Ici, nous décrivons un protocole pour l’optimisation et la paramétrisation des résidus d’acides aminés modifiés avec des espèces carbonyles réactives, adaptables aux systèmes protéiques. Les étapes du protocole comprennent la conception et l’optimisation de la structure, l’attribution des charges, la construction des paramètres et la préparation des systèmes protéiques.

Synthèse d’acides aminés modifiés avec des carbonyles réactifs in silico pour évaluer les effets structurels à l’aide de simulations de dynamique moléculaire 

Protein carbonylation by reactive aldehydes derived from lipid peroxidation leads to cross-linking, oligomerization, and aggregation of proteins, causing ...

Nos travaux montrent une voie pour la création in silico d’acides aminés carbonylés avec des produits finaux de peroxydation lipidique et sur la façon de les incorporer dans une protéine. Cela peut nous aider à comprendre comment cette modification post-traductionnelle peut modifier la fonction structurelle des protéines carbonylées. Les programmes basés sur des algorithmes d’intelligence artificielle sont aujourd’hui les outils de calcul les plus puissants pour prédire la structure tertiaire des protéines.Cependant, ils ne reconnaissent pas encore les acides aminés carbonylés et, par conséquent, ils ne peuvent pas prédire leurs effets sur la structure des protéines. Pour étudier l’impact de la modification post-traductionnelle sur la structure et la fonction d’une protéine, il existe un large éventail de méthodes de paramètres qui sont combinées à des approches computationnelles pour accélérer et approfondir la découverte souhaitée. D’importants défis doivent être relevés dans l’étude de la modification post-traductionnelle des protéines, tant in vivo, in vitro qu’in silico.Au niveau in silico, l’amélioration des champs de force et des programmes d’analyse de données est encore nécessaire, ainsi que la création de nouveaux paramètres. En raison de l’augmentation des protéines carbonylées dans les infections métaboliques et les maladies liées au vieillissement, entre autres, nos résultats peuvent contribuer à comprendre le changement structurel qui se produit dans ce domaine et comment cela peut affecter la fonction in silico

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